CH622781A5 - - Google Patents

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CH622781A5
CH622781A5 CH961776A CH961776A CH622781A5 CH 622781 A5 CH622781 A5 CH 622781A5 CH 961776 A CH961776 A CH 961776A CH 961776 A CH961776 A CH 961776A CH 622781 A5 CH622781 A5 CH 622781A5
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CH
Switzerland
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dimethyl
dioxo
dihydro
isoquinolyl
propyl
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Application number
CH961776A
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English (en)
Inventor
Eberhard Dr Kutter
Volkhard Dr Austel
Wolfgang Dr Eberlein
Joachim Dr Heider
Rudolf Prof Dr Kadatz
Walter Prof Dr Kobinger
Christian Dr Lillie
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

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Description

622781
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Homophthalimi-den der Formel 1
n-a-n-b-n
(1),
R,
in der
A und B, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R1; R2, Ra und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Acetylaminogruppen, Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiogruppen, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann;
, R(i, Rt und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe substituierte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Rn zusammen mit R(1 bzw. R7 zusammen mit R8 geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; und ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Homophthalsäure-Deri-vat der Formel II
10
darstellt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit artorganischen oder organischen 15 Säuren überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die intermediär gebildete Verbindung der Formel IIb
R,
Ri
R<
I "
CO-NH-A-N-B-Y (Hb)
COOH
(Ii),
in der W ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt, oder ein entsprechendes Homophthalsäure-Derivat der Formel IIa
(IIa),
CO - x
30 isoliert,
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der mindestens einer der Reste R3 bis R„ ein Wasserstoff atom oder einer der Reste Rx bis R4 eine Hydroxygruppe darstellt, mit-
35 tels Alkylierung in die entsprechende alkylierte Verbindung der Formel I überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der mindestens einer der Reste Ri bis R4 ein Wasserstoff atom
40 darstellt, mittels Nitrierung in die entsprechende Nitroverbindung der Formel I überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Nitroverbindung der Formel I durch Reduktion in die entsprechende Aminoverbindung der For-
45 mei I überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Aminoverbindung der Formel I ace-tyliert.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
50 dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 110 und 180°C, durchführt.
55 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Toluols am Wasserabscheider durchführt.
in der X ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Alkoxygrup-pe darstellt, mit einem Amin der Formel III
Rn
NH2—A—N—B—Y
6o Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Homophthalimide der Formel I
(III),
in der Y die Aminogruppe oder einen Rest der Formel
(I),
3
622781
in der
A und B, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R], R2, R3 und R1; die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Acetylaminogruppen, Alkyl-, Alk-oxy- oder Alkylthiogruppen, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann;
R5, Rc, R7 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch eine Phenyl-oder Methoxyphenylgruppe substituierte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R5 zusammen mit RG bzw. Rt zusammen mit Ra geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; und R» ein Wasserstoff atom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
In der DE-OS 2 245 159 werden u.a. Amine beschrieben, die nur durch einen Homophthalimidoalkyl-Rest substituiert sind, diese weisen einen Effekt auf das zentrale Nervensystem auf.
In der DE-OS 2 345 423 werden Phenylalkylamine beschrieben, die ebenfalls nur durch einen Homophthalimidoalkyl-Rest substituiert sind, diese weisen eine blutdrucksenkende, bradykardierende, antiarrhythmische und positiv inotrope Wirkung auf.
Demgegenüber beschreibt die vorliegende Anmeldung neue Amine, die durch zwei Homophthalimidoalkyl-Reste substituiert sind, welche insbesondere antiarrhythmische Eigenschaften, also eine selektive Wirkung, aufweisen.
Für die bei der Definition der Reste Rt bis R0, A und B oben erwähnten Bedeutungen kommt für Rx und/oder R3 insbesondere die eines Wasserstoffatoms oder einer Methoxy-gruppe, für R, und/oder R4 die eines Wasserstoff-, Fluoroder Bromatoms, einer Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Methyl-, Methylthio-, Nitro-, Amino- oder Acetylamino-gruppe, für R5, R0, R7 und/oder R8 die eines Wasserstoffatoms, einer Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Benzyl-, p-Methoxy-benzyl- oder Phenylpropylgruppe, für R5 zusammen mit R0 bzw. für R7 zusammen mit R8 die einer Äthylen-, Butylen- oder Pentylengruppe, für A und/oder B die einer Äthylen-, 1-Methyl-äthylen-, 1-Phenyl-äthylen-, Propylen-, 1- oder 3-MethyI-propylen- oder Butylengruppe und für R„ die eines Wasserstoffatoms, einer Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, n-Hexyl-, Benzyl-, Phenyl-äthyl-oder Phenylpropylgruppe in Betracht.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antiarrhythmische Wirkung.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Homophthalsäure-Derivat der Formel II
oder ein entsprechendes Homophthalsäure-Derivat der Formel IIa
(IIa),
in der X ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe 15 darstellt, mit einem Amin der Formel III
R«
I
NH2—A—N—B—Y (III),
20 in der Y die Aminogruppe oder einen Rest der Formel
**7 R8 R
25
30
darstellt, umsetzt, wobei gewünschtenfalls die intermediär entstehende Verbindung der Formel IIb
35
r
(ii),
in der W ein Sauerstofatom oder eine Iminogruppe darstellt,
5 r6
N /
M ^ CO-NH-A-N-B-Y (Hb) " C00H
45 isoliert werden kann und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der mindestens einer der Reste R0 bis R,, ein Wasserstoffatom oder einer der Reste Rt bis R4 eine Hydroxygruppe darstellt, mittels Alkylierung in die entsprechende alkylierte Verbindung der Formel I überführt so und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der mindestens einer der Reste R, bis R4 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Nitrierung in die entsprechende Nitroverbindung der Formel I überführt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Reduktion in die 55 entsprechende Aminoverbindung der Formel I und diese gewünschtenfalls durch anschliessende Acetylierung in die entsprechende Acetylaminoverbindung der Formel I überführt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze 60 mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Die Umsetzung wird vorteilhaft in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylenglykol oder Toluol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert.-butylat, bei Temperaturen im allgemeinen zwi-65 sehen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 110 und 180°C, durchgeführt. Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch bei der Siedetemperatur des To-Iuols am Wasserabscheider durchgeführt.
622781
4
Die nachträgliche Alkylierung wird zweckmässigerweise mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Dimethyl-formamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethyl-phosphorsäure-triamid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Kalium-carbonat, Natriumhydroxid, Natriumäthylat oder Kalium--tert.-butylat, bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 160°C, durchgeführt. Bedeutet hierbei in einer zu methylieren-den Verbindung der Formel I R9 ein Wasserstoffatom, so kann diese Verbindung auch durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure, zweckmässigerweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, methyliert werden.
Als Säuren zur Herstellung physiologisch verträglicher Säureadditionssalze haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen erhält man nach an sich bekannten Verfahren (siehe BE-PS 748 948).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antiarrhythmische Wirkung.
Beispielsweise wurden die Substanzen
A = Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-propyl]-methylamin,
B = Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyI-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-propyl]-amin,
C = Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyI-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-propyl]-äthylamin,
D = [2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo--2(lH)-isochinolyl)-äthyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dime-thyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin,
E = [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-
chinolyl)-äthyl]-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dime-thyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-pr0pyl]-methylamin,
F = Bis-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochmolyl)-äthyl]-methylamin,
G = [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinoIyl)-äthyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-di-oxo-2-(lH)-isochinoIyI)-propyl]-amin,
H = [3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinoIyI)-propyl]-[4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyI-l,3--dioxo-2(lH)-isochinolyl)-butyl]-amin,
I = Bis-[2~(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-äthyl]-amin, und
J = [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-äthyl] - [4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3--dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-butyl ]-amin auf ihre antiarrthythmische Wirkung wie folgt untersucht: «)
1. Wirkung auf die effektive Refraktärperiode des isolierten, elektrisch gereizten linken Meerschweinchenvorhofes dort weiterverarbeitet. Entlang des Annulus fibrosus werden die Vorhöhe von den Ventrikeln getrennt und dann nur der linke Vorhof verwendet. Gereizt wurde mit einem Grass Stimulator, S4G, 12 Volt, 1 milli-sec. Dauer, Rechteckim-5 pulse. Die Vorhöfe befanden sich in 37°G warmer Tyrode-lösung (pro 1 136,8 mVal NaCl, 2,68 mVal KCl, 0,2625 mVal MgCl2, 0,417 mVal NaH2P04,11,9 mVal NaHCOs, 1,8 mVal CaCl2, 3 g Glucose), die während des ganzen Versuches mit 02/C02 (98% 12%) durchperlt wurde. Die Registrierung des io Mechanogrammes geschah isometrisch über einen Dehnungsmessstreifen durch einen Grass Polygraphen P5. Die Zahl der Kontraktionen wurde ausgezählt und mit der am Reizgerät angegebenen Frequenz verglichen.
Zunächst wurden von 1 Hz bis zur «maximalen Folgefre-15 quenz» alle Frequenzen (Steigerung jeweils nach 10 Sekunden um 1Hz) durchgetestet. Aus drei «Vorproben» wurde der Kontrollwert für die «maximale Folgefrequenz» durch Ermittlung des Mittelwertes bestimmt. Zwischen den einzelnen Reizungsdurchgängen wurde je eine «Ruhepause» von 5 Min. 20 eingeschaltet, während der mit 0,5 Hz gereizt wurde.
Nach Ermittlung des Kontrollwertes wurde die Testsubstanz der Tyrodelösung zugesetzt und die Reizung mit 0,5 Hz beibehalten. Während der ersten 5 Minuten würde die ino-trope Wirkung der Substanz beobachtet. 5 und Ì0 Minuten 25 nach Substanzgabe wurde je ein Reizdurchgang durchgeführt. Der Mittelwert aus den 2 Ergebnissen (5 Min. und 10 Min. -Wert) wurde als max. Folgefrequenz nach Substanzgabe bezeichnet. Zunächst würden jeweils die kleinen Dosen verabreicht, nach Bestimmung der maximalen Folgefrequenz wurde 30 dann kumulativ auf die nächsthöchste Dosis ergänzt und die maximale Folgefrequenz für diese Dosis bestimmt.
Prinzip:
Die sogenannte «maximale Folgefrequenz» wird durch 35 Stimulation des Herzens mit steigernder Reizfrequenz bestimmt. Wenn das Intervall zwischen zwei nachfolgenden Stimuli kürzer wird, so wird bei einer bestimmten Reizfrequenz jeder zweite Reiz in die Refraktärperiode der vorangegangenen Herzaktion fallen und deshalb nicht mit einer Kon-40 traktion beantwortet werden. Somit ist die «maximale Folgefrequenz» ein Mass für die effektive Refraktärperiode. Sub-stanzèn, die die «maximale Folgefrequenz» herabsetzen, verlängern somit die effektive Refraktärperiode:
Es wurde die Konzentration, die die maximale Folgefre-45 quenz auf 50% der Kontrollwerte herabsetzen, graphisch bestimmt:
50
55
Substanz
ECso in p,g/ml
A
5,5
B
8,0
C
2,0
D
4,2
G
2,7
H
10,0
I
2,2
J
1,8
Methode:
Meerschweinchen beiderlei Geschlechts wurden mit Nak-kenschlag betäubt. Nach Eröffnung des Thorax wurde das Herz rasch entfernt und in Tyrodelösung (37°C) gelet und
65
Antiarrhythmische Wirkung gegen Chloraform-induzier-tes Kammerflimmern bei Mäusen:
Durchführung:
Gibt man eine Maus in ein Chloroform-gesättigtes Glas-gefäss, so ist sie nach ca. 40 Sek. narkotisiert, die Atmung
5
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sistiert, nach weiteren 20 Sek. setzt Schnappatmung ein. Sofort nach Aufhören der Schnappatmung wird das Tier dem Gefäss entnommen, das Herz rasch freigelegt und die Herzaktionen beobachtet. In einem Beobachtungszeitraum von 1 Minute tritt bei fast allen Tieren spontan Kammerflimmern auf bzw. kann durch Berühren des Herzens mit einer Pinzette induziert werden.
Durch Vorbehandlung mit Antiarhythmica konnte die Flimmerrate dosisabhängig gesenkt werden. Aus Dosis-Wirkungskurven wurden ED50 und Standardabweichungen berechnet [MILLER, L. C. und TAINTER, M. L., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57 (1944) 261],
Verwendet wurden Mäuse männlichen Geschlechts, Gewicht 20 bis 25 g. Pro Dosis wurden Gruppen von 10 Tieren verwendet.
Es wurde die Dosis bestimmt, bei welcher nach i.v. Applikation 1 Minute vor Versuchsbeginn bei 50% der Tiere das Kammerflimmern verhindert wird.
Substanz ED50 mg/kg i.v.
A 1,2
B 2,5
C 0,5
D 3,6
F » 4,6
G 4,7
H 3,0
I 4,7
J 2,8
3. Akute Toxizität:
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere berechnet, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben [siehe J. Pharmacol. exp Therap. 96 (1949) 99]:
Substanz
LD50
B
123 mg/kg p.o.
I
15,0 mg/kg i.V.
315 mg/kg p.o.
J
10,5 mg/kg i.v.
210 mg/kg p.o.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze eignen sich daher insbesondere zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen und lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragées, Suspensionen, Suppositorien oder Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei am Menschen 25 bis 50 mg.
Dies nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--propylj-methylamin
19 g (0,1 Mol) 4,4-Dimethyl-isochroman-dion-l,3 und 3,6 g (0,025 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-methylamin werden in 50 ml Glykol 4 Stunden auf 180°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 150 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumkarbonat-Lösung versetzt, zweimal mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 2,9 g Fumarsäure in 400 ml Aceton versetzt, auf ein Volumen von 100 ml eingeengt und die gebildeten Kristalle abgesaugt. Nach Umkristallisation aus Wasser/Aktivkohle erhält man 8,5 g (56% der Theorie) farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 156-158°C.
Beispiel 2
Bis-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-propyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 22 g (0,1 Mol) 4,4-Di-methyl-7-methoxy-isochroman-dion-l,3 und 3,3 g (0,025 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-amin in 50 ml Glykol.
Schmelzpunkt: 220-222°C.
Beispiel 3
Bis-[ 3-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo--2(1 H )-isochinolyl)-propyl]-methylamin
15 g (0,06 Mol) 4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-isochroman--dion-1,3 und 2,9 g (0,02 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-methyl-amin werden in 200 ml Toluol 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wird nach Lösen in 50 ml Aceton mit einer Lösung von 1,7 g Fumarsäure in 300 ml Aceton versetzt. Die Lösung wird auf ein Volumen von 50 ml eingeengt und mit Äther versetzt. Nach etwa einer Stunde wird abgesaugt und getrocknet. .
Ausbeute: 11,2 g (77,2% der Theorie),
Schmelzpunkt des Fumarats: 110°C.
Beispiel 4
Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--propylj-amin
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 28,5 g (0,15 Mol) 4,4--Dimethyl-isochroman-dion-1,3 und 6,5 g (0,05 Mol) Bis-(3--aminopropyl)-amin in 300 ml Toluol. Das Hydrochlorid wurde mit ätherischer Salzsäure aus Methanol gefällt.
Ausbeute: 13,6 g (53,1% der Theorie),
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 170-172°C.
Beispiel 5
Bis-[3-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo--2(1H)-isochinolyl)-propylJ-amin
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3 g (0,012 Mol) 4,4-Di-methyl-6,7-dimethoxy-isochroman-dion-l,3 und 0,72 g (0,0055 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-amin in 150 ml Toluol.
Schmelzpunkt: 215 - 216°C (aus Methanol/Aceton).
Analog den Beispielen 1-5 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
622781
6
[2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-äthyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyI-l,3-dioxo--2(1 H)-isochinolyl)-propyl] -methylamin Schmelzpunkt: 103-105°C.
[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--äthyl]-[3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-propyl]-methylamin Schmelzpunkt: 158°C.
[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyI)--äthyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyI-I,3-dioxo-2(lH)-isochi-nolyl)-propyl] -amin
Schmelzpunkt des Fumarats: 205-206°C. Bis-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochi-nolyl)-äthyl]-amin
Schmelzpunkt des Fumarats: 207-208°C.
Beispiel 6
Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--propyl]-äthylamin
7,6 g (0,04 Mol) 4,4-Dimethyl-isochroman-dion-l,3 und 3,2 g (0,02 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-äthylamin werden in 100 ml Toluol 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt und mit der berechneten Menge Fumarsäure in Aceton/Äther gefällt.
Ausbeute: 8,8 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt des Fumarats: 141-142°C.
Beispiel 7
Bis-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo--2(lH)-isochinolyl)-propyl]-äthylamin
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 8,8 g (0,04 Mol) 4,4-Di-methyl-7-methoxy-isochroman-dion-l,3 und 3,2 g (0,02 Mol) Bis-(3-AminopropyI)-äthyIamin in 100 ml Toluol.
Ausbeute: 7 g (51,4% der Theorie), Schmelzpunkt: 141 bis 143°C.
Beispiel 8
13-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-propyl]-f4-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-
-l,3-dioxo-2( 1H)-isochinolyl)-butyl ]-propylamin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 16,5 (0,07 Mol) 4,4-Di-methyl-7-methoxy-isochroman-dion-l,3 und 4,7 g (0,24 Mol) N-(3-Aminopropyl)-N-(4-aminobutyI)-propyIamin in 150 ml Toluol.
Ausbeute: 7,3 g (49,2% der Theorie), viskoses Öl.
Analyse:
berechnet: C 69,01 H 7,66 N 7,10 gefunden: C 69,00 H 7,65 N 7,13
Beispiel 9
Bis-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-propyl]-propylamin
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 16,5 g (0,075 Mol) 4,4--Dimethyl-7-methoxy-isochroman-dion-l,3 und 4,3 g (0,025 Mol) Bis-(3-Aminopropyl)-propylamin in 150 ml Toluol. Schmelzpunkt: 161 - 162°C.
Beispiel 10
[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--ät hyl]-[2-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethy 1-1,3--dioxo-2( 1H)-isochinolyl)-äthyl]-methylamin
Zu 7,5 ml (0,1 Mol) 40%iger Formalin-Lösung in Wasser wird unter Rühren innerhalb 15 Minuten eine Lösung von
10,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrogensulfit in 25 ml Wasser getropft, anschliessend das Gemisch 2 Stunden auf 60°C erhitzt und zu 24,6 g (0,1 Mol) 4,4-DimethyI-2-(2-methylamino--äthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-l,3 getropft. Nach 5 2-stündigem Erwärmen auf 50°C wird abgekühlt und mit einer Lösung von 4,9 g (0,1 Mol) Natriumcyanid in 20 ml Wasser versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei 50°C gerührt, abgekühlt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. 26,5 g (0,0977 iö Mol) des so erhaltenen Öls werden bei 5 bar und 50°C während 7 Stunden in 200 ml methanolischem Ammoniak in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Man erhält so 28 g 4,4-Dimethyl-2-[N-methyl-N-(2-Aminoäthyl)--aminoäthyl] -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-1,3 als hoch-15 viskoses Öl.
5,2 g (0,018 Mol) der so erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 3 mit 3,75 g (0,015 Mol) 4,4-Dimethyl-6,7--dimethoxy-isochroman-dion-1,3 in 100 ml Toluol umgesetzt.
Ausbeute: 5,9 g (51,2% der Theorie), Schmelzpunkt: 122 20 bis 123°C (unter Zersetzung).
Beispiel 11
Bis-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2( 1H)--isochinolylj-äthyl]-methylamin
25
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 5,8 g (0,02 Mol) (4,4--Dimethyl-2-[N-methyl-N-(2-aminoäthyI)-aminoäthyl]-l,2,3,4--tetrahydro-isochinolin-dion-1,3 und 5,7 g (0,03 Mol) 4,4-Di-methyl-isochroman-dion-1,3 in 100 ml Toluol.
30 Ausbeute: 3,3 g (35,5% der Theorie), Schmelzpunkt: 106 bis 107°C.
Beispiel 12
[2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-35 -isochinolyl)-cithyl]-[2-(3,4-dihydro~4,4-dimethyl-l,3-dioxo--2(lH)-isochinolyl)-äthyl ]-methylamin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 5,8 g (0,02 Mol) 4,4--Dimethyl-2-[N-methyl-N-(2-aminoäthyl)-aminoäthyl]-l,2,-40 3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-1,3 und 6,6 g (0,03 Mol) 4,4--DimethyI-7-methoxy-isochroman-dion-l,3 in 100 ml Toluol.
Ausbeute: 5,2 g (43% der Theorie), Schmelzpunkt: 155 bis 156°C.
45 Beispiel 13
[ 2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2( lHj--isochinolyl)-äthyl]-[2-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-di-
methyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-äthyl]-methylamin
50 Hergestellt analog Beispiel 10 aus 6,4 g (0,02 Mol) 4,4-Di-methyl-7-mefhoxy-rN-methyl-N-(2-aminoäthyl)-aminoäthyl]--l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-l,3 und 5 g (0,02 Mol) 4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-isochroman-dion-l,3 in 150 ml Toluol.
55 Ausbeute: 7,3 g (55% der Theorie), Schmelzpunkt: 118 bis 120°C.
Beispiel 14
Bis-[2-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-60 -2(lH)-isochinolyl)-äthyl]-methylamin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 12,8 g (0,04 Mol) 4,4--Dimethyl-7-methoxy-2-[N-methy]-N-(2-ammoäthyl)-amino-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-1,3 und 13,2 g (0,06 65 Mol) 4,4-Dimethyl-7-methoxy-isochroman-dion-l,3 in 200 ml Toluol.
Ausbeute: 7,8 g (37,3% der Theorie), Schmelzpunkt: 150 bis 151°C (aus Aceton).
7
622781
Beispiel 15
Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--propyl]-methylamin
20,8 g (0,1 Mol) a,a-Dimethyl-homophthalsäure und 3,6 g (0,025 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-methylamin werden in 50 ml Glykol 4 Stunden auf 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 150 ml 10%iger Kaliumkarbonat-Lösung versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 5,9 g (72,2% der Theorie), Schmelzpunkt des Hydrochlorids: ab 80°C.
Beispiel 16
Bis-[3-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,5 g (0,14 Mol) 4,4-Di-methyl-6,7-dimethoxy-isochroman-dion-l,3 und 0,73 g (0,005 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-methylamin in 200 ml Toluol. Die Fällung des Hydrochlorids erfolgt aus Äther mit ätherischer Salzsäure.
Ausbeute: 2,1 g (65% der Theorie), Schmelzpunkt des Hydrochlorids: ab 70°C.
Beispiel 17
Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--propyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 19 g (0,1 Mol) 4,4-Di-methyl-isochroman-dion-1,3 und 3,3 g (0,025 Mol) Bis-(3--aminopropyl)-amin.
Ausbeute: 8,6 g (58,1% der Theorie), Schmelzpunkt: 216°C (aus Methanol).
Beispiel 18
Bis-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-propyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 33 g (0,15 Mol) 4,4-Di-methyl-7-methoxy-isochroman-dion-l,3 und 6,5 g (0,05 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-amin in 300 ml Toluol.
Ausbeute: 18,3 g (64% der Theorie), Schmelzpunkt: 151 bis 152°C.
Beispiel 19
[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--äthyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2( lH)-iso-chinolyl)-propylJ-amin
19 g 4,4-Dimethyl-isochroman-dion-l,3 und 4,7 g 3-(2--Amino-äthyIamino)-propylamin wurden in 50 ml Äthylen-glykol 2 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser verdünnt, mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphasen mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton aufgenommen und daraus mit einer Lösung von Fumarsäure in Aceton das Fumarat gefällt. Schmelzpunkt des Fumarats: 205-206°C, Ausbeute: 20,8 g (90% der Theorie).
Beispiel 20
[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-
-propyl-[4-( 3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2( 1H)--isochinolyl)-butyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 19 aus 9,5 g 4,4-Dimethyl-iso-chroman-dion-1,3 und 3,1 g 4-(3-Amino-propylamino)-butyl-amin.
Schmelzpunkt des Fumarats: 90-95°C, Ausbeute: 9,6 g (79% der Theorie).
Beispiel 21
Bis-[2-( 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2( 1H )-isochinolyl--äthyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 19 aus 9,5 g 4,4-Dimethyl-iso-chroman-dion-1,3 und 2,1 g Bis-(2-aminoäthyl)-amin.
Schmelzpunkt des Fumarats: 207-208°C, Ausbeute: 9 g (80% der Theorie).
Beispiel 22
Bis-[2-(3,4-Dihydro-4-methyl-4-äthyl-l ,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-äthyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 19 aus 3,9 g 4-MethyI-4-äthyI--isochroman-dion-1,3 und 0,79 g Bis-(2-Amino-äthyl)-amin. Das Hydrochlorid wurde mit ätherischer Salzsäure aus Aceton gefällt. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: über 260°C, Ausbeute: 1,7 g (35% der Theorie).
Analyse:
berechnet: C 65,67 H 6,69 N 8,20 Cl 6,92 gefunden: C 65,20 H 6,60 N 7,95 Cl 6,78
Beispiel 23
[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-
-propyl ]-[ 4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl- l,3-dioxo-2( 1H)--isochinolyl)-2-butyl]-amin
4,9 g [4-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-2-butyl]-(3-amino-propyl)-amin (hergestellt aus Me-thyl-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochino-lyl)-äthyl]-keton und 1,3-Diamino-propan durch Reduktion in Gegenwart von Palladiumkohle) wurden mit 5,2 g 4,4-Dime-thyl-isochroman-dion-1,3 in 20 ml Äthylenglykol 2 Stunden auf 160°C erhitzt. Es wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel zunächst reines Chloroform,
dann Zusatz wachsender Mengen Aceton bis zum Verhältnis Chloroform/Aceton 9 : 1) gereinigt und das Fumarat wie in Beispiel 19 gefällt.
Schmelzpunkt des Fumarats: 231-232°C, Ausbeute: 1,7 g (18% der Theorie).
Beispiel 24
Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-isopropyloxy-l ,3-dioxo--2( lH)-isochinolyl)-propyl]-amin
4,32 g 4,4-Dimethyl-7-isopropyloxy-isochroman-dion-l,3 und 0,66 g Bis-(3-Amino-propyl)-amin wurden am Wasserabscheider mit 100 ml Toluol 1 Stunde gekocht. Das Toluol wurde abgedampft und der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol 19 : 1). Das Fumarat wurde wie in Beispiel 19 erhalten.
Schmelzpunkt des Fumarats: 171-173°C, Ausbeute: 1,2 g (11 % der Theorie).
Beispiel 25
Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-brom-l,3-dioxo-2(lH)--isochin olyl)-propyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 24 aus 4,02 g 4,4-Dimethyl-7--brom-isochroman-dion-1,3 und 0,66 g Bis-(3-amino-propyl)--amin.
Schmelzpunkt des Fumarats: 214-216°C, Ausbeute: 0,5 g (4,5 % der Theorie).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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8
Beispiel 26
Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-fluor-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyi)-propyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 24 aus 1,8 g 4,4-Dimethyl-7--fluor-isochroman-l,3-dion und 0,38 g Bis-(3-Amino-propyl)--amin.
Schmelzpunkt des Fumarats: 234-236°C, Ausbeute; 0,31 g (5,8% der Theorie).
Beispiel 27
Bis-[3-(3,4-Dihydro-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 24 aus 2,44 g Isochroman-1,3--dion und Bis-(3-Amino-propyl)-amin. Das Hydrochlorid wurde aus Aceton ätherischer Salzsäure gefällt.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 135-140°C, Ausbeute: 0,17 g (2,5 % der Theorie).
Beispiel 28
Bis-[3-(3,4-Dihydro-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]--methylamin
Hergestellt analog Beispiel 24 aus 15 g Isochroman-1,3--dion und Bis-(3-amino-propyl)-methylamin. Das Hydro- 25 chlorid wurde aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt und aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 202-205°C, Ausbeute: 13,8 g (32% der Theorie).
Beispiel 29
[ 3-(3,4rDihydro-4,4-dimethyl-7-methyltkio-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-propyl]-[3-(3,4~dihydro-4,4~dimethyI-l,3-dioxo--2(lH)-isochinoIyl)-propyI]-amin
Hergestellt analog Beispiel 23 aus 3,03 g [3-(3,4-Dihydro--4,4-dimethyI-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyIJ-(3-amino--propyl)-amin und 2,36 g 4,4-Dimethyl-7-methylthio-isochro-man-dion-1,3. Das Hydrochlorid wurde aus Aceton mit ätherischer Sauzsäure gefällt.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 116°C (sintert ab 74°C), Ausbeute: 0,45 g (8,1 % der Theorie).
Beispiel 32
Bis-[3-(3,4-Dihydro-4-methyl-4-n-butyl-l,3-dioxo-2(lH): -isochinolyl)-propyl]-amin
5 Hergestellt analog Beispiel 19 aus 2,75 g 4-Methyl-4-n--butyl-isochroman-dion-1,3 und 0,62 g Bis-(3-Amino-propyI)--amin.
Schmelzpunkt des Fumarats: 141-143°C. Ausbeute: 1 g (25 % der Theorie).
10
Beispiel 33
l3-(3,4-Dihydro-4,4,6-trimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochlnolyl)--propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-propyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 19 aus 3,03 g [3-(3,4-Dihydro--4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2(lH)-isochinoIyl)-propyI]-(3-amino--propyl)-amin und 2,04 g 4,4,6-Trimethyl-isochroman-dion-
-1,3. .
20 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 203°C (sintert ab 145°C), Ausbeute: 0,3 g (5,7 % der Theorie).
Beispiel 34
[3-(3,4-Dihydro-4-methyl-4-(4-methoxy-benzyl)-l,3-dioxo--2(lH)-isochinolyl)-propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl--l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)propyl]-amin
Beispiel 30
[ 3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyI-7-hydroxy-l ,3-dioxo-2( 1H)--isochinolyl)-propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo--2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin
2,4 g 2,2-Dimethyl-2-(2-earboxy-4-hydroxy-phenyl) es-sigsäure-äthylester und 3 g [3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3--dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-(3-amino-propyl)-methyl-amin wurden in 20 ml Äthylenglykol 1,75 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach Versetzen mit Eiswasser wurde mit Chloroform extrahiert, über Kieselgel (Elutionsmittel Chloroform/Äthanol 19:1) gereinigt und das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure aus Aceton gefällt.
Schmelzpunkt: 107°C (sintert ab 69°C), Ausbeute: 3,4 g (64% der Theorie).
Beispiel 31
Bis-[3-(3,4-Dihydro-4-methyl-4-benzyl-l,3-dioxo-2( 1H)--isochinolyl)-propyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 19 aus 4 g 4-Methyl-4-benzyl--isochroman-dion-1,3 und 0,79 g Bis-(3-Amino-propyl)-amin.
Schmelzpunkt des Fumarats: 170-172°C, Ausbeute: 2,1 g (38% der Theorie).
2,4 g 4-Methyl-4-(4-methoxy-benzyl)-isochroman-dion-l,3 (hergestellt aus 2-Methyl-2-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-3-30 -(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester durch alkalische Verseifung und anschliessende Wasserabspaltung) und 3 g [3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-diöxo-2(lH)-isochinolyl)--propyl]-(3-amino-propyl)-amin wurden in je 50 ml Methylenchlorid gelöst und zusammengegeben. Nach 0,5 Stunden 35 bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und das zurückbleibende Amid durch 0,75-stündiges Erhitzen auf 180°C cyclisiert. Das Fumarat wurde aus Aceton gefällt.
Schmelzpunkt des Fumarats: 144°C unter Zersetzung, Ausbeute: 2,2 g (39% der Theorie).
40
Beispiel 35
[3-(3,4-Dihydro-4r4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-2--propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3'-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-propyl]-amin
45
50
Hergestellt analog Beispiel 23 aus [3-(3,4-Dihydro-4,4-di-methy 1-1,3-dioxo-2(l H)-isochinolyl)-2-propyl] -(3-amino-pro-pyl)-amin und 4,4-DimethyI-isochroman-dion-l,3.
Schmelzpunkt des Fumarats: 168-169°C.
Beispiel 36
[3-(3,4-Dihydro-4-methyl-4-(3-phenyl-propyl)-l,3-dioxo-2-(lH)-isochinolyl)-propyl]-[3-(4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-3,4-di-h\dro-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-amin
55
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3 g 4-Methyl-4-(3-phe-nyl-propyl)-isóchroman-dion-l,3 und 3,1 g [3-(3,4-Dihydro--4,4-dimethyl-l,3-diöxo-2(lH)-isochinoIyl)-propyl]-(3-aniino--propyl)-amin.
60 Schmelzpunkt des Fumarats: 158-163°C, Ausbeute: 3,7 g (52% der Theorie).
Beispiel 37
Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-propyl]-amin
0,2 g 2,4,4-Trimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-
65
-1,3 wurden mit 0,3 g [3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-
9
622781
-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-(3-amino-propyl)-amin 4 Stunden auf 160°C erhitzt und das Reaktionsgemisch über eine Kiesel-gelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 9:1) gereinigt. Das Hydrochlorid wurde mit ätherischer Salzsäure aus Methanol gefällt.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 170-172°C, Ausbeute: 0,15 g (29% der Theorie).
Beispiel 38
Bis-[3-(l ,2,3,4-Tetrahydro-l ,3-dioxo-isochinolin-4-spiro--cyclopentan-2-yl)-propyl]-methylamin
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 0,85 g Isochroman-4--spiro-cyclopentan-dion-1,3 und 0,24 g Bis-(3-Amino-propyl)--methylamin.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids; 127-132°C, Ausbeute: 0,07 g (2,9% der Theorie).
Beispiel 39
[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolylj-
-äthyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2( lH)-iso-chinolyl)-propyl]-(2-phenyläthyl)-amin
5,8 g [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-äthyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-propyl]-ammonium-fumarat wurden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, mit 2,8 g Kaliumcarbonat und 1,85 g 2-Phenyl-äthylbromid versetzt und 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Dimethylform-amids wurde mit Wasser versetzt, mit Chloroform extrahiert und über Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton 19; 1) gereinigt. Dabei fällt die Substanz als farbloses Öl an.
Ausbeute: 3,1 g (55% der Theorie).
Analyse:
berechnet: C 74,31 H 6,95 N 7,43
gefunden: C 74,10 H 7,06 N 7,41
Beispiel 40
Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-diäthyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--propyl]-methylamin
2,35 g Bis-[3-(3,4-Dihydro-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyI)--propyl]-methylamin-hydrochlorid und 5,42 g Äthyljodid wurden in 100 ml Äthanol zum Rückfluss erhitzt und eine Lösung von 1,08 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser zugetropft. Es wurde noch 1,5 Stunden bei 60°C nachgerührt, das Lösungsmittel abdestilliert, mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Nach Reinigung über Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol 19:1) wurde das Hydrochlorid aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 135-140°C (sintert ab 70°C), Ausbeute: 0,17 g (5,8% der Theorie).
Beispiel 41
[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-äthoxy-l,3-dioxo-l(lH)--isochinolyl)-propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo--2( lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin
1,3 g [3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-hydroxy-l,3-dioxo--2(lH)-isochinolyl)-propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3--dioxo-2(lH)-isochinoIyl)-propyl]-methylamin wurden in 10 ml absolutem Äthanol gelöst, zu einer Lösung von 0,06 g Natrium in 10 ml absolutem Äthanol gegeben und mit 0,42 g Äthyljodid versetzt. Es wurde 0,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dieselbe Portion Äthyljodid zugegeben und nochmals 0,5 Stunden erhitzt. Das Produkt wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol 25:1)
und das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure aus Aceton gefällt. Das Hydrochlorid sintert ab 45°C.
Ausbeute: 0,5 g (35 % der Theorie).
Beispiel 42
Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-- propyl ]-n-hexylamin
Hergestellt analog Beispiel 39 aus 2,6 g Bis-[3-(3,4-Dihy-dro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-amin und 1 g n-Hexylbromid.
Schmelzpunkt des Fumarats: 137-138°C, Ausbeute: 1,7 g (50% der Theorie).
Beispiel 43
Bis-[3-( 1,2,3,4-T etrahydro-l,3-dioxo-isochinolin-4-spiro--cyclohexan-2-yl)-propyl]methylamin
Hergestellt analog Beispiel 40 aus 3,6 g Bis-[3-(3,4-Dihy-dro-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-propyl] -methylamin und 4,0 g 1,5-Dibrompentan.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 183-185°C, Ausbeute: 0,12 g (2,6% der Theorie).
Beispiel 44
Bis-[ 3-(3,4-Dihydro-4-isopropyl-l ,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--propylj-methylamin
Hergestellt analog Beispiel 40 aus 4,7 g Bis-[3-(3,4-Di-hydro-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin und 3,05 g Isopropyl-bromid.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 204-206°C, Ausbeute: 0,12 g (2,2% der Theorie).
Beispiel 45
Bis-[3-( 1,2,3,4-Tetrahydro-l,3-dioxo-isochinolin-4-spiro--cyclopropan-2-yl)-propyl]-methylamin
Hergestellt analog Beispiel 40 aus 3,6 g Bis-[3-(3,4-Dihy-dro-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-propy 1 ] -methylamin und 3,3 g 1,2-Dibrom-äthan.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 192-196°C, Ausbeute: 0,05 g (1,3% der Theorie).
Beispiel 46
Bis-[ 3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2( 1H)-iso-chinolyl)-propyl]-(3-phenyl-propyl)-amin
2,56 g Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-propyl]-amin-hydrochlorid wurden in 100 ml Äthanol auf 70°C erwärmt und portionsweise 1,8 g 3-Phenyl--brompropan und 0,96 g Natriumhydroxid, gelöst in 20 ml Wasser, zugegeben. Nach 16 Stunden wurde auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert und über Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol = 19,1) gereinigt. Das Hydrochlorid wurde mit ätherischer Salzsäure aus Essigester gefällt.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 135°C, Ausbeute: 0,13 g (4,2% der Theorie).
Beispiel 47
Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-acetamino-l ,3-dioxo--2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin
3,25 g Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-amino-l,3-di-oxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin-trihydrochlorid wurden in 70 ml Acetanhydrid suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde auf Eis gegossen, ammo-niakalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und durch Säu-
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Ienchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 9:1) gereinigt. Das Hydrochlorid wird mit ätherischer Salzsäure aus Äthanol gefällt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 175°C, Ausbeute: 1,8 g (54% der Theorie).
Beispiel 48
Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-amino-l,3-dioxo-2(2H)--isochinolyl)-propyi]-methylamin
5,3 g Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyI-7-nitro-l,3-dioxo--2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylammonium-nitrat wurden in 100 ml Methanol gelöst, mit 10 ml methanolischer Salzsäure und 0,6 g 10%iger Palladiumkohle versetzt und bei Raumtemperatur mit Wasserstoff von 5 bar reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, ammoniakalisch gestellt und wiederum mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde eingeengt, der Rückstand in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Trihydrochlorid gefällt.
Schmelzpunkt des Trihydrochlorids: 225°C, Ausbeute: 3,25 g (63 % der Theorie).
Beispiel 49
Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-nitro-2(lH)-isochinolyl)--propyl]-methylamin
5 g Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-propyl]-methylammonium-fumarat wurden bei —20 bis — 30°C in 50 ml rauchende Salpetersäure eingetragen und 40 Minuten bei —25°C nachgerührt. Die Lösung wurde auf Eis gegossen und das ausgefallene Nitrat abgesaugt.
Schmelzpunkt des Nitrats: 135°C, Ausbeute: 5,3 g (100% der Theorie).
5
Beispiel 50
Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-nitro-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-propyl]-armn lö Hergestellt analog Beispiel 49 aus 10 g Bis-[3-(3,4-dihy-dro-4,4-dimethyI-l,3-dioxö-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-amin--hydrochlorid.
Schmelzpunkt des Nitrats: 197°C, Ausbeute: 10,2 g (83% der Theorie).
15
Beispiel 51
Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-amino-1,3-dioxo-2(lH )--isochinolyl)-propyl]-amin
20 Hergestellt analog Beispiel 48 aus Bis-[3-(3,4-*Dihydro-4,4--dimethyl-7-nitro-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-ammo-niumnitrat. ~
Schmelzpunkt des Monohydrochlorids: über 300°C (sintert ab 285°C), Ausbeute: 1 g (41 % der Theorie) (Monohydro-
25 chlorid).
Beispiel 52
Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-propyl]-benzylamin
30
Hergestellt analog Beispiel 46 aus 5,12 g Bis-[3-(3,4-Di-hydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl) propyl]-amin--hydrochiorid und 1,75 g Benzylbromid mit Natriumäthylat als Base.
35 Schmelzpunkt: 108°C, Ausbeute: 3,7 g (65% der Theorie).
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