CH623597A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 9-AIkyl-amino-erythromycine der Formel I

R3-(CHi)n -C H-C H-NH-E

I I R2 R,

(I), 5

worin

E die Erythromycylgruppe

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ch3 och5

Rj ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, eine Alkoxyalkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe;

R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe;

R3 eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffato-men, eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, die Phenylaminogruppe, die gegebenenfalls im Phenylrest durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxygruppen substituiert sein kann, eine Alkoxyalkylamino-, eine Dialkylaminoalkylamino-oder Carbalkoxyalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine Thiazolylamino- oder Pyridylaminogruppe; und n Null oder 1 bedeuten und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoalkylamino-erythromycin der Formel II

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H2N-(CH2)n—C H- C H-NH-E

I I R2 R,

(II)

65

gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonylverbindung ein Keton oder einen Aldehyd verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man je Mol der Verbindung der Formel II 1 Mol der Carbonylverbindung einsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man je Mol der Verbindung der Formel II mindestens 2 Mol der Carbonylverbindung einsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels und unter Verwendung von aktiviertem Wasserstoff bei Temperaturen im Bereich von — 25 bis +100° C und bei Drük-ken im Bereich von 1 bis 150 at durchführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den Wasserstoff mit Hilfe von Palladium, Platin, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt aktiviert.

7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Metallhydriden bei Temperaturen im Bereich von — 25 bis +100° C durchführt.

8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallhydrid Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid oder ein Alkalialkoxyalumi-niumhydrid verwendet.

mit einer Carbonylverbindung unter reduzierenden Bedingungen umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer

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substituierter 9-Alkylamino-erythromycine der Formel I wie in Patentanspruch 1 definiert.

Aus der Publikation von E. Wildsmith et al., J. Med. Chem. 16 (1973) 1059, sind einige einfache N-Alkylderivate des Ery-thromycylamins bekannt. Diese zeigen jedoch eine geringere 5 antimikrobielle Wirkung als das Erythromycylamin selbst. Diese Derivate sind hauptsächlich gegen gram-positive Bakterien wirksam, nicht aber oder nur sehr wenig gegen gram-negative.

Sämtliche Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind pharmakologisch wertvoll, sie sind insbesondere stark antibak- : 0 teriell wirksam.

Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.

Als Carbonylverbindungen zur Durchführung der Reaktion eignen sich insbesondere Aldehyde und Ketone, z.B. Formalde- is hyd, Acetaldehyd, Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd sowie aliphatische Hydroxyaldehyde.

Die Umsetzung unter reduzierenden Bedingungen wird bevorzugt in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperatu- 20 ren im Bereich von — 25 bis +100° C unter Verwendung von mit Hilfe von feinverteilten Metallen, wie Palladium, Platin, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, aktiviertem Wasserstoff bei Drücken im Bereich von 1 bis 150 at oder unter Verwendung von Metallhydriden, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, 25 Lithiumcyanborhydrid oder Alkalialkoxyaluminiumhydride, vorgenommen.

Wird die Umsetzung der Reaktionspartner (Verbindung der Formel II: Carbonylverbindung im Molverhältnis 1:1 vorgenommen, so werden Verfahrensprodukte erhalten, bei denen R3 30 eine sekundäre Aminogruppe darstellt. Beträgt das Molverhältnis 1:2 oder wird die Carbonylverbindung im Überschuss eingesetzt, so werden Verfahrensprodukte erhalten, bei denen R3 eine tertiäre Aminogruppe darstellt.

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Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls nachträglich in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, 40 Laurylsulfonsäure, Äpfelsäure in Betracht.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man ein Cyano- oder Nitroalkylamino-erythromycin der Formel III

W-CH-C H-NH-E

R2 Ri

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(III),

worin W eine Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet, mittels akti- 50 viertem Wasserstoff, z.B. in Gegenwart feinverteilter Metalle, wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel, reduziert.

Die Verbindungen der Formel III können ihrerseits hergestellt werden, indem man Erythromycylamin mit ungesättigten Nitrilen der Formel IV 55

Die Kondensation mit Nitrilen der Formel V wurde von R Ryden et al. (J. med. Chem. Ij5 (1973) 1059 bis 1060) beschrieben.

Das hierfür benötigte Erythromycylamin lässt sich vorteilhaft durch katalytische Hydrierung von Erythromycin-oxim herstellen (vgl. E.H. Massey et al., J. med. Chem. 17 (1974) 105 bis 107).

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen gram-positive und gram-negative Bakterien.

Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in «Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis», Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.

Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von 0,3 bis 5,0 ng/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511 und Streptococcus aronson und in Konzentrationen von 10 bis 40 (ig/ml gegen Escherichia coli wirken zum Beispiel folgende Substanzen:

N-(3-Äthylaminopropyl)-erythromycylamin;

N-(3-Benzylaminopropyl)-eiythromycylamin;

N-(3-[2-HydroxypropyIamino]propyl)-erythromycylamin;

N-(3-{Bis-[2-Hydroxypropylamino]}propyl)-erythromycyl-

amin;

N-[3-(p-Chlor)-benzylaminopropyl]-erythromycylamin;

N-[3-(p-Methoxy)-benzylaminopropyl]-erythromycylamin;

N-[2-(2'-Äthoxyäthylamino)-äthyI]-erythromycylamin;

N-[2-(Carbomethoxymethylamino)-äthyl]-erythromycylamin;

N-[2-(Pyridyl-2-amino)-äthyl]-erythromycylamin ; und

N-[2-(ITiiazolyl-2-amino)-äthyl]-erythromycylamin.

Die akute Toxizität, bestimmt an der Maus, liegt bei allen vorstehend genannten Verbindungen bei oraler und subkutaner Applikation bei LD50-Werten bei 1 g/kg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen

Beispiel A N-(2-Nitroäthyl)-erythromycylamin

7,34 g Erythromycylamin (0,01 Mol) werden in 100 ml abs. Äthanol gelöst und bei Eiskühlung 750 mg (0,012 Mol) Nitro-äthylen, gelöst in 20 ml Äthanol, zugetropft. Es wird eine halbe Stunde bei 0° C gerührt und anschliessend im Vakuum das Lösemittel abgezogen. Der Rückstand lässt sich in kleinen Portionen aus Essigester/Petroläther 1:3 Umkristallisieren.

Ausbeute: 7,8 g (96%)

Fp. 120° C (Zers.)

C39H73N3O14

Ber.: Gef.:

C 57,97 C 57,60

H9,ll H 9,12

N 5,20 N 4,95

NC-C =CH I I R2 Ri

(IV)

sofern W eine Cyanogruppe bedeutet, oder mit Nitroalkylenen der Formel V

OzN-C =CH I I R2 Ri sofern W eine Nitrogruppe bedeutet, kondensiert.

(V),

Analog wurde dargestellt:

a) N-([l-Methyl-2-nitro]äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1-Nitro-propen

Zers. 110 bis 115° C

b) N- (2-Nitro-propyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 2-Nitro-propen Zers. 120° C

c) N- ([2-Nitro-l -phenyl]äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Nitrostyrol

Fp. 145 bis 150° C.

Beispiel B

N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin

1 g N-(2-Nitroäthyl)-erythromycylamin (0,0013 Mol) wer-

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den in 50 ml Äthanol bei einem Wasserstoffdruck von 3 at und mit 500 mg Platindioxyd als Katalysator in einer Bombe bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert.

Es wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd basisch; Chloroform/Methanol= 10+1) erhält man das gewünschte Produkt in kristalliner Form.

Rf=0,l Ausbeute 600 mg (60% der Theorie)

Fp.: 130 bis 135° C (Zers.)

C39H75N3012 (778,05)

Ber.: C 60,20 H 9,72 N5,40 Gef.: C 60,20 H 9,77 N5,08

Analog wurden aus den entsprechenden Nitroverbindungen synthetisiert:

a) N-([2-Amino-l-methyl]äthyl)-erythromycylamin Fp. 127 bis 130° C (Zers.)

b) N-(2-Amino-propyl)-erythromycylamin Fp. 135 bis 140° C (Zers.)

c) N-([l -Phenyl-2-amino]äthyl)-erythromycylamin Fp. 146 bis 150° C (Zers.)

Beispiel C N- (3-Aminopropyl) -erythromycylamin

1,58 g (0,002 Mol) N-(2-Cyanäthyl)-erythromycylamin werden in 200 ml methanolischem Ammoniak gelöst und in Gegenwart von 1,0 g Raney-Nickel im Autoklaven bei 90° C und einem Wasserstoffdruck von 100 at 4 Stunden hydriert.

Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 50%iger Essigsäure gelöst. Komplex gebundenes Nickel wird durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in die mit Natriumacetat gepufferte Lösung als Nickelsulfid gefällt. Man saugt den Sulfidniederschlag ab, stellt das Filtrat mit 2n-Natronlauge auf pH=7,3 und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, das verworfen wird. Anschliessend wird der pH-Wert der Lösung auf 10 gestellt und erneut dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus einem Gemisch Äther/Petroläther umkristallisiert. Weisse Kristalle.

Ausbeute: 1,16 g (73% der Theorie), Fp. 120 bis 125° C

C40H77N3O12 (792,08)

Ber.: C 60,65 H 9,80 N5,31

Gef.: C 60,50 H 9,92 N5,22

Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

a) N- ([3-Amino-2-methyl]propyl)-erythromycylamin aus N-(2-Cyanopropyl)-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff.

Fp. 115 bis 118° C.

b) N-([3-Amino-l -methyl]propyl)-erythromycylamin aus N-([2-Cyano-l-methyl]äthyl)-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff.

Fp. 128 bis 132° C

c) N- (]3-Amino-l -phenyljpropyl)-erythromycylamin aus N-([2-Cyano-l-phenyl]äthyl)-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff.

Fp. 135 bis 140° C.

Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1

N-(3-Diäthylaminopropyl)-erythromycylamin

Eine Lösung von 0,79 g (0,001 Mol) N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin und 0,09 g (0,002 Mol) Acetaldehyd in 50 ml absolutem Äthanol wird mit 0,5 g Palladium-Kohle versetzt und im Autoklaven bei 25° C und einem Wasserstoffdruck von 5 at 17 Stunden hydriert.

Nach Abfiltrieren des Katalysators wird der Alkohol im Vakuum abgezogen, der verbleibende Rückstand mit Wasser 5 versetzt, die entstandene Suspension mit ln-Natronlàuge auf pH 9 gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd basisch; io Chloroform/Methanol=20+1) gewinnt man nach Abdestillie-ren des Eluierungsmittels das gewünschte Produkt in kristalliner Form.

Ausbeute: 0,40 g (47 % der Theorie)

Fp.: 146 bis 148° C 15 C44H85N3012 (848,19)

Ber.: C 62,31 H 10,10 N4,95 Gef.: C 62,24 H 10,12 N4,98

Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen herge-20 stellt:

a) N-(3-Dimethylaminopropyl)-erythromycylamin durch Kondensation von N-(3-Äminopropyl)-erythromycyl-amin und Formaldehyd im Molverhältnis 1:2 und Reduktion des intermediär entstehenden Azomethins mit katalytisch erreg-

25 tem Wasserstoff.

Fp.: 125 bis 135° C

b) N- (3-Äthylaminopropyl)-erythromycylamin durch Kondensation von N-(3-Aminopropyl)-erythromycyl-amin und Acetaldehyd im Molverhältnis 1:1 und Reduktion des 30 intermediär entstehenden Azomethins mit katalytisch erregtem Wasserstoff.

Fp.: 100 bis 120° C

c) N-(3-[2-Hydroxyäthylamino]propyl)-erythromycylamin durch Kondensation von N-(3-Aminopropyl)-erythromycyl-

35 amin und Glykolaldehyd im Molverhältnis 1:1 und Reduktion des intermediär entstehenden Azomethins mit katalytisch erregtem Wasserstoff.

Fp.: 133 bis 135° C

d) N- (3-Butylaminopropyl)-erythromycylamin durch Kondensation von N-(3-Aminopropyl)-erythromycyl-amin und Butyraldehyd im Molverhältnis 1:1 in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff.

Fp.: 119 bis 123° C (Zers.)

e) N-[3-(l,2-Dimethylpropylamino)-propyl]-erythromycyl-

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amin durch Kondensation von N-(3-Aminopropyl)-erythromycyl-amin und Methylisopropylketen im Molverhältnis 1:1 in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff.

Fp.: 113 bis 116° C (Zers.) 50 f) N- (3-Isopentylaminopropyl)-erythromycylamin durch Kondensation von N-(3-Aminopropyl)-erythromycyl-amin und Isovaleraldehyd im Molverhältnis 1:1 in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff.

5s Fp.: 110 bis 115° C (Zers.).

Beispiel 2

N-(3-Benzylaminopropyl)-erythromycylamin

Eine Lösung von 0,79 g (0,001 Mol) N-(3-Aminopropyl)-60 erythromycylamin und 0,11 g (0,001 Mol) Benzaldehyd in 10 ml absolutem Methanol wird 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt auf 0° C ab, gibt 0,5 g Natriumborhydrid zu und rührt die Suspension 15 Stunden bei 25° C.

Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt, der 65 Rückstand mit Wasser versetzt, mit Salzsäure angesäuert und die entstehende Lösung 3-mal mit Methylenchlorid extrahiert.

Anschliessend stellt man die wässrige Phase mit ln-Natron-lauge auf pH 10 und extrahiert erneut dreimal mit Methylen

chlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch Äther/Petroläther umkristallisiert. Weisse Kristalle.

Ausbeute: 0,54 g (61% der Theorie)

Fp.: 125 bis 140° C C47H83N3012 (882,207)

Ber.: C 63,99 H 9,48 N4,76 Gef.: C 64,14 H 9,60 N4,69

Analog wurde hergestellt:

a) N- (2-Benzylaminoäthyl)-erythromycylamin

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aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und Benzaldehyd mit

Natriumborhydrid.

Fp.: 120 bis 130° C

b) N-[3-(p-Chlor)benzylaminopropylJ-erythromycylamin

? aus N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin und p-Chlorbenzal-dehyd mit Natriumborhydrid.

Fp.: 134 bis 142° C (Zers.)

c) N-[3-(p-Methoxy)benzylaminopropyl]-erythromycylamin aus N-(3-Aminopropyl)-erythromycy]amin und p-Methoxy-

111 benzaldehyd mit Natriumborhydrid.

Fp.: 131 bis 136° C (Zers.).

C