CH623336A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-Alkylamino-erythromycine der Formel I wie in Patentanspruch 1 definiert.
Aus der Publikation von E. Wildsmith et al., J. Med. Chem. 16 (1973) 1059, sind einige einfache N-Alkylderivate des Erythromycylamins bekannt. Diese zeigen jedoch eine geringere antimikrobielle Wirkung als das Erythromycylamin selbst. Diese Derivate sind hauptsächlich gegen gram-positive Bakterien wirksam, nicht aber oder nur sehr wenig gegen gramnegative.
Sämtliche Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind pharmakologisch wertvoll, sie sind insbesondere stark antibakteriell wirksam.
Die Verbindung der Formel I werden mit Hilfe des Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahy-drofuran oder in Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser, bei Temperaturen im angegebenen Bereich durchgeführt.
Als den Amidinorest abgebendes Mittel eignen sich beispielsweise l-Guanyl-3,5-dimethyl-pyrazol und S-Alkylisothioharnstoff- oder O-Alkylisoharnstoffsalze.
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Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls nachträglich in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronen- s säure, Laurylsulfonsäure, Äpfelsäure in Betracht.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man eine Cyano- oder Nitroalkylamino-erythromycin der Formel III
10
W-CH-CH-NH-E
i i <ra>
R2 Ri
Äthanol gelöst und bei Eiskühlung 750 mg (0,012 Mol) Nitro-äthylen, gelöst in 20 ml Äthanol zugetropft. Es wird eine halbe Stunde bei 0°C gerührt und anschliessend im Vakuum das Lösemittel abgezogen. Der Rückstand lässt sich in kleinen Portionen aus Essigester/Petroläther 1:3 Umkristallisieren.
Ausbeute: 7,8 g (96%)
Fp. 120° C (Zers.)
C39H73N3O14
Ber.: C 57,97 H 9,11 N5,20 Gef.: C 57,60 H 9,12 N4,95
worin W eine Cyano- oderNitrogruppe bedeutet, mittels aktiviertem Wasserstoff, z.B. in Gegenwart feinverteilter Metalle, wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel, reduziert.
Die Verbindungen der Formel III können ihrerseits hergestellt werden, indem man Erythromycylamin mit ungesättigten 20 Nitrilen der Formel IV
NC-C=CH
i i
R2 Ri
(IV)
25
sofern W eine Cyanogruppe bedeutet, oder mit Nitroalkylenen der Formel V
02N-C=CH
i i
R.2 R1
30
(V)
sofern W eine Nitrogruppe bedeutet, kondensiert.
Die Kondensation mit Nitrilen der Formel V wurde von R. Ryden et al. (J. med. Chem. 16 (1973) 1059 bis 1060) beschrieben.
Das hierfür benötigte Erythromycylamin lässt sich vorteilhaft durch katalytische Hydrierung von Erythromycin-oxim herstellen (vgl. E.H. Massey et al., J. med. Chem. 17 (1974) 105 bis 107).
Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen gram-positive und gram-negative Bakterien.
Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in «Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis», Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von 0,3 bis 5,0 [xg/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511 und Streptococcus aronson und in Konzentrationen von 10 bis 40 [ig/ml gegen Escherichia coli wirken zum Beispiel folgende Substanzen:
N-(3-Guanidinopropyl)-erythromycylamin;und N-(2-Guanidinoäthyl)-erythromycylamin.
Die akute Toxizität, bestimmt an der Maus, liegt bei allen vorstehend genannten Verbindungen bei oraler und subkutaner Applikation bei LDso-Werten über 1 g/kg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen
Beispiel A N-(2-Nitroäthyl)-erythromycylamin
7,34 g Erythromycylamin (0,01 Mol) werden in 100 ml abs.
35
40
Analog wurde dargestellt:
a) N-([l-Methyl-2-nitro]äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1-Nitro-propen
Zers. 110 bis 115°C
b) N-(2-Nitro-propyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 2-Nitro-propen Zers. 120°C
c) N-([2-Nitro-l-phenyl]äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Nitrostyrol
Fp. 145 bis 150°C.
Beispiel B N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin 1 g N-(2-Nitroäthyl)-ervthromycylamin (0,0013 Mol) werden in 50 ml Äthanol bei einem Wasserstoffdruck von 3 at und mit 500 mg Platindioxyd als Katalysator in einer Bombe bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Es wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd basisch; Chloroform/Methanol = 10+1) erhält man das gewünschte Produkt in kristalliner Form.
Rf = 0,1, Ausbeute: 600 mg (60% der Theorie) Fp. 130 bis 135°C (Zers.)
C39H75N3O12 (778,05)
Ber.: Gef.:
C 60,20 C 60,20
H 9,72 H 9,77
N 5,40 N 5,08
50
Analog wurden aus den entsprechenden Nitroverbindungen synthetisiert:
a) N-([2-Amino-l-methyl]äthyl)-erythromycylamin ss Fp. 127 bis 130°C (Zers.)
b) N-(2-Amino-propyl)-erythromycylamin Fp. 135 bis 140°C (Zers.)
c) N-([l-Phenyl-2-amino]äthyl)-erythromycylamin Fp. 146 bis 150°C (Zers.).
60
Beispiel C N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin
1,58 g (0,002 Mol) N-(2-Cyanäthyl)-erythromycylamin werden in 200 ml methanolischem Ammoniak gelöst und in «s Gegenwart von 1,0 g Raney-Nickel im Autklaven bei 90°C und einem Wasserstoffdruck von 100 at 4 Stunden hydriert.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 50%iger Essig-
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4
säure gelöst. Komplex gebundenes Nickel wird durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in die mit Natriumacetat gepufferte Lösung als Nickelsulfid gefällt. Man saugt den Sulfidnieder-schlag ab, stellt das Filtrat mit 2n-Natronlauge auf pH = 7,3 und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, das verworfen wird. Anschliessend wird der pH-Wert der Lösung auf 10 gestellt und erneut dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wirden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus einem Gemisch Äther/Petroläther umkristallisiert. Weisse Kristalle.
Ausbeute: 1,16 g (73% der Theorie) Fp. 120 bis 125 °C
C40H77N3O12 (792,08)
Ber.: C 60,65 H 9,80 N5,31
Gef.: C 60,50 H 9,92 N5,22
Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
a) N-([3-Amino-2-methyl]propyl)-erythromycylamin aus N-(2-Cyanopropyl)-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff
Fp. 115 bis 118°C
b) N-([3-Amino-l-methyl]propyl)-erythromycylamin aus N-([2-Cyano-l-methyl]äthyl)-erythromycyIamin und katalytisch erregtem Wasserstoff
Fp. 128 bis 132°C
c) N-([3-Amino-l-phenyl]propyl)-erythromycylamin aus N-([2-Cyano-l-phenyl]äthyl)-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff Fp. 135 bis 140°C.
Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1
N-(3-Guanidinopropyl)-erythromycylamin 5 1,58 g (0,002 Mol) 3-Aminopropyl-erythromycylamin und 0,42 g (0,002 Mol) l-Guanyl-3,5-dimethyl-pyrazol-nitrat werden in 50 ml Äthanol gelöst und 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man destilliert den Alkohol im Vakuum ab, löst den festen Rückstand in wenig Wasser und stellt den pH-Wert 10 durch Zugabe von O,ln-Natronlauge auf 9. Es wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Aus dem Rückstand gewinnt man die gewünschte Verbindung durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd basisch; ls Chloroform/Methanol = 13:3). Farblose Kristalle.
Ausbeute: 0,45 g (27 % der Theorie)
Fp. 115° C (Zers.)
20 C41H79N5O12 (834,12)
Ber.: C 59,04 H 9,55 N8,39 Gef.: C 59,15 H 9,68 N8,26
25
Beispiel 2
N-(2-Guanidinoäthyl)-erythromycylamin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Aminoäthyl-erythromy-cylamin und S-Äthylisothioharnstoffchlorid.
30 Ausbeute: 20% der Theorie Fp. 105°C (Zers.).
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise zu den üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. Lösungen, Suppositorien und Tabletten, konfektio-35 niert werden.
Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, vorzugsweise 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0,5 bis 4 g, vorzugsweise 1 bis 2 g.
B
Claims (3)
- 623 3362PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 9-Alkylamino-erythromycine der Formel IR3-(CH2)„-CH-CH-NH-Ei iR2 Ri(I),worinE die Erythromycylgruppe ch5 och5Ri ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die 40 Benzylgruppe;R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe;45NH2 /R3 die Gruppe—N=C ; undN\fH2 so n Null oder 1bedeuten und von deren Säureadditionssalzen mit anorgani- ss sehen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoalkylamino-erythromycin der Formel IIH2N-(CH2)n-CH-CH-NH—EiiR2 Ri(II)mit einem den Amidinorest abgebenden Mittel bei Temperaturen im Bereich von —25 bis + 100°C umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenf alls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als den Amidinorest abgebendes Mittel 1-Gua-nyl-3,5-dimethyl-pyrazol oder S-Alkylisothioharnstoff- oder O-Alkylisoharnstoffsalze verwendet.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel durchführt.6065
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