CH624103A5

CH624103A5 -

Info

Publication number: CH624103A5
Application number: CH691880A
Authority: CH
Inventors: Eberhard Dr Kutter; Volkhard Dr Austel; Wolfgang Dr Eberlein; Joachim Dr Heider; Rudolf Prof Dr Kadatz; Walter Prof Dr Kobinger; Christian Dr Lillie
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1975-07-30
Filing date: 1980-09-16
Publication date: 1981-07-15
Also published as: CH624104A5; LU75485A1; AU1633476A; FI762027A7; PT65422A; FI60562C; YU175876A; FR2319358B1; ATA495176A; ATA265578A; NO145950B; FI60562B; ES449765A1; AU499065B2; GR60822B; AT351542B; NO762640L; CH622781A5; US4031219A; AT352135B

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur HersteJJung neuer Homophthalimide der Formel I

in der

A und B, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte 35 geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R,, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Acetylaminogruppen, Alkyl-, Alk-4o oxy- oder Alkylthiogruppen, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann;

R-„ R,i, R7 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome, gegebenenfalls durch eine Phenyl-oder Methoxyphenylgruppe substituierte Alkylreste mit 45 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R5 zusammen mit R0 bzw. R7 zusammen mit R^ geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; und R,, ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh-50 lenstoffatomen bedeuten, und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

In der DE-OS 2 245 159 werden u.a. Amine beschrieben, die nur durch einen Homophthalimidoalkyl-Rest substituiert 55 sind, diese weisen einen Effekt auf das zentrale Nervensystem auf.

In der DE-OS 2 345 423 werden Phenylalkylamine beschrieben, die ebenfalls nur durch einen Homophthalimidoalkyl-Rest substituiert sind, diese weisen eine blutdruck-60 senkende, bradykardierende, antiarrhythmische und positiv inotrope Wirkung auf.

Demgegenüber beschreibt die vorliegende Anmeldung neue Amine, die durch zwei Homophthalimidoalkyl-Reste substituiert sind, welche insbesondere antiarrhythmische Ei-65 genschaften, also eine selektive Wirkung, aufweisen.

Für die bei der Definition der Reste R, bis R,„ A und B oben erwähnten Bedeutungen kommt für R, und/oder Rn insbesondere die eines Wasserstoffatoms oder einer Methoxy-

0 Hg

1 (HD

- B - N - H

3

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gruppe, für R2 und/oder R, die eines Wasserstoff-, Fluoroder Bromatoms, einer Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Me-thyl-, Methylthio-, Nitro-, Amino- oder Acetylaminogruppe für R-„ R,„ R7 und/oder Rs die eines Wasserstoff a toms, einer Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Benzyl-, p-Meth-oxy-benzyl-, oder Phenylpropylgruppe, für Ré1 zusammen mit Ri; bzw. für R7 zusammen mit R, die einer Äthylen-, Buty-len- oder Pentylengruppe, für A und/oder B die einer Äthylen-, 1-Methyl-äthylen-, 1-Phenyl-äthylen-, Propylen-, 1-oder 3-Methyl-propylen- oder Butylengruppe und für R,, die eines Wasserstoffatoms, einer Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, n-Hexyl-, Benzyl-, Phenyl-äthyl- oder Phenylpropylgruppe in Betracht.

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antiarrhythmische Wirkung.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolin-dion der Formel II

in der Z eine nukleophil austauschbare Gruppe, wie ein Halogenatom, bedeutet, mit einem Homophthalimid der Formel III

umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Forme] I, in der mindestens einer der Reste R3 bis R„ ein Wasserstoffatom oder einer der Reste R, bis R , eine Hy-droxygruppe darstellt, mittels Alkylierung in die entsprechende alkylierte Verbindung der Formel I überführt und/ oder eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der mindestens einer der Reste Rj bis R, ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Nitrierung in die entsprechende Nitroverbindung der Formel I überführt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I durch Reduktion in die entsprechende Aminoverbindung der Formel I und diese gewünschtenfalls durch anschliessende Acetylierung in die entsprechende Acetylaminoverbindung der Formel I überführt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethyl-formamid, Dimethylsulfoxid, Äthylenglykol oder Benzol, und je nach der Reaktionsfähigkeit des auszutauschenden Restes im allgemeinen bei Temperaturen zwischen —50 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Hierbei kann die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. ein Alkoholat,

Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat, oder eine tertiäre organische Base, wie Pyridin, von Vorteil sein.

Die nachträgliche Alkylierung wird zweckmässigerweise mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Dimethyl-formamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethyl-phosphor-säuretriamid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 160°C, durchgeführt. Bedeutet hierbei in einer zu me-thylierenden Verbindung der Formel I R,, ein Wasserstoffatom, so kann diese Verbindung auch durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure, zweckmässigerweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, methyliert werden.

Als Säuren zur Herstellung physiologisch verträglicher Säureadditionssalze haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen erhält man nach literaturbekannten Verfahren, z.B. ein Isochinolin-dion der Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Isochinolin-l,3-dions mit einem entsprechenden Dihalogen-alkan bzw. ein Homophthalamid der Formel III durch Umsetzung eines Isochinolin-dions der Formel II mit einem entsprechenden Amin.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antiarrhythmische Wirkung.

Beispielsweise wurden die Substanzen

A = Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyI)-propyl |-methylamin,

B = Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyI-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl )-propyl J-amin,

C = Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyI-l,3-dioxo-2(lH)--isochinoly 1 )-propy 1 ] -äthylamin,

D = [2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo--2(lH)-isochinolyl)-äthyI]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dime-thyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinoIyl)-propyI]-methyl-amin,

E = f2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-äthyI]-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-di-methyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methyl-amin,

F = Bis-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimethy!-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-äthyl]-methylamin,

G = [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethy]-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-äthyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3--dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-propyl] -amin,

H = [3-(3,4-Dihvdro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyI)-propyI]-[4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3--dioxo-2(lH)-isochinolyl)-butyl]-amin,

I = Bis-f2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinoIyO-äthylJ-amin, und

J = [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-äthyl]-[4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3--dioxo-2( 1H )-isochinoIyl)-butyl]-amin auf ihre antiarrhythmische Wirkung wie folgt untersucht:

5

10

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20

25

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50

55

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65

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4

1. Wirkung auf die effektive Refraktärperiode des isolierten,

elektrisch gereizten linken Meerschweinchenvorhofes:

Methode:

Meerschweinchen beiderlei Geschlechts wurden mit Nak-kenschlag betäubt. Nach Eröffnung des Thorax wurde das Herz rasch entfernt und in Tyrodelösung (37°C) gelegt und dort weiterverarbeitet. Entlang des Annulus fibrosus werden die Vorhöfe von den Ventrikeln getrennt und dann nur der linke Vorhof verwendet. Gereizt wurde mit einem Grass Stimulator, S4G, 12 Volt, 1 milli-sec. Dauer, Rechteckimpulse. Die Vorhöfe befanden sich in 37°C warmer Tyrodelösung (pro 1 136,8 mVal NaCl, 2,68 mVal KCl, 0,2625 mVal MgCl2, 0,417 mVal NaH2PO„ 11,9 mVal NaHC03, 1,8 m Val CaCL, 3 g Glucose), die während des ganzen Versuches mit 02/C02 (98%/2%) durchperlt wurde. Die Registrierung des Mechanogrammes geschah isometrisch über einen Dehnungsmessstreifen durch einen Grass Polygraphen P5. Die Zahl der Kontraktionen wurde ausgezählt und mit der am Reizgerät angegebenen Frequenz verglichen.

Zunächst wurden von 1 Hz bis zur «maximalen Folgefrequenz» alle Frequenzen (Steigerung jeweils nach 10 Sekunden um 1Hz) durchgetestet. Aus drei «Vorproben» wurde der Kontrollwert für die «maximale Folgefrequenz» durch Ermittlung des Mittelwertes bestimmt. Zwischen den einzelnen Reizungsdurchgängen wurde je eine «Ruhepause» von 5 Min. eingeschaltet, während der mit 0,5 Hz gereizt wurde.

Nach Ermittlung des Kontrollwertes wurde die Testsubstanz der Tyrodelösung zugesetzt und die Reizung mit 0,5 Hz beibehalten. Während der ersten 5 Minuten wurde die ino-trope Wirkung der Substanz beobachtet. 5 und 10 Minuten nach Substanzgabe wurde je ein Reizdurchgang durchgeführt. Der Mittelwert aus den 2 Ergebnissen (5 Min. und 10 Min. - Wert) wurde als max. Folgefrequenz nach Substanzgabe bezeichnet. Zunächst wurden jeweils die kleinen Dosen verabreicht, nach Bestimmung der maximalen Folgefrequenz wurde dann kumulativ auf die nächsthöchste Dosis ergänzt und die maximale Folgefrequenz für diese Dosis bestimmt.

Prinzip:

Die sogenannte «maximale Folgefrequenz» wird durch Stimulation des Herzens mit steigernder Reizfrequenz bestimmt. Wenn das Intervall zwischen zwei nachfolgenden Stimuli kürzer wird, so wird bei einer bestimmten Reizfrequenz jeder zweite Reiz in die Refraktärperiode der vorangegangenen Herzaktion fallen und deshalb nicht mit einer Kontraktion beantwortet werden. Somit ist die «maximale Folgefrequenz» ein Mass für die effektive Refraktärperiode. Substanzen, die die «maximale Folgefrequenz» herabsetzen, verlängern somit die effektive Refraktärperiode:

Es wurde die Konzentration, die die maximale Folgefrequenz auf 50% der Kontroll werte herabsetzt, graphisch bestimmt:

Substanz

EC50 in iJig/ml

A

5,5

B

8,0

C

2,0

D

4,2

G

2,7

H

10,0

I

2,2

J

1,8

2. Antiarrhythmische Wirkung gegen Chloroform-induzier-

tes Kammerflimmern hei Mäusen:

Durchführung:

Gibt man eine Maus in ein Chloroform-gesättigtes Glas-gefäss, so ist sie nach ca. 40 Sek. narkotisiert, die Atmung sistiert, nach weiteren 20 Sek. setzt Schnappatmung ein. Sofort nach Aufhören der Schnappatmung wird das Tier dem Gefäss entnommen, das Herz rasch freigelegt und die Herzaktionen beobachtet. In einem Beobachtungszeitraum von 1 Minute tritt bei fast allen Tieren spontan Kammerflimmern auf bzw. kann durch Berühren des Herzens mit einer Pinzette induziert werden.

Durch Vorbehandlung mit Antiarrhythmica konnte die Flimmerrate dosisabhängig gesenkt werden. Aus Dosis-Wirkungskurven wurden EDln und Standardabweichungen berechnet [MILLER, L. C. und TAINTER, M. L„ Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57 (1944) 261],

Verwendet wurden Mäuse männlichen Geschlechts, Gewicht 20 bis 25 g. Pro Dosis wurden Gruppen von 10 Tieren verwendet.

Es wurde die Dosis bestimmt, bei welcher nach i.v. Applikation 1 Minute vor Versuchsbeginn bei 50% der Tiere das Kammerflimmern verhindert wird.

Substanz

ED50 mg/kg i.v.

A

1,2

B

2,5

C

0,5

D

3,6

F

4,6

G

4,7

H

3,0

I

4,7

J

2,8

3. Akute Toxizität:

Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere berechnet, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben [siehe J. Pharmacol. exp. Therap. 96 (1949) 99]:

Substanz

LD50

B

123 mg/kg p.o.

I

15,0 mg/kg i.v.

315 mg/kg p.o.

J

10,5 mg/kg i.v.

210 mg/kg p.o.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze eignen sich daher insbesondere zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen und lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen Zubereitungsformen, wie s

10

15

20

25

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35

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65

5

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Tabletten, Dragées, Suspensionen, Suppositorien oder Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei am Menschen 25 bis 50 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1

[2-(3A-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(IH)-isochiiwlyl)--üthyl]-l3-(3,4-dihydro-4,4'dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-propyl]-methylamin

2,7 g (0,01 Mol) 4,4-DimethyI-2-(3-chlorpropyl)-l,2,3,4--tetrahydro-isochinolin-dion-1,3, 2,8 g (0,01 Mol) 4,4-Dime-thyl-2-(2-methyIamino-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin--dion-l,3-hydrochlorid und 2,24 g (0,02 Mol) Kalium-tert.--butylat werden in 30 ml Glykol 5 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden getrocknet, eingeengt und säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt. Die eingeengten Fraktionen werden in wenig Aceton gelöst, mit einer Lösung von 1 g Fumarsäure in 200 ml Aceton versetzt, auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt und mit Äther gefällt.

Ausbeute: 2,2 g (37,2% der Theorie), Schmelzpunkt: 150- 151°C.

Beispiel 2

l2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-äthyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-J ,3-dioxo--2( lH)-isochinolyl)-propyl ]-methylamin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,7 g (0,01 Mol) 4,4-Di-methyl-2-(3-chlorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion--1,3, 3,1 g (0,01 Mol) 4,4-Dimethyl-7-methoxy-2-(2-methyl-amino-äthyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-1,3-hydro-chlorid und 2,24 g (0,02 Mol) Kalium-tert.-butylat in 30 ml Glykol.

Ausbeute: 1,5 g (24,1 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 103-105°C (unter Zersetzung).

Beispiel 3

[2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2( 1H)--isochinolyl)-äthyl]-[3-(3 A-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl--l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3 g (0,01 Mol) 4,4-Di-methyl-7-methoxy-2-(3-chIorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-iso-chinolin-dion-1,3, 3,1 g (0,01 Mol) 4,4-Dimethyl-7-methoxy--2-(2-methylamino-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion--1,3-hydrochIorid und 2.24 g (0,02 Mol) Kalium-tert.-butylat in 30 ml Glykol.

Ausbeute: 1,1 g (16,9% der Theorie), Schmelzpunkt: 142 bis 143°C.

Beispiel 4

f2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--athyl]-[3-(3 A-dihydro-7-methoxy-4 A-dimethyl-l ,3-dioxo--2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3 g (0,01 Mol) 4,4-Di-methyl-7-methoxy-2-(3-chlorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-iso-chinolin-dion-1,3, 2,8 g (0,01 Mol) 4,4-Dimethyl-2-(2-methyl-amino-äthyD-l ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-l ,3 und

2,24 g (0,02 Mol) Kalium-tert.-butylat in 30 ml Glykol.

Ausbeute: 0,7 g (9,5 % der Theorie), Schmelzpunkt:

158°C.

Analog den Beispielen 1 -4 wurden folgende Verbindun-5 gen hergestellt: |2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyI-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--äthyl J - [ 3-(3,4-dihydró-4,4-dimethyI-1,3-dioxo-2( 1H )-iso-chinolyl )-propy 1J -(2-phenyIäthy I)-amin

Farbloses Öl

10

Berechnet: C 74,31 H 6,95 N 7,43

Gefunden: C 74,10 H 7,06 N 7,41

Bis-L3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl )-15 -propylj-benzylamin Schmelzpunkt: 108"C

Bis-L3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyI-1,3-dioxo-2( I H)-isochinolyl)--propylj -methylamin Schmelzpunkt: 156-158°C 20 Bis- L3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1H )-isochinolyl)--propyl J-amin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 170-172°C Bis-I 3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(l H)-isochinolyl)--propylj-äthylamin 25 Schmelzpunkt des Fumarats: 141-142°C

12-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyI-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)--äthylJ-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo--2( 1 H)-isochinolyl)-propylj-methylamin Schmelzpunkt: 158°C 30 Bis-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--äthylj-methylamin Schmelzpunkt: 106-107°C

|2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(l H)-isochinolyI)--äthyI]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-35 chinolyl)-propylJ-amin

Schmelzpunkt des Fumarats: 205-206°C [3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)--propyl j-| 4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-iso-chinolyI)-butyI J -amin 40 Schmelzpunkt des Fumarats: 90-95°C

Bis-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(l H)-isochino-lyl)-äthyl]-amin

Schmelzpunkt des Fumarats: 207-208°C [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1H )-isochinolyl)-45 -äthyI]-[4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-butyl] -amin Schmelzpunkt des Fumarats: 181-182°C

so Beispiel 5

[2-(3 A-Dihydro-4 A-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH j-isochinolyl)--cithyl ]-[ 3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2( JH)-iso-chinolyl)-propyl]-(2-phenyläthyl)-amin

55 5,8 g [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyI-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-äthyIH3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo--2(lH)-isochinolyl)-propyl]-ammonium-fumarat wurden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, mit 2,8 g Kaliumcarbonat und 1,85 g 2-Phenyl-äthylbromid versetzt und 4 Stunden am 60 Riickfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Dimethyl-formamids wurde mit Wasser versetzt, mit Chloroform extrahiert und über Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/ Aceton = 19:1) gereinigt. Dabei fällt die Substanz als farbloses Öl an.

65 Ausbeute: 3,1 g (55% der Theorie).

Berechnet: C 74,31 H 6,95 N 7,43 Gefunden: C 74,10 H 7,06 N 7,41

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6

Beispiel 6

Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-diäthyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--propyl]-methylamin

2,35 g Bis-[3-(3,4-Dihydro-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--propylj-methylamin-hydrochlorid und 5,42 g Äthyljodid wurden in 100 ml Äthanol zum Rückfluss erhitzt und eine Lösung von 1,08 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser zugetropft. Es wurde noch 1,5 Stunden bei 60°C nachgerührt, das Lösungsmittel abdestilliert, mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol = 19:1) wurde das Hydrochlorid aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 135-140°C (sintert ab 70°C), Ausbeute: 0,17 g (5,8% der Theorie).

Beispiel 7

Bis-l 3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2(IHj-isochinolyl)--propyl]-n-hexyl-amin

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 2,6 g Bis-[3-(3,4-dihy-dro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-amin und 1 g n-Hexylbromid.

Schmelzpunkt des Fumarats: 137-138°C, Ausbeute: 1,7 g (60% der Theorie).

Beispiel 8

Bis-[ 3-( 1,2,3,4-Tetrahydro-1,3-dioxo-isochinolin-4-spiro--cyclohexan-2-yl)-propyl] methylamin

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 3,6 g Bis-l 3-(3,4-Dihy-dro-1,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin und 4,0 g 1,5-Dibrompentan.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 183-185°C, Ausbeute: 0,12 g (2,6% der Theorie).

Beispiel 9

Bis-l 3-(3,4-Dihydro-4-isopropyl-l ,3-dioxo-2( 1H )-isochinolylh -propyl]-methylamin

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 4,7 g Bis-[3-(3,4-Dihy-dro-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinoIyl)-propyl] -methylamin und 3,05 g Isopropylbromid.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 204-206°C, Ausbeute: 0,12 g (2,2% der Theorie).

Beispiel 10

Bis-[ 3-( 1.2,3 A-T etrahydro-1,3-dioxo-isochinolin-4-spiro--cycIopropan-2-yl)-propyl]-methylamin

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 3,6 g Bis-[3-(3,4-Dihy-dro-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyI)-propyiJ-methylamin und 3,3 g 1,2-Dibromäthan.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 192-196°C, Ausbeute: 0,05 g (1,3% der Theorie).

Beispiel 11

Bis-[3-(3 A-Dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-propyl]-(3-phenyl-propyl)-amin

2,56 g Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinoly!)-propyl]-amin-hydrochlorid wurden in 100 ml Äthanol auf 70°C erwärmt und portionsweise 1,8 g 3-Phe-nyl-brompropan auf 0,96 g Natriumhydroxid, gelöst in 20 ml Wasser, zugegeben. Nach 16 Stunden wurde auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert und über Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol = 19:1) gereinigt. Das

Hydrochlorid wurde mit ätherischer Salzsäure aus Essigester gefällt.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 135°C, Ausbeute: 0,13 g (4,2% der Theorie).

Beispiel 12

Bis-[3-(3 A-Dihydro-4 A-dimethyl-7-acetamino-1,3-dioxo--2( lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin

3,25 g Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-amino-l,3-di-oxo-2(l H)-isochinolyl)-propyl]-methylamin-trihydrochlorid wurden in 70 ml Acetanhydrid suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde auf Eis gegossen, ara-moniakalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 9:1) gereinigt Das Hydrochlorid wird mit ätherischer Salzsäure aus Äthanol gefällt und aus Isopropanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 175°C, Ausbeute: 1,8 g (54% der Theorie).

Beispiel 13

Bis-[3-(3 A-Dihydro-4,4-dimethyl-7 -amino- l,3-dioxo-2(l H )--isochinolyl)-propyl]-methylamin

5,3 g Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-nitro-l,3-dioxo--2( 1 H)-isochinolyl)-propyl] -methylammonium-nitrat werden in 100 ml Methanol gelöst, mit 10 ml methanolischer Salzsäure und 0,6 g 10%iger Palladiumkohle versetzt und bei Raumtemperatur mit Wasserstoff von 5 at reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, ammoniakalisch gestellt und wiederum mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde eingeengt, der Rückstand in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Trihydrochlorid gefällt. Schmelzpunkt des Trihvdrochlorids: 225°C, Ausbeute: 3,25 g (63 % der Theorie).

Beispiel 14

Bis-[ 3-( 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-nitro-2( lH)-isochinolyl)--propyl]-methylamin

5 g Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-propyll-methylammonium-fumarat wurden bei —20 bis —30°C in 50 ml rauchende Salpetersäure eingetragen und 40 Minuten bei — 25°C nachgerührt. Die Lösung wurde auf Eis gegossen und das ausgefallene Nitrat abgesaugt.

Schmelzpunkt des Nitrats: 135°C, Ausbeute: 5,3 g (100% der Theorie).

Beispiel 15

Bis-[ 3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-nitro-l,3-dioxo-2( 1H)--isochinolyl)-propyl]-amin

Hergestellt analog Beispiel 14 aus 10 g Bis-[3-(3,4-dihy-dro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-propyl] -amin--hydrochlorid.

Schmelzpunkt des Nitrats: 197°C, Ausbeute: 10,2 g (83% der Theorie).

Beispiel 16

Bis-[3-(3 A-Dihydro-4 A-dimethyl-7-amino-1,3-dioxo-2( 1H )--isochinolyl)-propyl ]-amin

Hergestellt analog Beispiel 13 aus Bis-[3-(3,4-Dihydro--4,4-dimethyl-7-nitro-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinoIyl)-propyl]--ammoniumnitrat.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

624103

Schmelzpunkt des Monohydrochlorids: über 300°C (sintert ab 285°C), Ausbeute: 1 g (41 % der Theorie) (Monohydro-chlorid).

Beispiel 17

Bis-[3-(3,4-Dihydro-4 A-dimethyl-l ,3-dioxo-2( IH)-iso-chinotyD-propylJ-henzylamin s Hergestellt analog Beispiel 11 aus 5,12 g Bis-|3-(3,4-Di-hydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl )-propyI J--amin-hydrochlorid und 1,75 g Benzylbromid mit Natrium-äthylat als Base.

Schmelzpunkt: 108°C, Ausbeute: 3,7 g (65% der Theorie).

Claims

624103

2

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von neuen Homophthalimi-den der Formel I

R1 R5 R6

DtX-?

R, II

2 0

in der

A und B, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R„ Rj, R3 und R.„ die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Acetylaminogruppen, Alkyl-, Alk-oxy- oder Alkylthiogruppen, wobei der Alkylteil jeweils l bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann;

R.-„ R(l, RT und Rx, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe substituierte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R- zusammen mit R„ bzw. R7 zusammen mit Rs geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; und R,, ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolin-dion der For in der Z eine nukleophil austauschbare Gruppe bedeutet, mit einem Homophthalimid der Formel III

P R7 HQ

■KV

umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der mindestens einer der Reste Rr, bis R,, ein Wasserstoffatom oder einer der Reste R, bis R., eine Hydroxygruppe darstellt, mittels Alkvlierung in die entsprechende alkylierte Verbindung der Formel I überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der mindestens einer der Reste Rj bis R, ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Nitrierung in die entsprechende Nitrover-

5 bindung der Formel I überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Nitroverbindung der Formel I durch Reduktion in die entsprechende Aminoverbindung der Formel I überführt.

io 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Aminoverbindung der Formel I ace-tyliert.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.

15 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen —50 und 250°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchführt.