CH622531A5

CH622531A5 -

Info

Publication number: CH622531A5
Application number: CH397380A
Authority: CH
Inventors: Bernd Dr Wetzel; Eberhard Dr Woitun; Roland Dr Maier; Wolfgang Dr Reuter; Hanns Dr Goeth; Uwe Dr Lechner
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1975-04-07
Filing date: 1980-05-21
Publication date: 1981-04-15
Also published as: JPS51131888A; IE43575L; CH627479A5; NO141014B; NZ180535A; US4016263A; CH623597A5; AU1272176A; DK139522B; NO141014C; LU74718A1; MX3330E; CH623596A5; CH623336A5; IL49360A0; CH622810A5; NL7603629A; IL49360A; DD125720A5; ES446496A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-Alkylamino-erythromycine der Formel I wie in Patentanspruch 1 definiert.

Aus der Publikation von E. Wildsmith et al., J. Med.

Chem. 16 (1973) 1059, sind einige einfache N-Alkylderivate des Erythromycylamins bekannt. Diese zeigen jedoch eine geringere antimikrobielle Wirkung als das Erythromycylamin selbst. Diese Derivate sind hauptsächlich gegen gram-positive Bakterien wirksam, nicht aber oder nur sehr wenig gegen gram-negative.

Sämtliche Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind pharmakologisch wertvoll, sie sind insbesondere stark antibakteriell wirksam.

Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.

Die Reduktion kann mit Hilfe von katalytisch aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 150°C und bei Drücken im Bereich von 1 bis 150 at durchgeführt werden. Zur Aktivierung des Wasserstoffs werden zweckmässigerweise feinverteilte Metalle, wie Palladium, Platin, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt verwendet. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Methanol, Äthanol oder Dioxan.

Die Reduktion kann auch mit Hilfe von Metallhydriden bei Temperaturen im Bereich von -25 bis +50°C bewerkstelligt werden. Als Metallhydride eignen sich z.B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid oder Alkalialkoxy-aluminiumhydride.

Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls nachträglich in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Laurylsulfonsäure, Äpfelsäure in Betracht.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Erythromycylamin mit Azomethin-ketonen oder -aldehyden der Formel III

R7-N=C-C=0 (III)

I I

R2R1 kondensiert.

Das hierfür benötigte Erythromycylamin lässt sich vorteilhaft durch katalytische Hydrierung von Erythromycin-oxim herstellen (vgl. E. H. Massey et al., J. med. Chem. 17 (1974) 105-107).

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen gram-positive und gram-negative Bakterien.

Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in «Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis», Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.

Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von 0,3 bis 5,0 (ig/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511 und Streptococcus aronson und in Konzentrationen von 10 bis 40 (ig/ml gegen Escherichia coli wirken zum Beispiel folgende Substanzen:

N-(3-Benzylaminopropyl)-erythromycylamin;

N-(3-[2-Hydroxypropylamino]-propyl)-erythromycylamin;

N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin ;

N-[2-(Morpholinylamino)-äthyl]-erythromycylamin;

N-[2-(2'-Äthoxyäthylamino)-äthyl]-erythromycylamin;

N-[2-(Carbomethoxymethylamino)-äthyl]-erythromycylamin;

N-[2-(Pyridyl-2-amino)-äthyl]-erythromycylamin; und N-[2-(Thiazolyl-2-amino)-äthyl]-erythromycylamin.

Die akute Toxizität, bestimmt an der Maus, liegt bei allen vorstehend genannten Verbindungen bei oraler und subkutaner Applikation bei LD50-Werten über 1 g/kg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen

Beispiel A Diacetylphenylimin-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt 735 mg Erythromycylamin (0,001 Mol) und 160 mg Diace-tylmonophenylimin werden 4 Stunden in 50 ml absolutem Äthanol zum Rückfluss erhitzt. Eine dünnschichtchromatogra-phische Probe zeigt, dass das Erythromycylamin praktisch vollständig umgesetzt ist. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und das zurückbleibende glasartige Produkt auf einer basischen Aluminiumoxid-Säule mit einem Elutionsgemisch aus 30 Teilen Methylenchlorid und 1 Teil Methanol chromato-graphiert. Man erhält 280 mg des gewünschten Produktes (Rf = 0,7) Ausbeute: 38% der Theorie, Zers. ab 135°C C45H75N3O12 (850,23) Massenspektrum M+ = 849

Beispiel B

N-(l-Phenylhydrazono-äthyliden)-erythromycylamin 1,46 g Erythromycylamin (0,002 Mol) und 150 mg Glyoxal-monophenylhydrazon (Chem. Ber. 59, 856) werden solange in Äthanol auf 80°C erwärmt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsprodukt mehr zu erkennen ist. (Dauer etwa 4 Stunden.) Das Lösemittel wird im Vakuum abgezogen und die zurückbleibende glasartige Masse auf einer basischen Aluminiumoxid-Säule mit einem Elutionsgemisch aus 20 Teilen Chloroform und 1 Teil Methanol chromatographiert. Das Produkt mit höchstem Rf-Wert ist die gewünschte Verbindung. Ausbeute: 600 mg (35% der Theorie), Zers. bei 145°C

C45H76N4O12 (881,25)

C

H

N

Ber.:

68,14

8,71

6,35

Gef.:

67,91

8,70

6,45

Analog wurde hergestellt: N-(2-Methylphenylhydrazono-äthyliden)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Glyoxal-methylphenylhydrazon Fp. 122-123°C

Beispiel C

N-[2-(Thiomorpholinylimino)-äthyliden]-erythromycylamin 770 mg N-Formylmethylen-erythromycylamin werden in 40 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur 4 Stunden mit 150 mg N-Amino-thiomorpholin gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 30 ml Äther versetzt. Es kristallisieren 400 mg des gewünschten Produktes aus (45% der Theorie). Rf = 0,7 (basisches Aluminiumoxid, Chloroform/Methanol 30:1)

C43H78N4O12 MG 875,19 gef. 874 (MS)

C

H

N

S

Ber.:

59,01

8,98

6,40

3,66

Gef.:

58,80

9,18

6,44

3,96

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

«5

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4

Analog wurden hergestellt:

a) N-(2-Hydrazono-äthyliden)-erythromycylamin mit Hydrazin-hydrochlorid

Fp. 152-155°C

b) N-(2-Morpholino-äthyliden)-erythromycylamin mit N-Aminomorpholin

Fp. 160-165°C

c)N-[2-(Methylpiperazinyl-imino)-äthyliden]-erythromycylamin mit N-Amino-methylpiperazin Fp. 155-165°C (Zers.)

d) N-(2-Piperidylimino-äthyliden)-erythromycylamin mit N-Amino-piperidin

Fp. 127-130°C

e) N-(2-Dimethylhydrazono-äthyliden)-erythromycylamin mit N,N-Dimethylhydrazin

Fp. 142-146°C

f) N-[2-(Thiomorpholinyl-S-oxid-imino)-äthyliden]-erythromycylamin mit N-Amino-thiomorpholin-S-oxid Fp. 132-138°C

g) N-[2-(Thiomorpholinyl-S,S-dioxid-imino)-äthyliden]-ery-thromycylamin mit N-Amino-thiomorpholin-S,S-dioxid Fp. 146-149°C

Beispiel D N-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenylimino)-äthyliden-l]-erythromycylamin 770 mg N-(Formylmethylen)-erythromycylamin (0,001 Mol) und 130 mg Trimethoxyanilin (0,0012 Mol) werden in 50 ml Äthanol auf 80°C erwärmt. Nach etwa 9 Standen lässt sich diinnschichtchromatographisch kein Ausgangsprodukt mehr nachweisen. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, mit etwa 50 ml Äther versetzt und überschüssiges Trimethoxyanilin abfiltriert. Anschliessend wird der Äther im Vakuum entfernt. Die erhaltene glasartige Masse wird mit basischem Aluminiumoxid säulenchromatographiert. Elutionsmittel Methylenchlorid/Methanol im Verhältnis 20:1. Man erhält das gewünschte Produkt als Substanz mit dem höchsten Rf-Wert. Ausbeute: 390 mg (42%); Zers. 160°C

C48H81N3O15 MG ber. 940,32 gef. M+939 (MS)

C

H

N

Ber.:

61,31

8,70

4,47

Gef.:

60,88

8,82

4,19

Beispiel E

N-[2-(Hydroxyäthylimino)-äthyliden-l]-erythromycylamin Ein Gemisch aus 1 g N-Formylmethylen-erythromycylamin (0,0013 Mol) und 85 mg Äthanolamin wird in 50 ml Äthanol 4 Stunden auf 80°C erwärmt. Laut Dünnschichtchromato-gramm ist das Ausgangsprodukt völlig verschwunden und eine neue Substanz mit Rf = 0,65 (basisches Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol 30:1) entstanden. Das Lösemittel wird im Vakuum abgezogen und das erhaltene Rohprodukt mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Äther/Petroläther verrührt und abgesaugt.

Ausbeute: 760 mg (74% der Theorie), Fp. 125-130°C

C41H75N3O13 MG 818,19 gef. M+817 (MS)

C

H

N

Ber.:

60,18

9,25

5,14

Gef.:

60,44

9,29

4,97

Analog den Beispielen D und E wurden folgende Derivate synthetisiert:

a)N-(2-Methylimino-äthyliden)-erythromycylamin aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und Methylamin Fp. 122°C

b) N-(2-Äthylimino-äthyliden)-erythromycylamin aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und Äthylamin Fp.129-135°C

c)N-(2-Isopropylimino-äthyliden)-eryfhromycylamin aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und Isopropylamin Fp. 136-140°C

d) N-(2-Butylimino-äthyliden)-erythromycylamin aus N-Fonnylmethylen-erythromycylamin und Butylamin Fp. 132—135°C

e) N-(2-Pentylimino-äthyliden)-erythromycylamin aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und Pentylamin Fp. 148-149°C

f) N-[2-(2'-Dimethylaminoäthylimino)-äthyliden]-erythromycylamin aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und Dimethyl-

amino-äthylamin

Fp. 151-153 °C

g) N-[2-(2'-Äthoxyäthylimino)-äthyliden]-erythromycylamin aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und Äthoxyäthyl-amin

Fp. 160°C

h) N-[(2-Carbomethoxymethylimino)-äthyliden]-erythromycylamin aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und Glycinmethyl-ester

Fp. 140°C

i) N-(2-Benzylimino-äthyliden)-erythromycylamin aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und Benzylamin Fp. 164°C

j) N-[2-(a-Pyridylimino)-äthyliden]-erythromycylamin aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und a-Aminopyri-

din

Fp. 126-130°C

k) N-(2-Phenylimino-äthyliden)-erythromycylamin aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und Anilin Fp. 141—143°C

1) N-[2-(Thiazolyl-2-imino)-äthyliden]-erythromycylamin aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und 2-Amino-thiazol

Fp. 157-159°C

m) N-(3-Äthylimino-propyliden)-erythromycylamin

5

i#,

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

aus N-Formyläthyliden-erythromycylamin und Äthylamin Fp. 134-139°C

Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1

N-(2-[Thiomorpholinylamino]äthyl)-erythromycylamin 600 mg des Kondensationsproduktes aus N-(Formylmethy-len)-erythromycylamin mit N-Aminothiomorpholin (0,0006 Mol) werden in 50 ml Methanol bei Eiskühlung solange portionsweise mit Natriumboranat versetzt, bis dünn-schichtchromatographisch kein Ausgangsprodukt mehr zu erkennen ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, das Produkt in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid dreimal ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie mit basischem Aluminiumoxid und eimem 15:1 Gemisch von Methylenchlorid und Methanol. Ausbeute 230 mg (37 % der Theorie). Rf = 0,25 (Silikagel, Methanol/Dimethylformamid 1:3) Massenspektrum zeigt M+ = 878

C43H82N4O12S (879,16)

C

H

N

Ber.:

58,75

9,40

6,37

Gef.:

58,61

9,34

6,48

Analog wurde synthetisiert:

a) N-(2-Phenylaminoäthyl)-erythromycylamin aus dem Kondensationsprodukt von N-(Formylmethylen)-erythromycylamin mit Anilin F.: 164°C (Zers.)

b) N-(2-[3,4,5-Trimethoxyphenylamino]äthyl)-erythromycylamin aus dem Kondensationsprodukt von N-(Formylmethylen)-erythromycylamin und 3,4,5-Trimethoxy-anilin Zers. >155°C

c) N-(2~Methylaminoäthyl)-erythromycylamin durch Reduktion von N-(2-Methylimino-äthyliden)-erythro-mycylamin mit Natriumboranat F.: 128-131°C (Zers.)

d) N-(2-Äthylaminoäthyl)-erythromycylamin durch Reduktion von N-(2-Äthylimino-äthyliden)-erythromy-cylamin mit Natriumboranat F.: 124-126°C (Zers.)

e) N-(2-Isopropylaminoäthyl)-erythromycylamin durch Reduktion von N-(2-Isopropylamino-äthyliden)-ery-thromycylamin mit Natriumboranat F.: 125-128°C (Zers.)

f) N-(2-Butylaminoäthyl)-erythromycylamin durch Reduktion von N-(2-Butylimino-äthyliden)-erythromy-cylamin mit Natriumboranat F.: 123-127°C (Zers.)

g) N-(2-Pentylaminoäthyl)-erythromycylamin durch Reduktion von N-(2-Pentylimino-äthyliden)-erythromy-cylamin mit Natriumboranat F.: 120-122°C (Zers.)

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h) N-[2-(2'-Hydroxyäthylamino)-äthyl]-erythromycylamin durch Reduktion von N-[2-(2'-Hydroxyäthylimino)-äthyliden]-erythromycylamin mit Natriumboranat

F.: 129-131°C (Zers.)

i)N-[2-[2*-Dimethylaminoäthylamino)-äthyl]-erythromycylamin durch Reduktion von N-[2-(2/-Dimethylaminoäthylimino)-äthyliden]-erythromycylamin mit Natriumboranat F.: 127-132°C (Zers.)

j) N-[2-(Carbomethoxymethylamino)-äthyl]-erythromycylamin durch Reduktion von N-[2-(Carbomethoxymethylimino)-äthylidenj-erythromycylamin mit Natriumboranat F.: 131-134°C (Zers.)

k) N-(2-BenzyIaminoäthyl)-erythromycylamin durch Reduktion von N-(2-Benzyliminoäthyliden)-erythromy-cylamin mit Natriumboranat F.: 120-130°C (Zers.)

1) N-[2-(Pyridyl-2-amino)-äthyl]-erythromycylamin durch Reduktion von N-[2-(Pyridyl-2-imino)-äthyliden]-erythromycylamin mit Natriumboranat F.: 130-133C (Zers.)

m)N-[2-(Thiazolyl-2-amino)-äthyl]-erythromycylamin durch Reduktion von N-[2-(Thiazolyl-2-imino)-äthyliden]-erythromycylamin mit Natriumboranat F.: 126-130°C (Zers.)

n) N-[2-(Phenylhydrazino)-äthyl]-erythromycylamin durch Reduktion von N-[2-(PhenyIhydrazono)-äthyliden]-erythromycylamin mit Natriumboranat F.: 135-139°C (Zers.)

o) N-[2-(N,N-Methylphenylhydrazino)-äthyl]-erythromycylamin durch Reduktion von N-(2-(N,N-Methylphenylhydrazono)-äthyliden]-erythromycylamin mit Natriumboranat F.: 132—136°C (Zers.)

p) N-[2-(Hydrazino)äthyl]-erythromycylamin durch Reduktion von N-[2-(Hydrazino)-äthyliden]-erythromy-cylamin mit Natriumboranat F.: 139-142°C (Zers.)

q) N-[2-(Morpholinylamino)-äthyl]-erythromycylamin durch Reduktion von N-[2-(Morpholinylimino)-äthyliden]-erythromycylamin mit Natriumboranat F.: 133-137°C (Zers.)

r) N-[2-(Methylpiperazinylamino)-äthyl]-erythromycylamin durch Reduktion von N-[2-(Methylpiperazinylimino)-äthyli-den]-erythromycylamin mit Natriumboranat F.: 128-133°C (Zers.)

s) N-[2-(Piperidinylamino)-äthyl]-erythromycylamin durch Reduktion von N-[2-(Piperidinylimino)-äthyliden]-erythromycylamin mit Natriumboranat F.: 135-137C (Zers.)

t) N-[2-(N,N-Dimethylhydrazino)-äthyl]-erythromycylamin durch Reduktion von N-[2-(N,N-Dimethylhydrazono)-äthyli-den]-erythromyclamin mit Natriumboranat F.: 138°C (Zers.)

5

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

SO

55

60

65

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6

u) N-(3-Äthylaminopropyl)-erythromycylamin durch Reduktion von N-(3-Äthyliminopropyliden)-erythromy-cylamin mit Natriumboranat F.: 100-120°C (Zers.)

Beispiel 2

N-[2-(2/-Äthoxyäthylamino)-äthyl]-erythromycylamin Zu einer Lösung von 1,64 g (0,002 Mol) N-[2-(2'-Äthoxy-äthylimino)-äthyliden]-erythromycylamin in 50 ml Methanol wird unter Eiskühlung solange portionsweise Natriumborhydrid gegeben bis nach dem Dünnschichtchromatogramm vollständiger Umsatz erfolgt ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen wird das gewünschte Produkt säulen-chromatographisch gereinigt (Aluminiumoxid basisch; Methylenchlorid/Methanol = 15:1).

Ausbeute: 0,92 g (56% der Theorie)

F.: 124—127°C (Zers.)

C43H83N2O12 (820,15)

C

H

N

Ber.:

62,97

10,20

3,41

Gef.:

63,06

10,27

3,29

Dieselbe Ausbeute wurde auch bei Verwendung von Li umborhydrid und Lithiumcyanborhydrid erhalten.

Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) N-2-[(2/-Dimethylaminoäthylamino)-äthyl]-erythromycylamin s durch Reduktion von N-[2-(CarbomethoxymethyIimino)-äthyliden]-erythromycylamin mit Natriumborhydrid F.: 127-132°C (Zers.)

b) N-[2-(Carbomethoxymethylamino)-äthyl]-erythromycyla-10 min durch Reduktion von N-[2-(Carbomethoxymethylimino)-äthyliden]-erythromycylamin mit Natriumborhydrid F.: 131—134°C (Zers.)

ls c) N-[2-(Pyridyl-2-amino)-äthyl]-erythromycylamin durch Reduktion von N-[2-(Pyridyl-2-imino)-äthyliden]-erythromycylamin mit Natriumborhydrid F.: 130-133°C (Zers.)

20 d) N-[2-(Thiazolyl-2-amino)-äthyl]-erythromycylamin durch Reduktion von N-[2-(Thiazolyl-2-imino)-äthyliden]-erythromycylamin mit Natriumborhydrid F.: 126-130°C (Zers.).

2s Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise zu den üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. Lösungen, Suppositorien und Tabletten, konfektioniert werden.

Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Appli-ii- 30 kation 50 bis 500 mg, vorzugsweise 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0,5 bis 4 g, vorzugsweise 1 bis 2 g.

B

Claims

622531 2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 9-Alkylamino-erythromycine der Formel I

R3-CH2-CH-CH—NH-E R2 Ri

(I),

worin

E die Erythromycylgruppe

CH,

OCH,

Ri ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe;

R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe; und

R3 eine freie Aminogruppe, eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine Phenylaminogruppe, eine durch Alkylre-ste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen N'-disubstituierte Hydrazi-nogruppe, wobei die Alkylreste zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch einen 5- oder ógliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und gegebenenfalls an diesem weiteren Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Alkoxyal-kylamino-, eine Dialkylamino-alkylamino- oder Carbalkoxyal-kylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine Thiazolyl-amino- oder Pyridylaminogruppe bedeuten und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azomethin der Formel II

R7-N=C-C=N-E

I I

R2 Ri

(II),

worin R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydro-xyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylal-kylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, 40 eine Phenylgruppe, eine Alkoxyalkyl-, Diaminoalkyl- oder Carbalkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine Thiazolyl- oder Pyridylgruppe, eine durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen disubstituierte Aminogruppe, eine 5-45 oder ógliedrige monocyclische heterocyclische Aminogruppe, deren Ring gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und gegebenenfalls an diesem weiteren Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, so bedeutet, reduziert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in Gegenwart eines Lösungsmit-

55 tels mit Hilfe von aktiviertem Wasserstoff bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 150°C und bei Drücken im Bereich von 1 bis 150 at durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den Wasserstoff mit Hilfe von Palladium, Platin,

60 Raney-Nickel oder Raney-Kobalt aktiviert.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Metallhydriden bei Temperaturen im Bereich von -25 bis + 50°C durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeich-6s net, dass man als Metallhydrid Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid oder ein Alkalialkoxyalumini-umhydrid verwendet.
3

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