CH623335A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss substituierter 9-Alkylamino-erythromycine der Formel I wie in Patentanspruch 1 definiert.

(IH) Aus der Publikation von E. Wildsmith et al., J. Med. Chem. 16 (1973) 1059, sind einige einfache N-Alkylderivate des Erythromycylamins bekannt. Diese zeigen jedoch eine gerin-60 gere antimikrobielle Wirkung als das Erythromycylamins selbst. Diese Derivate sind hauptsächlich gegen gram-positive Bakterien wirksam, nicht aber oder nur sehr wenig gegen gramnegative.

(IV), Sämtliche Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind 6s pharmakologisch wertvoll, sie sind insbesondere stark antibakteriell wirksam.

Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.

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Verwendet man zur Umsetzung ein Alkylenoxyd der Formel III, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin R3 eine Hydroxygruppe bedeutet, während man bei Verwendung einer Verbindung der Formel IV als Reaktionspartner zu einer Verbindung der Formel I, worin R3 eine freie oder monoalkyl- s substituierte Aminogruppe bedeutet, gelangt.

Als Lösungsmittel für die Durchführung der Umsetzung empfehlen sich beispielsweise Alkohole oder Alkohol-Wasser-gemische.

Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls 10 nachträglich in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Laurylsulfonsäure, Äpfelsäure in Betracht. is

Das als Ausgangsstoff dienende Erythromycylamin der Formel II lässt sich vorteilhaft durch katalytische Hydrierung von Erythromycin-oxim herstellen (vgl. E.H. Massey et al., J. med. Chem. 17 [1974] 105-107).

Die Ausgangsverbindungen der Formeln III und IV sind 20 literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu bekannten Methoden herstellen.

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen gram-positive und gram-negative Bakterien. 2s

Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in «Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis», Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 30 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.

Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von 0,3 bis 5,0 (ig/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511 und Streptococcus aronson und in Konzentrationen von 10 bis 40 ng/ml gegen Escherichia coli wirken zum Beispiel folgende 35 Substanzen:

N-(3-Äthylaminopropyl)-erythromycylamin; N-(2-Hydroxyäthyl)-erythromycylamin ; undN-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin.

Die akute Toxizität, bestimmt an der Maus, liegt bei allen 40

vorstehend genannten Verbindungen bei oraler und subkutaner Applikation bei LDso-Werten über 1 g/kg.

Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern.

Beispiel

N-(2-Hydroxypropyl)-erythromycylamin Zu einer Lösung von 0,73 g (0,001 Mok) Erythromycylamin in 20 ml 50%igem wässrigem Methanol tropft man bei einer Temperatur von 40°C unter Rühren innerhalb von 15 Stunden 0,12 g (0,002 Mol) Propylenoxid, gelöst in 50 ml 50%igem Methanol.

Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit ln-Natron-lauge alkalisch gestellt (pH = 10) und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft ein.

Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid basisch; Chloroform/Methanol = 6 + 1) erhält man nach Abdestillieren des Elutionsmittels das gewünschte Produkt in kristalliner Form.

Ausbeute: 0,31 g (39% der Theorie),

Fp. 111—118°C.

C40H76N2O 13 (793,06)

Ber.: Gef.:

C 60,58 C 60,49

H 9,66 H 9,74

N 3,53 N 3,66

Auf analoge Weise wurde folgende Verbindung hergestellt: N-(2-Hydroxyäthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Äthylenoxid Fp. 120-130°C.

Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise zu den üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. Lösungen, Suppositorien und Tabletten, konfektioniert werden.

Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, vorzugsweise 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0,5 bis 4 g, vorzugsweise 1 bis 2 g.

B

Claims (2)

1. 623335

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 9-Alkylamino-erythromycine der Formel I

   Rs-CH-CH-NH-E

   I I

   R2 Ri

   (I)

   worin

   E die Erythromycylgruppe

   10

   CH,

   OCH,

   Ri ein Wasserstoff atom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe;

   R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato-men, die Phenylgruppe; und

   R3 eine Hydroxylgruppe, eine freie Aminogruppe oder eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man das Erythromvcylamin der Formel II

   worin Rö ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem Lösungsmittel bei 40 Temperaturen im Bereich von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen.oder organischen Säuren überführt.
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich-45 net, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C durchführt.

   so

   H2N-E

   durch Umsetzung mit einem Alkylenoxyd der Formel III

   Ri-

   -R2

   O'

   bzw. einem Alkylenimin der Formel IV

   Ri-

   -R2

   N

   Rtì

   (II)