CH623308A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminopropanolderivate der Formel I, wie im Patentanspruch 1 definiert.
Die Alkylreste in den Substituenten R, R1: R2, R3 und R4 weisen vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der Cyclo-alkylrest vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatome auf.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze bewirken eine Hemmung adrenergischer/J-Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe von Herz- und Kreislauferkrankungen.
Zum Stand der Technik sei auf die US-PS 3 471 515, 3 479 371, 3 696 120, 3 696 121, 3 705 907, 3 723 524, 3 758 502 und 3 808 231 verwiesen.
Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Äthanol, n-Butanol oder Dimethylformamid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Die Umsetzung kann jedoch auch so durchgeführt werden, dass man die Reaktionskomponenten mischt und bei Raumtemperatur stehen lässt oder erhitzt.
Die Einführung des Pivaloylrestes in die Hydroxyalkyl-gruppen der Verbindungen der Formel II kann unter üblichen Acylierungsbedingungen durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Pivaloyl-chlorid unter Kühlung in Gegenwart einer Base, wie Pyridin.
Die im Falle der Verwendung von Ausgangsverbindungen der Formel II, worin X eine Gruppe > C=0 bedeutet, notwendige Reduktion der Verfahrensprodukte kann mit Hilfe von Natriumborhydrid oder mittels Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren bewerkstelligt werden.
Die Überführung der Verfahrensprodukte in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze erfolgt zweckmässigerweise durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citro-nensäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Die nachträgliche Alkylierung einer allfälligen Mercaptoalkylgruppe R wird zweckmässigerweise in einem der genannten Lösungsmittel unter Sauerstoffausschluss unter Verwendung üblicher S-Alkylierungsmittel durchgeführt.
Die gegebenenfalls durchzuführende Verseifung einer Alkoxycarbonylgruppe Rj erfolgt vorzugsweise in verdünnter Alkalihydroxydlösung.
Die gegebenenfalls durchzuführende Veresterung einer freien Carboxylgruppe Rx kann ebenfalls in üblicher Weise durchgeführt werden.
Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Ge-schmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragées ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze können in flüssiger oder fester Form
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enterai oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer, enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner, wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyäthylenoxyd, zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magne-siumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere, wie Polyäthylenglykole. Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschten-falls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.
Ausser den in den Beispielen genannten Verbindungen sind die nachfolgend aufgeführten im Sinne der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt. 4-(2-Hydroxy-3-sek.-butylamino-propoxy)-2-pivaloyl-
oxymethyl-indol 4-(2-Hydroxy-3-cyclobutylamino-propoxy)-2-pivaloyl-
oxymethylindol 4-(2-Hydroxy-3-tert.-pentylamino-propoxy)-2-pivaloyl-
oxymethyl-indol 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-6-pivaIoyloxy-methyl-indol
4-(2-Hydroxy-3-sek.-butyIamino-propoxy)-6-pivaloyloxy-methyl-indol
4-[2-Hydroxy-3 -(1 -methylmercapto-isopropylamino)-
propoxy ] - 6-pi valoyloxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropyl-
amino)-propoxy]-6-pivaloyloxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy~3-(l-äthylmercapto-2-methyl-isopropyl-amino)-propoxy]-6-pivaloyloxymethyl-indol. Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-6-pivaloyloxymethyl-indol Zu einer Lösung von 1,0 g 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butyl-aminopropoxy)-6-hydroxymethyl-indoI in 25 ml abs. Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf 0 bis 5° C 0,86 ml Pivaloylchlorid. Man lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird zwischen je 50 ml wässriger
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Natriumbicarbonatlösung und Essigester verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in etwa 20 ml Essigester aufgenommen, worauf die Lösung mit 0,5 g Benzoesäure in 10 ml Essigester versetzt wird. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 0,5 g (-^30%d.Th.) chromatographisch reines 4-(2-Hydroxy-3 -tert.-butylamino-propoxy)-6-pivaloyloxymethyl-indol als Benzoat mit einem Schmelzpunkt bei 193 bis 195° C.
Beispiel 2
4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-pivaloyloxymethyl-indol Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,0 g 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-hydroxymethyl-indol und 0,86 g Pivaloylchlorid nach Fällung der Rohbase aus ätherischer Lösung mit 0,5 g Benzoesäure 0,83 g 50% d.Th.) chromatographisch reines 4-(2-Hydroxy-3-ter.-butylamino-propoxy)-2-pivaloyloxymethyl-indol als Benzoat mit einem Schmelzpunkt bei 149 bis 151° C.
Beispiel 3
4-[2-Hydroxy-3 -(1 -methylmercapto-2-methyl-isopropylamino) -propoxy] -2-pivaloyloxymethyl-indol Analog zu den beiden vorhergehenden Beispielen erhält man aus 1,5 g 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-methyl-isopropylamino)-propoxy]-2-hydroxymethyl-indol und 1,08 ml Pivaloylchlorid nach Fällung der Rohbase aus ätherischer Lösung mit 0,7 g Benzoesäure und Umkristallisieren des ausgefallenen Niederschlags aus Isopropanol 1,0 g 42% d.Th.) chromatographisch reines 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmer-capto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-2-pivaloyloxy-methyl-indol als Benzoat mit einem Schmelzpunkt bei 119 bis 121° C.
In analoger Weise werden hergestellt: 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropyl-amino)-propoxy]-2-pivaloyloxymethyl-indol, Schmp. 119 bis 121° C als Benzoat; 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-pivaloyloxy-
methyl-indol, Schmp. 149 bis 150° C als Benzoat; 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-pivaloyloxy-
methyl-indol, Schmp. 133 bis 135° C als Benzoat; 4-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-2-pivaloyloxy-
methyl-indol, Schmp. 146 bis 147° C als Benzoat; 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-6-pivaloyloxy-methylindol, Schmp. 194 bis 195° C als Benzoat.
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Claims (4)
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- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R eine niedere Mercaptoalkylgruppe bedeutet, durch Alkylierung in die entsprechende Verbindung, worin R eine niedere Alkylmercaptoalkylgruppe bedeutet, überführt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Aminopropanolderivate der Formel IOHCHCHworinR eine niedere Alkyl-, Gycloalkyl-, Alkylmercaptoalkyl-oder Mercaptoalkylgruppe;Ra ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Hydroxy-alkyl-, Pivaloyloxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxycarbonyl-gruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CONR3R4, wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen; undR2 eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-oder Pivaloyloxyalkylgruppe oder, wenn R eine niedere Alkyl-mercaptoalkylgruppe oder Rh eine niedere Pivaloyloxyalkylgruppe bedeutet, auch ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei mindestens eines der Symbole Rj und R2 eine niedere Pivaloyloxyalkylgruppe bedeutet, sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IICHCHworin mindestens eines der Symbole R/ und R2' eine niedere Hydroxyalkylgruppe bedeutet und das gegebenenfalls verbleibende Symbol die für Ri bzw. R2 angegebene Bedeutung hat und X eine der Gruppen >C=Ö oder >CH-OH bedeutet, mit Pivalinsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben umsetzt und, sofern man von einer Verbindung der Formel II, worin X die Gruppe >C=0 bedeutet, ausgegangen ist, diese zur Gruppe >CHOH reduziert und gegebenenfalls anschliessend die erhaltenen Verbindungen in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rj eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, durch Verseifen in die entsprechende Verbindung mit freier Carboxylgruppe überführt.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ra eine Carboxylgruppe bedeutet, entsprechend ver-estert.
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