CH623814A5 - Process for the preparation of novel benzimidazoles - Google Patents

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CH623814A5
CH623814A5 CH1481475A CH1481475A CH623814A5 CH 623814 A5 CH623814 A5 CH 623814A5 CH 1481475 A CH1481475 A CH 1481475A CH 1481475 A CH1481475 A CH 1481475A CH 623814 A5 CH623814 A5 CH 623814A5
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CH
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benzimidazole
pyridylmethylsulfinyl
methyl
formula
pyridyl
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CH1481475A
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Peder Bernhard Berntsson
Stig Ake Ingemar Carlsson
Lars Erik Garberg
Ulf Krister Junggren
Sven Erik Sjoestrand
Gunhild Wika Von Wittk Sundell
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Haessle Ab
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur 15 Herstellung neuer Benzimidazole mit wertvollen Eigenschaften zur Beeinflussung der Magensäuresekretion bei Säugetieren, einschliesslich Menschen.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zu erhalten, die die Magensäuresekretion beeinflussen und 2o die exogen oder endogen stimulierte Magensäuresekretion hemmen. Diese Verbindungen können bei der Behandlung von Geschwüren im Verdauungssystem verwendet werden.
Verbindungen der nachfolgenden Formel (I) besitzen solche Eigenschaften:
25
-Î-R6-
Het
(I)
35 worin R und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Halogenatome, Cyanogruppen, Carboxygruppen, Carboxyalkylgruppen, Carboalkoxygrup-pen, Carbalkoxyalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Carb-amoylalkylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, Hy-40 droxyalkylgruppen, Trifluormethylgruppen und Acylreste in irgendeiner Position bedeuten, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, Acylgruppe, Carboalkoxygruppe, Carbamoyl-gruppe, Alkylcarbamoylgruppe, Dialkylcarbamoylgruppe, Alkylcarbonylmethylgruppe, Alkoxycarbonylmethylgruppe 45 oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, R° eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei zwischen S und Het nur eine Methylengruppe vorhanden ist, und Het einen Imidazolylrest, Imid-azolinylrest, Benzimidazolylrest, Thiazolylrest, Thiazolinyl-50 rest, Chinolylrest, Piperidylrest oder Pyridylrest bedeutet, die vorzugsweise in 3- bis 5-Stellung, mit Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen oder Propylgruppen und/oder mit Halogensubstituenten, wie mit Chlor oder Brom, substituiert sein können, sowie deren therapeutisch verträgliche 55 Säureadditionsalze.
Alkylgruppen R und R3 in der Formel I sind vorzugsweise Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, besonders mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Somit kann die Alkylgruppe R z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl 60 oder Isobutyl sein.
Die Halogenatome R und R3 sind Fluor, Jod, Brom und Chlor, vorzugsweise Brom und Chlor.
Die Carboxygruppen R und R3 sind die Gruppe HOOC-.
Die Carboxyalkylgruppen R und R3 sind die Gruppen 65 HOOC-Alkyl-, worin die Alkylgruppe z.B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome, enthält. Die Carboxyalkylgruppen R und R3 sind beispielsweise Carboxymethyl oder Carboxyäthyl.
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Die Carboalkoxygruppen R und R3 sind die Gruppen Alkyl-O-OC-, worin die Alkylgruppe z.B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome, enthält. Carboalkoxygruppen R und R3 sind beispielsweise Carbo-methoxy (CR3OOC-) oder Carboäthoxy (C2HBOOC-).
Carboalkoxyalkylgruppen R und R3 sind die Gruppen Alkyl-OOC-Alkyl1, worin die Alkylgruppe z.B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält und die AlkyP-Gruppe z.B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält, wie Carbo-methoxymethyl (CH3OOCCH2-), Carbomethoxyäthyl (CHaOOCC2H4-), Carboäthoxymethyl (C2HsOOCCH2-) und Carboäthoxyäthyl (C2H5OOCC2H4-).
Carbamoylreste R und R3 sind die Gruppe H2NCO-.
Carbamoylalkylreste R und R3 sind die Gruppen H2NCO-Alkyl, worin die Alkylgruppe z.B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält, wie Carbamoylmethyl (KLNCOCH2-) oder Carbamoyläthyl (H2NCOC2H4-).
Alkoxygruppen R und R3 sind zweckmässig Alkoxygrup-pen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy.
Hydroxyalkylgruppen R und R3 haben zweckmässig bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind geradkettig oder verzweigtkettig, wie Hy-droxymethyl, l-Hydroxypropyl-2, l-Hydroxyäthyl-2 oder 1 -Hydroxy-2-methylpropyl-2.
Die Acylrest R und R3 haben vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl.
Alkylgruppen R4 sind z.B. niedermolekulare geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatomen, und beispielsweise sind sie Methyl, Äthyl oder n-Propyl.
Acylreste R4 haben vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl.
Carboalkoxygruppen R4 sind die Gruppen Alkyl-O-OC-, worin die Alkylgruppe z.B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome aufweist, und sind beispielsweise Carbomethoxy (CH3OOC-) oder Carboäthoxy (C2H5OOC-).
Die Carbamoylgruppe R4 ist die Gruppe H2NCO-.
Die Alkylcarbamoylgruppe R4 ist die Gruppe
H
^N-CO,
Alkyl worin die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigtkettig ist und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, wie Me-thylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl oder Isopropylcarbamoyl.
Die Dialkylcarbamoylgruppe R4 ist die Gruppe (Alkyl)2-NCO, worin die Alkylgruppen beispielsweise jeweils Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sind, wie Dime-thylcarbamoyl, Diäthylcarbamoyl oder N-Methyl-N-äthyl-carbamoyl.
Alkylcarbonylmethylgruppen R4 sind die Gruppen Al-kyl-CO-CH2, worin die Alkylgruppe beispielsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome besitzt, wie Acetylmethyl und Propionyl-methyl.
Alkoxycarbonylmethylgruppen R4 sind die Gruppen Al-kyl-0-C0-CH2, worin die Alkylgruppe beispielsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, wie beispielsweise Methoxycar-bonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl oder Propoxycarbo-nylmethyl.
Der Alkylsulfonylrest R4 ist die Gruppe Alkyl-S02-, worin die Alkylgruppe beispielsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome hat, wie Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl oder Isopropylsulfonyl.
Die Alkylidengruppe Re ist eine niedermolekulare gerad-5 kettige oder verzweigtkettige Gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthyliden, Propyliden, Isobuty-liden oder Isopropyliden.
Het steht für Imidazolyl, Imidazolinyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Chinolyl, Piperidyl oder Pyridyl, wo-io bei die Reste Het mit Alkylgruppen oder mit Halogenatomen substituiert sein können.
Zum weiteren Stand der Technik gehören den Verbindungen der Formel (I) ähnliche Substanzen, die jedoch nicht oxydiert sind, d.h. Thio- und nicht Spulphinyl-Verbindungen. 15 Derartige Substanzen sind z.B. in der GB Patentschrift Nr. 1 500 043 beschrieben.
Auch die DE-Offenlegungsschrift Nr. 1 804 450 beschreibt chemisch ähnliche Verbindungen, ohne jedoch auf deren gastroinhibitorische Wirkung hinzuweisen.
20
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel (I) ist in den Patentansprüchen 1 bis und mit 4 definiert.
In den obigen Umsetzungen ist Z1 bzw. Z2 eine reaktive 25 veresterte Hydroxylgruppe, wie eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken, anorganischen oder organischen Säure ver-estert ist, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder auch mit Schwefelsäure oder einer 30 starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken aromatischen Säure, wie Benzolsulfonsäure, 4-Brom-benzolsulfon-säure oder 4-Toluolsulfonsäure.
Die Oxidation des Schwefelatoms in den obigen Ketten zu der Sulfinylgruppe (S -» O) findet in Gegenwart eines 35 Oxidatonsmittels aus der Gruppe Salpetersäure, Wasserstoffperoxid, Persäuren, Perester, Ozon, Di-stickstofftetraoxid, Jodosobenzol, N-Halogensuccinimid, 1-Chlorbenzotriazol, tertiär-Butylhypochlorit, Diazobicyclo- [2,2,2] -octan-Brom-komplex, Natriummetaperjodat, Selendioxid, Mangandioxid, 40 Chromsäure, Cerammoniumnitrat und Sulfurylchlorid, statt. Die Oxidation findet gewöhnlich in einem Lösungsmittel statt, worin das Oxidationsmittel in etwas Überschuss bezüglich des zu oxidierenden Produktes vorliegt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangs-45 materialien erhält man das Endprodukt entweder als die freie Base oder als das Säureadditionssalz, und beide Verbindungsgruppen liegen ebenfalls innerhalb des Erfindungsgedankens. So kann man basische, neutrale oder gemischte Salze sowie auch Hemiamino-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten. Die so Säureadditionssalze der Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Base unter Verwendung basischer Mittel, wie Alkali, oder durch Ionenaustausch umgewandelt werden. Andererseits können die erhaltenen freien Basen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden. Bei 55 der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die günstige therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Sulfonsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, 60 aromatische, heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymalein-säure, Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Amino-65 benzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicyl-säure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-säure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylen-sulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
5
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Naphthylsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der Verbindungen, wie Picrate, können als Reinigungsmittel für die erhaltenen freien Basen dienen. Hierbei können Salze der Basen gebildet, von der Lösung abgetrennt werden, und die freie Base kann dann aus einer neuen Salzlösung in einem reineren Zustand zurückgewonnen werden. Wegen der Beziehung zwischen den Verbindungen in der Form der freien Base und in der Form ihrer Salze ist es verständlich, dass auch die entsprechenden Salze innerhalb des Erfindungsgedankens liegen.
Je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens können einige der Verbindungen als optische Isomere oder Racemat vorliegen, oder sie können, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.
Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können in zwei stereoisomere (diastereomere) reine Racemate durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden.
Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, unter Verwendung von Mikroorganismen, durch Reaktionen mit optisch aktiven Säuren unter Bildung von Salzen, die voneinander getrennt werden können, wobei die Trennung auf den unterschiedlichen Löslichkeiten der Diastereomeren beruht. Geeignete optisch aktive Säuren sind die L- und D-Formen von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Kamp-fersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.
Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.
Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das eine aktive Komponente entweder als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, Lactat, Acetat oder Sulfamat, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthält. Das Trägermaterial kann in der Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittels oder als eine Kapsel vorliegen. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Teil der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 95 Gew.-% des Präparates, und zwar zwischen 0,5 und 20 Gew.-% in Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gew.-% in Präparaten für orale Verabreichung.
Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung enthalten, die nach der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulose-derivaten oder Gelatine sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyäthylengly-kolwachsen, vermischt werden. Das Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst. Wenn überzogene Tabletten bzw. Dragées erwünscht sind, kann der wie oben hergestellte Kern mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die Gummi arabicum Gelatine, Talcum oder Titandioxid enthalten kann, oder mit einem Lack, der in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst ist, überzogen werden. Diesem Überzug können verschiedene Farbstoffe zugesetzt werden, um unter Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der vorliegenden aktiven Verbindung zu unterscheiden.
Weiche Gelatinekapseln können ebenfalls hergestellt werden, und diese Kapseln enthalten ein Gemisch der aktiven Verbindung oder Verbindungen nach der Erfindung und pflanzliches öl. Harte Gelatinekapseln können Granalien 5 der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cel-lulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können io in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem pflanzlichen Öl oder Paraffinöl 15 enthalten.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, wie als Lösungen, die 0,2 bis 20 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Ge-20 misch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxyme-thylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion 25 können als eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten, und sie können 30 auf Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten abgefüllt werden.
Die typische Tagesdosis der aktiven Substanz variiert nach dem Einzelbedarf und der Verabreichungsweise. Im allgemeinen liegen orale Dosierungen im Bereich von 100 bis 35 400 mg/Tag aktiver Substanz, und intravenöse Dosierungen liegen im allgemeinen im Bereich von 5 bis 20 mg/Tag.
Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens in Beispielen beschrieben; Temperaturen sind in °C angegeben. 40 Die Ausgangsmaterialien in den nachfolgenden Beispielen wurden nach folgenden Methoden hergestellt:
(1) Eine 1,2-Diaminoverbindung, wie o-Phenyldiamin, wurde mit Kaliumäthylxanthat (nach Org. Synth., Band 30, Seite 56) unter Bildung eines 2-Mercaptobenzimidazols um-
45 gesetzt.
(2) Die Verbindung 2-Chlormethylpyridin wurde durch Umsetzung von 2-Hydroxymethylpyridin mit Thionylchlorid (nach Arch. Pharm., Band 26, Seiten 448 bis 451 (1956) hergestellt.
50 (3) Die Verbindung 2-ChIormethyibenzimidazol wurde durch Kondensation von o-Phenylendiamin mit Chloressigsäure hergestellt.
Beispiel 1
55 28,9 g 2- [2-Pyridylmethylthio] -benzimidazol wurden in 160 ml CHC13 gelöst. 24,4 g m-Chlorperbenzoesäure wurden in Portionen unter Rühren und Kühlen auf 5°C zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde die ausgefällte m-Chlorbenzoesäure abfiltriert. Das Filtrat wurde mit CH2C1, verdünnt, mit einer 60 NaaCOs-Lösung gewaschen, über Na.,S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisierte beim Verdünnen mit CH3CN, und das 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]--benzimidazol wurde aus CH;)CN umkristallisiert. Ausbeute 22,3 g, F. = 150 bis 154°C.
65
Beispiele 2 bis 30
Die Herstellung der Verbindungen 2 bis 30 der Formel I erfolgte wie im Beispiel 1. Die hergestellten Verbindungen
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6
sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt, die die Substituenten für diese Verbindungen zeigt.
Beispiel 31
0,1 Mol 4-Methyl-2-mercaptobenzimidazol wurde in 20 ml Wasser und 200 ml Äthanol mit einem Gehalt von 0,2 Mol Natriumhydroxid aufgelöst. 0,1 Mol 2-Chlor-methyIpyridin-hydrochlorid wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gebildete Natriumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst und mit Aktivkohle behandelt. Eine äquivalente Menge an konzentrierter Salzsäure wurde zugesetzt, worauf das Monohydrochlorid von 2-[2-Pyridylmethylthio]-(4-methyl)-benzimidazol isoliert wurde. Ausbeute 0,05 Mol, F. = 137°C.
Diese Verbindung wurde dann gemäss Beispiel 1 oxidiert.
Beispiel 32
18,3 g 2-[(2-Pyridin)-methylthio]-ameisensäure und 10,8 g o-Phenylendiamin wurden 40 Minuten in 100 ml 4 n HCl gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Ammoniak neutralisiert. Die neutrale Lösung wurde dann mit Äthyl-acetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, worauf ein Äquivalent konzentrierter HCl zugesetzt wurde. Das ausgefällte Hydrochlorid wurde nach dem Kühlen abfiltriert, und das Salz wurde aus absolutem Äthanol und etwas Äther umkristallisiert. Ausbeute von 2-[2-(Pyridyl)-methylthio]-benzimidazol 4,3 g.
Diese Verbindung wurde dann gemäss Beispiel 1 oxidiert.
Beispiel 33
13,5 g (0,05 Mol) 2-[2-PyridyImethylthio]-benzimidazol-hvdrochlorid, 3,9 g (0,05 Mol) Acetylchlorid und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin wurden in 100 ml Acetonitril aufgelöst. Das Gemisch wurde in einem Wasserbad von 40°C während 30 Minuten erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und in Wasser suspendiert, um das rriäthylamin-hydrochlorid zu lösen. Der Rückstand, 2-[2--Pyridylmethylthio]-N-acetylbenzimidazol, wurde abfiltriert. Ausbeute 7,2 g (51 %), F. = 119 bis 124°C als Base.
Diese Verbindung wurde dann gemäss Beispiel 1 oxidiert.
Beispiel 37
4,82 g (0,02 Mol) 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazol und 1,5 g Methylisocyanat wurden in 150 ml Toluol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, der j gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute an 2-[2-Pyridylmethylthio]-(N-me-thylcarbamoyl)-benzimidazol 4,5 g, F. = 135°C. Die Thio-verbindung wurde zu der entsprechenden Sulfinylverbindung gemäss Beispiel 1 oxidiert. F. von 2-[2-Pyridylmethylsulfi-io nyl]-(N-methylcarbamoyl)-benzimidazol 140°C.
Beispiel 38
12,0 g (0,05 Mol) 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazol, 8,0 g (0,058 Mol) K2COa und 5,5 g (0,059 Mol) l-ChIor-2-15 -propanon wurden in 200 ml Acetonitril 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand, 2-[2-Pyridylmethylthio]-(N-acetyl-methyl)-benzimidazol, wurde aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Ausbeute 8 g, F. = 113°C.
2o Die Thioverbindung wurde zu der entsprechenden Sulfinylverbindung gemäss Beispiel 1 oxidiert.
Beispiel 39
2-[2-Pyridylmethylthio]-(N-äthoxycarbonylmethyl)-benz-25 imidazol wurde aus 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazol und Chloressigsäureäthylester hergestellt.
Die Thioverbindung wurde dann zu der entsprechenden Sulfinylverbindung oxidiert.
30 Beispiel 40
4,82 g (0,02 Mol) 2-[2-Pyridylmethylthio] -benzimidazol und 4,05 g (0,04 Mol) Triäthylamin wurden in 200 ml Acetonitril gelöst 2,52 g (0,022 Mol) Methylsulfonsäurechlorid in 20 ml Acetonitril wurden tropfenweise zugegeben, worauf 35 die Lösung über Nacht stehengelassen wurde. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, wobei das Produkt kristallisierte. Umkristallisation von 2-[2-Pyridylmethylthio]-(N-methylsul-fonyl)-benzimidazol erfolgte aus Acetonitril. Ausbeute 3,7 g, F. 142°C.
40 Die Thioverbindung wurde zu der entsprechenden Sulfinylverbindung oxidiert. F. von 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]--(N-methylsulfonyl)-benzimidazol 144°C.
45
Beispiel 34
2-[2-Pyridylmethylthio]-N-methoxycarbonylbenzimid-azol wurde gemäss Beispiel 33 hergestellt. F. = 78°C.
Diese Verbindung wurde dann gemäss Beispiel 1 oxidiert. F. = 135°C. so
Beispiel 35
16,2 g 2-Mercaptobenzimidazol und 16,4 g Chlormethyl-pyridin-hydrochlorid wurden in 200 ml 95%igem Äthanol gelöst. 8 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wurden zuge- 55 setzt, worauf die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Das gebildete Natriumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 2-[2--Pyridylmethylthio]-benzimidazol, wurde aus 70%igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 9 g. 60
Diese Verbindung wurde dann gemäss Beispiel 1 oxidiert.
Beispiel 36
2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-carbamoyl)-benzimidazol wurde aus 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazol und Carb- 65 amoylchlorid hergestellt, wobei die erhaltene Thioverbindung gemäss Beispiel 1 zu der entsprechenden Sulfinylverbindung oxidiert wurde. F. = 164°C.
7
623814
TABELLE I
Verbindungen der Formel I
Beispiel r3
r r4
r6
Het f.°c
1
h h
h ch2
2-Pyridyl
150-154
2
6-CH3
4-ch3
h ch2
2-Pyridyl
141
3
h
5-c2h5
h cho
2-Pyridyl
90
4
6-Cl
4-cha h
ch2
2-Pyridyl
165
5
h
5-ochj h
ch2
2-Pyridyl
113
6
h
5-oh h
ch2
2-Pyridyl
7
h
5-COCH3
h ch2
2-Pyridyl
172
8
H
5-COOH
H
ch2
2-Pyridyl
9
H
5-COOC2H5
H
ch2
2-Pyridyl
171
10
H
H
H
ch2
2-(4-Chlor)-pyridyl
11
H
H
H
ch2
2-(5-Methyl)-pyridyl
12
H
H
H
ch2
2-Piperidyl
13
H
H
H
ch2
2-Chinolyl
14
H
H
ch3
ch2
2-Pyridyl
113
15
H
H
H
ch2
4-(5-Methyl)-imidazolyl
16
H
H
H
CH(CH3)
2-Pyridyl
135
17
H
4-CH3
H
ch2
2-Pyridyl
18
H
H
COCH3
ch2
2-Pyridyl
19
H
H
COOCHj ch2
2-Pyridyl
135
20
H
H
H
ch2
2-Benzimidazolyl
21
H
5-CHs
H
ch2
2-Pyridyl
114
22
H
5-C1
H
ch2
2-Pyridyl
142
23
H
5-CH(CH3)2
H
ch2
2-Pyridyl
135
24
H
5-C(CH3)3
H
ch2
2-Pyridyl
25
H
5-CaJH7
H
ch2
2-Pyridyl
110
26
H
5-CHs
H
ch2
2-(5-Methyl)-pyridyl
145
27
H
6-Cl h
ch2
2-Pyridyl
163
28
H
H
H
CH(C2Hs)
2-Pyridyl
134-142
29
H
5-C1
H
CH(C2H5)
2-Pyridyl
51-59
30
H
5-C2H5
H
CH(CH3)
2-Pyridyl
144
36
H
H
-conh2
ch2
2-Pyridyl
164
37
H
H
-CONH(CH3
ch2
2-Pyridyl
140
38
H
H
ch2coch3ch2
ch2
2-Pyridyl
623814 8
TABELLE I (Fortsetzung)
Beispiel
R3
R
R4
R6
Het
F.°C
39
h h
-ch2cooc2h5
ch2
2-Pyridyl
40
h h
-so2ch3
ch2
2-Pyridyl
144
42
h
5-ch3
h ch2
2-(4-Methyl)-pyridyl
43
h h
h ch2
2-(3-Methyl)-pyridyl
190
44
h
5-cha h
ch2
2-(5-Äthyl)-pyridyl
138
45
h h
h ch2
2-(5-Äthyl)-pyridyl
152
46
h
5-c2h5
h
CH(c2hb)
2-Pyridyl
47
h
5-ch3
h ch(ch3)
2-Pyridyl
48
h
5-cn h
ch(ch3)
2-Pyridyl
49
h
5-cf3
h ch(ch3)
2-Pyridyl
50
h
5-ch3
h ch(c2h5)
2-Pyridyl
51
h
5-cn h
CH(c2hb)
2-Pyridyl
52
h
5-cf8(
h ch(c2h5)
2-Pyridyl
53
h
4-C1
h ch2
2-Pyridyl
163
54
h
H
H
CH[CH(CH3)2]
2-Pyridyl
80
55
6-CH3
5-CHg
H
CH(CH3i)
2-Pyridyl
56
6-CH3
5-CH3
H
ch2
2-Pyridyl
163
Biologische Wirkung TABELLE II
Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen wertvolle 35
therapeutische Eigenschaften als Magensäuresekretionsmittel,
wie durch die folgenden Versuche demonstriert wird. Um die Magensäuresekretionsaktivität zu testen, wurde eine modifizierte Perfusionsmethode bei Hunden als Testtieren durchgeführt. Ein anästhesierter Hund wurde mit einer Röhre versehen, die durch die Speiseröhre zum Magen ging, um Flüssigkeit einzuträufeln oder langsam einzuflössen, und eine zweite Röhre, die sich durch die Zwölffingerdarm über den abgebundenen Pförtner erstreckte, wurde für Flüssigkeitsablauf angebracht. Alle 15 Minuten wurden dem Versuchstier 5 ml/kg Körpergewicht einer Kochsalzlösung eingeführt, und abgelaufene Proben wurden gesammelt und mit 0,04 n NaOH unter Verwendung einer automatischen Radiometer-Titriereinrichtung auf pH 7,0 titriert, um den Säure-ausstoss zu berechnen.
Magensäuresekretion wurde durch Pentagastrin unter Verabreichung von 1 bis 2 [xg/kg/h induziert, wobei man ein submaximales sekretorisches Ansprechen bekam. Die Testverbindungen in einer 0,5% igen Methylcellulosesuspension wurden in den Zwölffingerdarm nahe der Abbindung wenigstens 2 Stunden nach dem Beginn der Stimulierung eingeführt, wenn die Sekretion eine konstante Konzentration während drei aufeinanderfolgender 15-minütiger Perioden erreicht hatte. Das Magensäureansprechen wurde notiert, und man fand, dass 2-[2-Pyridylmethylsnlfinyl] -benzimidazol Magensäuresekretion zu 90% hemmte, wenn die Verbindung in einer Menge von 1 mg/kg Körpergewicht verabreicht wurde. Die folgenden Magensäurehemmwirkungen wurden in einer Reihe untersuchter Verbindungen nach der oben beschriebenen Methode erhalten.
Verbindung Beispiel
Dosis mg/kg
% Hemm
26
5
> 75
40
21
5
95
21
1
50
2
5
94
45
3
5
50
23
10
80
25
5
15
22
5
35
50
9
5
8
4
10
41
16
5
96
55
16
1
37
28
5
80
28
2
65
30
5
60
60
42
5
> 75
43
5
>75
44
5
95
65
45
5
90
53
5
30
55
5
30
9
Im erfindungsgemässen Verfahren treten als neue Zwischenprodukte Verbindungen der allgemeinen Formel auf,
worin R und R3, vorzugsweise in 3- bis 5-Stellung, gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoffatomen, Alkylgruppen, Halogenatomen, Cyanogruppen, Carboxygruppen, Carboxyalkylgruppen, Carboalkoxygruppen, Carboalkoxy- u
623814
alkylgruppen, Carbamoylgruppen, Carbamoylalkylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, Hydroxyalkylgruppen, Trifluormethylgruppen oder Acylresten in irgendeiner Stellung bestehen, R8 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, Carbamoylgrappe, Alkylcarbamoylgruppe, Dialkylcarbamoyl-gruppe, Alkylcarbonylmethylgruppe, Alkoxycarbonylmethyl-gruppe oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, R8 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei höchstens eine Methylengruppe zwischen S und Het vorhanden ist, und Het einen Imidazolyl-rest, Imidazolinylrest, Benzimidazolylrest, Thiazolylrest, Thiazolinylrest, Chinolylrest, Piperidylrest oder Pyridylrest bedeutet, welche mit Alkylgruppen oder Halogenatomen, vorzugsweise in 3- bis 5-Stellung substituiert sein können, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Claims (8)

  1. 623814
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel (I)
    (IV),
    (I),
    in der R und R3 die Bedeutung gemäss Patentanspruch 1 haben mit einer Verbindung der Formel oder deren therapeutisch verträgliche Säureadditions-Salze, wobei in Formel (I) R und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Carboalkoxyalkyl, Carbamoyl, Carbamoylalkyl, Hydroxyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, die Tri-fluormethylgruppe oder Acyl in irgendeiner Position stehen, R4 für Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Carboalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkylcarbonylmethyl, Alkoxycarbonylmethyl oder Alkylsulfonyl steht, R6 für geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyliden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und Het Imidazolyl, Imidazolinyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Chinolyl, Piperidyl oder Pyridyl bedeuten, wobei die Reste Het mit Alkylgrup-pen oder mit Halogenatomen substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
    S - R -Het in der R, R:î, R4, R° und Het die obige Bedeutung haben, zum Sulfoxid der Formel (I) oxidiert, und gegebenenfalls eine erhaltene freie Base in ein therapeutisch verträgliches Säureadditions-Salz oder ein erhaltenes Säureadditions-Salz in die freie Base überführt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (III)
    _ Z"
    10 HOOC —S —R6 —Het,
    umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel (II), worin R4 Wasserstoff bedeutet, zum Sulfoxid der Formel (F) oxidiert.
    15 4. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel (I")
    20
    O
    $ - -6
    R -Het
    (I"),
    25 worin R, R3 und Re und Het die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R7 für Alkyl, Alkylcarbonylmethyl oder Alkoxycarbonylmethyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), in der R4 Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel
    30
    Z1 — R7,
    (II),
    (III),
    mit einer Verbindung der Formel
    Z2 — R« —- Het,
    umsetzt, wobei eines von Z1 und Z2 die Gruppe -SH bedeutet und das andere reaktives, verestertes Hydroxy darstellt und R, R3, R4, Rc und Het die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und die erhaltene Verbindung der Formel (II) anschliessend zum Sulfoxid der Formel (I) oxidiert.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel (I'), worin R, R3, R6 und Het die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff ist,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (IV)
    worin Z1 ein abspaltbarer Rest bedeutet, alkyliert und worauf man die erhaltene Verbindung nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zum entsprechenden Sulfoxid oxydiert.
    35 5. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel (I'")
    40
    45 in der R, R3, R° und Het die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und in der R7' für Acyl, carboalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialxylcarbamoyl oder Alkylsulfonyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), in der R4 Wasserstoff ist, mit einer 50 Verbindung der Formel
    Z1 — R7',
    worin Z1 ein abspaltbarer Rest bedeutet, acyliert, worauf die erhaltene Verbindung nach dem Verfahren gemäss Patentan-55 sprach 1 zum entsprechenden Sulfoxid oxydiert wird.
  4. 6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Het, vorzugsweise in 3 bis 5-Stel-lung mit niedermolekularem Alkyl, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, oder mit Halogen, wie Chlor oder Brom, substituiert
    60 ist.
  5. 7. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzimidazol der Formel (I), worin R Wasserstoff, Hydroxyl, Cyano, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso-propyl, tert.Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Acetyl, Carb-
    65 oxy oder Carbäthoxy, R3 Wasserstoff, Methyl oder Chlor, R4 Wasserstoff, Methyl, Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Me-thylcarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl oder Methylsul-fonyl, R6 die Gruppe -CH2- und Het 2-Pyridyl, 2-Piperidyl,
    3
    623814
    2-Chinolyl, 2-Benzimidazolyl oder 4-(5-Methyl)-imidazoiyl, wobei die Reste Het jeweils ausserdem durch Methyl, Äthyl oder Chlor substituiert sein können, bedeuten, oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon herstellt.
  6. 8. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzimidazol der Formel (I), worin R und R3 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Trifluormethyl, Cyano, Chlor bedeuten, R4 Wasserstoff bedeutet, R® -CH-(CHS)-, -CH(C2H5)- oder -CH[CH(CH3)2]- bedeutet und Het 2-Pyridyl bedeutet, das durch Methyl, Äthyl oder Chlor substituiert sein kann, oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon herstellt.
  7. 9. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    2- [2-Pyridylmethylsulfinyl] -benzimidazol, 2- [2-Pyridylmethylsulfinyl] -(4,6-dimethyl)-benzimidazol, 2- [2-Pyridylmethylsulfinyl] -(5-äthyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(4-methyl,6-chIor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-methoxy)-benzimidazoI, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-5-(5-hydroxy)-benzimidazol, 2- [2-Pyridylmethylsulfinyl] -(5-acetyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-carboxy)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-carbäthoxy)-benzimidazol, 2- [2-(4-Chlor)-pyridylmethylsulf inyl] -benzimidazol, 2-[2-(5-MethyI)-pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-PiperidylmethylsuIfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Chinolylmethylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-PyridylmethylsuIfinyl]-N-methylbenzimidazoI, 2- [4-(5-Methyl)-imidazolyl-methylsulf inyl] -benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methyIsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(4-methyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-acetyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-methoxycarbonyl)-benzimid-azol,
    2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-methyl)-benzimidazol, 2- [2-Pyridylmethylsulfinyl] -(5-chlor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-isopropyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-tert.-butyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-n-propyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-carbamoyl)-benzimidazol, 2-[2-PyridylmethyIsulfinyl]-(N-methylcarbamoyI)-benzimid-azol,
    2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-acetylmethyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-äthoxycarbonylmethyl)-benz-imidazol,
    2-[2-PyridylmethyIsulfinyl]-(N-methylsulfonyl)-benzimidazol, 2-[2-(4-MethyI)-pyridyImethylsulfinyl]-(5-methyI)-benzimid-azol,
    2-[2-(5-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl]-(5-methyl)-benzimid-azol,
    2- [2-Pyridylmethylsulfinyl] -(6-chlor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl]-(5-chlor)-benzimidazoI, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]-(5-äthyl)-benzimidazol, 2-[2-(3-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-(5-Äthyl)-pyridylmethylsulfinyl]-(5-methyl)-benzimidazol, 2-[2-(5-Äthyl)-pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol, 2- [2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl] -(5-äthyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methyIsulfinyl]-(5-methyl)-benzimid-azol,
    2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]-(5-cyano)-benzimidazol, 2- [2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl] -(5-trif Iuormethyl)--benzimidazol,
    2-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl]-(5-methyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl]-(5-cyano)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(äthyI)-methylsulfinyl]-(5-trifluormethyI)-benz-imidazol,
    2- [2-Pyridylmethylsulfinyl] -(4-chlor)-benzimidazol,
    2- [2-Pyridyl)-(isopropyl)-methylsulfinyl] -benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methyIsulfinyl]-(5,6-dimethyl)-benz-imidazol,
    2-[2-PyridylmethyIsulfinyl]-(5,6-dimethyl)-benzimidazol 5 oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditions-Salz-dieser Verbindungen herstellt.
  8. 10. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte Benzimidazole der Formel (I) oder deren therapeutisch verträgliche Säureadditions-Salze.
    10
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