CH623582A5 - Process for the preparation of benzimidazoles - Google Patents

Process for the preparation of benzimidazoles Download PDF

Info

Publication number
CH623582A5
CH623582A5 CH976079A CH976079A CH623582A5 CH 623582 A5 CH623582 A5 CH 623582A5 CH 976079 A CH976079 A CH 976079A CH 976079 A CH976079 A CH 976079A CH 623582 A5 CH623582 A5 CH 623582A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
benzimidazole
groups
methyl
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Application number
CH976079A
Other languages
English (en)
Inventor
Peder Bernhard Berntsson
Stig Ake Ingemar Carlsson
Lars Erik Garberg
Ulf Krister Junggren
Sven Erik Sjoestrand
Gunhild Wika Von Wittk Sundell
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of CH623582A5 publication Critical patent/CH623582A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

    (5-trifluormethyl) -benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl] -(4-chlor)-benzimidazol,    2-[2-Pyridyl)-(isopropyl) -methylsulfinyl] -benzimidazol,   2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]- (5,6-dimethyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinylj-(5,6-dimethyl)-benzimidazol    oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz dieser Verbindungen herstellt.



   6. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte Benzimidazole der Formel (I) oder deren therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze.



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole mit wertvollen Eigenschaften zur Beeinflussung der Magensäuresekretion bei Säugetieren, einschliesslich Menschen.



   Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zu erhalten, die die Magensäuresekretion beeinflussen und die exogen oder endogen stimulierte Magensäuresekretion hemmen. Diese Verbindungen können bei der Behandlung von Geschwüren im Verdauungssystem verwendet werden.



   Verbindungen der folgenden Formel (I) besitzen solche Eigenschaften:
EMI2.1     
 worin R und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Halogenatome, Cyanogruppen, Carboxygruppen, Carboxylalkylgruppen, Carboalkoxygruppen, Carbalkoxyalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Carbamoylalkylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, Hydroxyalkylgruppen, Trifluormethylgruppen und Acylreste in irgendeiner Position bedeuten, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, Acylgruppe, Carboalkoxygruppe, Carbamoylgruppe, Alkylcarbamoylgruppe, Dialkylcarbamoylgruppe, Alkylcarbonylmethylgruppe, Alkoxycarbonylmethylgruppe oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, R6 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei zwischen S und Het nur eine Methylengruppe vorhanden ist, und Het einen Imidazolylrest, Imidazolinylrest, Benzimidazolylrest,

   Thiazolylrest, Thiazolinylrest, Chinolylrest,   Piperidylrest    oder Pyridylrest bedeutet, die, vorzugsweise in 3- bis 5-Stellung, mit Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen oder Propylgruppen und/oder mit Halogensubstituenten, wie mit Chlor oder Brom, substituiert sein können, sowie deren therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze.



   Alkylgruppen R und R3 in der Formel I sind vorzugsweise Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, besonders mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Somit kann die Alkylgruppe R z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl sein.



   Die Halogenatome R und R3 sind Fluor, Jod, Brom und Chlor, vorzugsweise Brom und Chlor.



   Die Carboxygruppen R und R3 sind die Gruppe HOOC-.



   Die Carboxyalkylgruppen R und R3 sind die Gruppen HOOC-Alkyl-, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome, enthält. Die Carboxyalkylgruppen R und R3 sind beispielsweise Carboxymethyl oder Carboxyäthyl.



   Die Carboalkoxygruppen R und R3 sind die Gruppen Alkyl-O-OC-, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome, enthält. Carboalkoxygruppen R und R3 sind beispielsweise Carbomethoxy (CH300C-) oder Carboäthoxy   (C2HsOOC-).   



   Carboalkoxyalkylgruppen R und R3 sind die Gruppen   Alkyl-OOC-Alkyll,    worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält und die   Alkylt-Gruppe    z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält, wie Carbomethoxymethyl   (CH300CCH-),    Carbomethoxy äthyl   (CH3OOCC2H4-),    Carboäthoxymethyl   (C2H5OOCCH2-    und Carboäthoxyäthyl (C2HsOOCC2H4-).



   Carbamoylreste R und R3 sind die Gruppe H2NCO-.



   Carbamoylalkylreste R und R3 sind die Gruppen H2NCO Alkyl, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält, wie Carbamoylmethyl (H2NCOCH2-) oder Carbamoyläthyl (H2NCOC2H4-).



   Alkoxygruppen R und R3 sind zweckmässig Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy.



   Hydroxyalkylgruppen R und R3 haben zweckmässig bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind geradkettig oder verzweigtkettig, wie Hydroxy   methyl, 1-Hydroxypropyl-2, 1-Hydroxyäthyl-2    oder 1 Hydroxy-2-methylpropyl-2.



   Die Acylreste R und   R3    haben vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl.



   Alkylgruppen R4 sind z. B. niedermolekulare geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatomen, und beispielsweise sind sie Methyl, Äthyl oder n-Propyl.



   Acylreste R4 haben vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl.



   Carboalkoxygruppen R4 sind die Gruppen   Alkyl-Q-OC-,    worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome aufweist, und sind beispielsweise Carbomethoxy   (CH300C-)    oder Carbo äthoxy   (C2H5OOC-).   



   Die Carbamoylgruppe R4 ist die Gruppe   H2NCO-.   



   Die Alkylcarbamoylgruppe R4 ist die Gruppe
EMI2.2     
 worin die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigtkettig ist und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, wie Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl oder Isopropylcarbamoyl.



   Die Dialkylcarbamoylgruppe R4 ist die Gruppe (Alkyl)2 NCO, worin die Alkylgruppen beispielsweise jeweils Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sind, wie Dimethylcarbamoyl, Diäthylcarbamoyl oder N-Methyl-N-äthylcarbamoyl.



   Alkylcarbonylmethylgruppen R4 sind die Gruppen Alkyl   NOCH2,    worin die Alkylgruppe beispielsweise bis zu  



  4 Kohlenstoffatome besitzt, wie Acetylmethyl und Propionylmethyl.



   Alkoxycarbonylmethylgruppen R4 sind die Gruppen   Alkyl-OCOCH2,      worin    die Alkylgruppe beispielsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, wie beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl oder Propoxycarbonylmethyl.



   Der Alkylsulfonylrest R4   ist    die Gruppe   Alkyl-SO2,    worin die Alkylgruppe beispielsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome hat, wie Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl oder Isopropylsulfonyl.



   Die Alkylidengruppe R6   ist    eine niedermolekulare geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,   wie Methylen,      Äthyliden,    Propyliden, Isobutyliden oder Isopropyliden.



   Het steht für Imidazolyl, Imidazolinyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Chinolyl,   Piperidyl    oder   Pyridyl,    wobei die Reste Het mit Alkylgruppen oder mit   Halogen    atomen substituiert sein können.



   Zum weiteren Stand der Technik gehören den Verbindungen der Formel (I)   ähnliche    Substanzen, die jedoch nicht oxidiert sind, d. h. Thio- und nicht   Sulphinyl-Verbindungen.   



   Derartige Substanzen sind z. B. in der GB-Patentschrift   Nr.1 500 043 beschrieben.   



   Auch die   DE-Offenlegungsschrift      Nr.1    804 450 beschreibt chemisch ähnliche   Verbindungen,    ohne jedoch auf deren   gastroinhibitorische    Wirkung hinzuweisen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur   Herstellung neuer    Benzimidazole der Formel (I) ist im Patentanspruch 1 definiert.



   In den obigen Umsetzungen ist Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe, wie eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken, anorganischen oder organischen Säure verestert ist, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie   Chlor    wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder auch mit Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken aromatischen Säure, wie   Benzolsulfonsäure,4-Brom-benzolsulfonsäure    oder   4-Toluolsulfonsäure   
Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangs   materialien    erhält man das Endprodukt entweder als die freie Base oder als das Säureadditionssalz, und beide Verbindungsgruppen liegen ebenfalls innerhalb des Erfindungsgedankens.



  So kann man basische, neutrale oder gemischte Salze sowie auch Hemiamino-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten. Die Säureadditionssalze der Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Base unter   Verwendung    basischer Mittel, wie Alkali, oder durch Ionenaustausch umgewandelt werden. Andererseits können die erhaltenen freien Basen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden.

  Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die günstige therapeutisch verträgliche   Salze bilden.    Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Sulfonsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische, heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren,   wie    Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure,   p-Aminobenzoesäure,    Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,   Hydroxyäthan-    sulfonsäure, Äthylensulfonsäure,

   Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Diese oder andere Salze der   Verbindungen,    wie Picrate, können als Reinigungsmittel für die erhaltenen freien Basen dienen. Hierbei können Salze der Basen gebildet, von der Lösung abgetrennt werden, und die freie Base kann dann aus einer neuen Salzlösung in einem reineren Zustand   zuriick-    gewonnen werden. Wegen   derBeziehungzwischen    den Verbindungen in der   Form    der freien Base und in der Form ihrer Salze ist es   verständlich,    dass auch die entsprechenden Salze innerhalb des Erfindungsgedankens liegen.



   Je nach   der Auswahl    der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens können einige der Verbindungen als optische Isomere oder Racemat vorliegen, oder sie können, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.



   Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können in zwei stereoisomere (diastereomere) reine Racemate durch Chromatographie oder fraktionierte   Kristalli-    sation aufgetrennt werden.



   Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie   durchumknstallisation    aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, unter Verwendung von Mirkoorganismen, durch Reaktionen mit optisch aktiven Säuren unter Bildung von Salzen, die voneinander getrennt werden können, wobei die Trennung auf den unterschied   lichenLöshchkeiten      derDiasteromeren    beruht. Geeignete optisch aktive Säuren sind die   L-    und D-Formen von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.



   Die   Ausgangsmaterialien    sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.



   Bei der klinischen   Verwendung    werden die Verbindungen nach der Erfindung oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das eine aktive Komponente entweder als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, wie als   Hydrochlorid,    Lactat, Acetat oder Sulfamat, in Kombination mit einem pharmazeutisch ver   täglichen    Trägermaterial enthält. Das   Trägermaterial    kann in der Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittels oder als eine   Kapsel vorliegen.    Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Teil der Erfindung.



  Gewöhnlich liegt   die Menge    an   aktiverVerbindungzwischen    0,1 und 95   Gew.-%    des Präparates, und zwar zwischen 0,5 und 20   Gew.- %    in Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50   Gew.-%    in Präparaten für orale Verabreichung.



   Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin,   Cellulosederivaten    oder Gelatine sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyäthylenglykolwachsen, vermischt werden. Das Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst. Wenn überzogene Tabletten bzw.

  Dragees   erwünscht    sind, kann der wie oben hergestellte   Kern    mit einer kon   zentrierteri    Zuckerlösung, die Gummi arabicum, Gelatine, Talcum oder Titandioxid enthalten kann, oder mit einem Lack, der in einem   flüchtigen    organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst ist, überzogen werden.

 

  Diesem   tYberzug    können verschiedene Farbstoffe zugesetzt werden, um unter Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der vorliegenden aktiven Verbindung zu unterscheiden.



   Weiche Gelatinekapseln können ebenfalls hergestellt werden, und diese Kapseln enthalten ein Gemisch der aktiven Verbindung oder Verbindungen nach der Erfindung und   pflanzhches      01.    Harte Gelatinekapseln können   Granalien    der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen,  pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.



   Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem pflanzlichen öl oder Paraffin öl enthalten.



   Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, wie als Lösungen, die 0,2 bis 20   Gew.-%    des aktiven Bestandteils enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht.



  Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10   Gew.- %,    hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten, und sie können auf Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten abgefüllt werden.



   Die typische Tagesdosis der aktiven Substanz variiert nach dem Einzelbedarf und der Verabreichungsweise. Im allgemeinen liegen orale Dosierungen im Bereich von 100 bis 400 mg/Tag aktiver Substanz, und intravenöse Dosierungen liegen im allgemeinen im Bereich von 5 bis 20 mg/Tag.



   Nachfolgend ist eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens erläutert; Temperaturen sind in   "C    angegeben:
Beispiel
0,1 Mol Lithium-methylsulfinylbenzimidazol wurde in 150 ml Benzol gelöst.   0,1    Mol 2-Chlorpyridin wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gebildete Lithiumchlorid wurde abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN auskristallisiert und aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Ausbeute 0,82 Mol 2-[2   Pyridylmethylsulfinyl]-benzirnidazol,    F. = 151 bis   154"C.   



   Biologische Wirkung
Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften als Magensäuresekretionsmittel, wie durch die folgenden Versuche demonstriert wird. Um die Magensäuresekretionsaktivität zu testen, wurde eine modifizierte Perfusionsmethode bei Hunden als Testtieren durchgeführt. Ein anästhesierter Hund wurde mit einer Röhre versehen, die durch die Speiseröhre zum Magen ging, um Flüssigkeit einzuträufeln oder langsam einzuflössen, und eine zweite Röhre, die sich durch den Zwölffingerdarm über den abgebundenen Pförtner erstreckte, wurde für Flüssigkeitsablauf angebracht.

  Alle 15 Minuten wurden dem Versuchstier 5 ml/kg Körpergewicht einer Kochsalzlösung eingeführt, und abgelaufene Proben wurden gesammelt und mit 0,04 n NaOH unter Verwendung einer automatischen Radiometer   Titriereinrichtung    auf pH 7,0 titriert, um den Säureanstoss zu berechnen.

 

   Magensäuresekretion wurde durch Pentagastrin unter Verabreichung von 1 bis 2   llg/kg/h    induziert, wobei man ein submaximales   sekretorisches    Ansprechen bekam. Die Testverbindungen in einer 0,5 %igen Methylcellulosesuspension wurden in den Zwölffingerdarm nahe der Abbindung wenigstens 2 Stunden nach dem Beginn der Stimulierung eingeführt, wenn die Sekretion eine konstante Konzentration während drei aufeinanderfolgender 15-minütiger Perioden erreicht hatte. Das Magensäureansprechen wurde notiert, und man fand, dass   2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol    Magensäuresekretion zu   90%    hemmte, wenn die Verbindung in einer Menge von 1 mg/kg Körpergewicht verabreicht wurde.

Claims (6)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahrcn zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel (I) EMI1.1 oder deren therapeutisch verträglicher Säureadditionssalze, wobei in Formel (I) R und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Carboalkoxyalkyl, Carbamoyl, Carbamoylalkyl, Hydroxyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Trifluormethyl oder Acyl in irgendeiner Position stehen, R4 für Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Carboalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkylcarbonylmethyl, Alkoxycarbonylmethyl oder Alkylsulfonyl steht, R6 für geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyliden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und Het Imidazolyl, Imidazolinyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Ibiazolinyl, Chinolyl, Piperidyl oder Pyridyl bedeutet,
    wobei die Reste Het mit Alkylgruppen oder mit Halogenatomen substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) EMI1.2 in der R, R3, R4 und R6 die obige Bedeutung haben und M ein Kalium-, Natrium- oder Lithiumatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel WHet, worin Het die obige Bedeutung hat und Z reaktives, verestertes Hydroxyl bedeutet, zum Sulfoxid der Formel (I) umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene freie Base in ein therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base überführt.
  2. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Het, vorzugsweise in 3- bis 5-Stellung, mit niedermolekularem Alkyl, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, oder mit Halogen, wie Chlor oder Brom, substituiert ist.
  3. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzimidazol der Formel (I), worin R Wasserstoff, Hydroxyl, Cyano, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert. Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Acetyl, Carboxy oder Carbäthoxy, R3 Wasserstoff, Methyl oder Chlor, R4 Wasserstoff, Methyl, Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Methylcarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl oder Methylsulfonyl, R6 die Gruppe -CH2- und Het 2-Pyridyl, 2-Piperidyl, 2-Chinolyl, 2-Benzimidazolyl oder 4-(5-Methyl)imidazolyl, welche jeweils ausserdem durch Methyl, Äthyl oder Chlor substituiert sein kann, bedeutet, oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon herstellt.
  4. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzimidazol der Formel (I), worin R und R3 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Trifluormethyl, Cyano, Chlor bedeuten, R4 Wasserstoff bedeutet, R6-CH(CH3 > , -CH(C2HsF oder -CH[CH(CH3)2] bedeutet und Het 2-Pyridyl bedeutet, das auch durch Methyl, Äthyl oder Chlor substituiert sein kann, oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon herstellt.
  5. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl|-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinylj-(4,6-dimethyl)- benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-äthyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(4-methyl,6-chlor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-methoxy)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-hydroxy)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-acetyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-carboxy)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-carbäthoxy)-benzimidazol,
    2-[2-(4-Chlor)-pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-(5-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Piperidylmethylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Chinolylmethylsulfinyl-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-N-methylbenzimidazol, 2-[4-(5-Methyl)-imidazolyl-methylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(4-methyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-acetyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-methoxy carbonyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinylj-(5-methyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinylj-(5-chlor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-isopropyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-tert.-butyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-n-propyl)-benzimidazol, <RTI
    ID=1.9> 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-carbamoyl)-benzimidazol, 2[2-Pyridylmethylsuffinylj-(N-metl1yl- carbamoyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinylj-(N-acetyl- methyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-äthoxy carbonylmethyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl] -(N-methyl- sulfonyl)-benzimidazol, 2-[2-(4-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl]- (5-methyl)-benzimidazol, 2-[2-(5-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl] (5-methyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(6-chlor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl]-(5-chlor)- benzimidazol, 2- [2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl] -(5-äthyl)- benzimidazol, 2-[2-(3 -Methyl)-pyridylmethylsulfinyl] -benzimidazol, 2-[2-(5 -Äthyl)
    -pyridylmethylsulfinyl]-(5-methyl)- benzimidazol, 2-[2-(5-Äthyl)-pyridylmethylsulfinyll-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinylj-(5-äthyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]-(5-methyl)- benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl) -methylsulfinyl]-(5-cyano)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl] (5-trifluormethyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl]-(5-methyl)-benzimidazol, Z-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl]-(5-cyano)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl]- (5-trifluormethyl) -benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl] -(4-chlor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl)-(isopropyl) -methylsulfinyl] -benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]- (5,6-dimethyl)-benzimidazol,
    2-[2-Pyridylmethylsulfinylj-(5,6-dimethyl)-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz dieser Verbindungen herstellt.
  6. 6. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte Benzimidazole der Formel (I) oder deren therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole mit wertvollen Eigenschaften zur Beeinflussung der Magensäuresekretion bei Säugetieren, einschliesslich Menschen.
    Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zu erhalten, die die Magensäuresekretion beeinflussen und die exogen oder endogen stimulierte Magensäuresekretion hemmen. Diese Verbindungen können bei der Behandlung von Geschwüren im Verdauungssystem verwendet werden.
    Verbindungen der folgenden Formel (I) besitzen solche Eigenschaften: EMI2.1 worin R und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Halogenatome, Cyanogruppen, Carboxygruppen, Carboxylalkylgruppen, Carboalkoxygruppen, Carbalkoxyalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Carbamoylalkylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, Hydroxyalkylgruppen, Trifluormethylgruppen und Acylreste in irgendeiner Position bedeuten, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, Acylgruppe, Carboalkoxygruppe, Carbamoylgruppe, Alkylcarbamoylgruppe, Dialkylcarbamoylgruppe, Alkylcarbonylmethylgruppe, Alkoxycarbonylmethylgruppe oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, R6 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei zwischen S und Het nur eine Methylengruppe vorhanden ist, und Het einen Imidazolylrest, Imidazolinylrest, Benzimidazolylrest,
    Thiazolylrest, Thiazolinylrest, Chinolylrest, Piperidylrest oder Pyridylrest bedeutet, die, vorzugsweise in 3- bis 5-Stellung, mit Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen oder Propylgruppen und/oder mit Halogensubstituenten, wie mit Chlor oder Brom, substituiert sein können, sowie deren therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
    Alkylgruppen R und R3 in der Formel I sind vorzugsweise Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, besonders mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Somit kann die Alkylgruppe R z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl sein.
    Die Halogenatome R und R3 sind Fluor, Jod, Brom und Chlor, vorzugsweise Brom und Chlor.
    Die Carboxygruppen R und R3 sind die Gruppe HOOC-.
    Die Carboxyalkylgruppen R und R3 sind die Gruppen HOOC-Alkyl-, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome, enthält. Die Carboxyalkylgruppen R und R3 sind beispielsweise Carboxymethyl oder Carboxyäthyl.
    Die Carboalkoxygruppen R und R3 sind die Gruppen Alkyl-O-OC-, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome, enthält. Carboalkoxygruppen R und R3 sind beispielsweise Carbomethoxy (CH300C-) oder Carboäthoxy (C2HsOOC-).
    Carboalkoxyalkylgruppen R und R3 sind die Gruppen Alkyl-OOC-Alkyll, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält und die Alkylt-Gruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält, wie Carbomethoxymethyl (CH300CCH-), Carbomethoxy äthyl (CH3OOCC2H4-), Carboäthoxymethyl (C2H5OOCCH2- und Carboäthoxyäthyl (C2HsOOCC2H4-).
    Carbamoylreste R und R3 sind die Gruppe H2NCO-.
    Carbamoylalkylreste R und R3 sind die Gruppen H2NCO Alkyl, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält, wie Carbamoylmethyl (H2NCOCH2-) oder Carbamoyläthyl (H2NCOC2H4-).
    Alkoxygruppen R und R3 sind zweckmässig Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy.
    Hydroxyalkylgruppen R und R3 haben zweckmässig bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind geradkettig oder verzweigtkettig, wie Hydroxy methyl, 1-Hydroxypropyl-2, 1-Hydroxyäthyl-2 oder 1 Hydroxy-2-methylpropyl-2.
    Die Acylreste R und R3 haben vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl.
    Alkylgruppen R4 sind z. B. niedermolekulare geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatomen, und beispielsweise sind sie Methyl, Äthyl oder n-Propyl.
    Acylreste R4 haben vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl.
    Carboalkoxygruppen R4 sind die Gruppen Alkyl-Q-OC-, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome aufweist, und sind beispielsweise Carbomethoxy (CH300C-) oder Carbo äthoxy (C2H5OOC-).
    Die Carbamoylgruppe R4 ist die Gruppe H2NCO-.
    Die Alkylcarbamoylgruppe R4 ist die Gruppe EMI2.2 worin die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigtkettig ist und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, wie Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl oder Isopropylcarbamoyl.
    Die Dialkylcarbamoylgruppe R4 ist die Gruppe (Alkyl)2 NCO, worin die Alkylgruppen beispielsweise jeweils Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sind, wie Dimethylcarbamoyl, Diäthylcarbamoyl oder N-Methyl-N-äthylcarbamoyl.
    Alkylcarbonylmethylgruppen R4 sind die Gruppen Alkyl NOCH2, worin die Alkylgruppe beispielsweise bis zu **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
CH976079A 1974-05-16 1979-10-31 Process for the preparation of benzimidazoles CH623582A5 (en)

Applications Claiming Priority (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7406513A SE416649B (sv) 1974-05-16 1974-05-16 Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
FI752327A FI63756C (fi) 1974-05-16 1975-08-15 Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-bensimidazolderivat med magsyrasekretionsinhiberande verkan
NO75752851A NO143222C (no) 1974-05-16 1975-08-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye substituerte pyridylsulfinyl-benzimidazoler med terapeutisk aktivitet
DK372175AA DK140840B (da) 1974-05-16 1975-08-18 Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzimidazolderivater eller syreadditionssalte deraf.
GB43039/75A GB1525958A (en) 1974-05-16 1975-10-20 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions
ZA00756600A ZA756600B (en) 1974-05-16 1975-10-20 Gastric acid secretion agents
IE2313/75A IE42451B1 (en) 1974-05-16 1975-10-23 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions
DE19752548340 DE2548340A1 (de) 1974-05-16 1975-10-29 Benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel
AT838075A AT337697B (de) 1974-05-16 1975-11-04 Verfahren zur herstellung von neuen benzimidazolderivaten und ihren salzen
CS757458A CS196289B2 (en) 1974-05-16 1975-11-05 Process for preparing new compounds
NL7513141A NL7513141A (nl) 1974-05-16 1975-11-10 Benzimidazoolderivaten en werkwijze voor het be- reiden daarvan alsmede preparaten voor het bein- vloeden van de maagzuursecretie.
US05/630,916 US4045563A (en) 1974-05-16 1975-11-11 Substituted 2-[pyridylalkylenesulfinyl]-benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
HU75HE00000696A HU172653B (hu) 1974-05-16 1975-11-12 Sposob poluchenija zamehhennykh 2-skobka-2-piridil-metil-sul'finil-skobka zakryta-benzimidazolov
SU752189960A SU602118A3 (ru) 1974-05-16 1975-11-13 Способ получени производных бензимидазола или их солей
FR7534910A FR2331340A1 (fr) 1974-05-16 1975-11-14 Nouveaux derives du benzimidazole, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
DD189463A DD122534A5 (de) 1974-05-16 1975-11-14
CH1481475A CH623814A5 (en) 1974-05-16 1975-11-14 Process for the preparation of novel benzimidazoles
CA239,643A CA1055033A (en) 1974-05-16 1975-11-14 2-(2-heterocyclic-methylsulphinyl)-benzimidazole compounds
JP50137712A JPS5262275A (en) 1974-05-16 1975-11-15 Production of organic compound
FR7616732A FR2392021A1 (fr) 1974-05-16 1976-06-03 Nouveaux derives du benzimidazole et procede pour leur obtention
AT752276A AT351524B (de) 1974-05-16 1976-10-11 Verfahren zur herstellung von neuen benzimida- zolderivaten, ihren salzen und optischen isomeren
DK783659A DK365978A (da) 1974-05-16 1978-08-18 Mellemprodukt til anvendelse ved fremstilling af benzimidazolderivater
CS786886A CS196290B2 (en) 1974-05-16 1978-10-23 Process for preparing new compounds
HU8782 1982-02-25
MY159/82A MY8200159A (en) 1974-05-16 1982-12-30 2-[heterocylic substituted alkylsulphinyl]-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH623582A5 true CH623582A5 (en) 1981-06-15

Family

ID=40486266

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1481475A CH623814A5 (en) 1974-05-16 1975-11-14 Process for the preparation of novel benzimidazoles
CH976079A CH623582A5 (en) 1974-05-16 1979-10-31 Process for the preparation of benzimidazoles

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1481475A CH623814A5 (en) 1974-05-16 1975-11-14 Process for the preparation of novel benzimidazoles

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4045563A (de)
JP (1) JPS5262275A (de)
AT (2) AT337697B (de)
CA (1) CA1055033A (de)
CH (2) CH623814A5 (de)
CS (2) CS196289B2 (de)
CY (1) CY1125A (de)
DD (1) DD122534A5 (de)
DE (1) DE2548340A1 (de)
DK (2) DK140840B (de)
FI (2) FI63756C (de)
FR (2) FR2331340A1 (de)
GB (1) GB1525958A (de)
HK (1) HK8782A (de)
HU (1) HU172653B (de)
IE (1) IE42451B1 (de)
MY (1) MY8200159A (de)
NL (1) NL7513141A (de)
NO (1) NO143222C (de)
SE (1) SE416649B (de)
SU (1) SU602118A3 (de)
ZA (1) ZA756600B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0174717A1 (de) 1984-07-06 1986-03-19 FISONS plc Benzimidazole, und Verfahren zu deren Herstellung, deren Formulierung und Verwendung als magensäuresekretionshemmende Verbindungen
WO1993023392A1 (en) * 1992-05-11 1993-11-25 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN148930B (de) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
AT406119B (de) * 1978-04-14 2000-02-25 Haessle Ab Verfahren zur herstellung von granulaten bzw. tabletten oder kapseln zur oralen verabreichung
AT375365B (de) * 1978-04-14 1984-07-25 Haessle Ab Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkyl-sulfinyl-benzimidazolen, von deren hydraten, stereoisomeren und salzen
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
ZA825106B (en) * 1981-08-13 1983-04-27 Haessle Ab Novel pharmaceutical compositions
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
KR840002371A (ko) * 1981-11-05 1984-06-25 귄터 미카엘, 헤르페르트 수키 치환된 벤즈 이미다졸의 제조방법
DE3216843C2 (de) * 1982-05-05 1986-10-23 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL71665A (en) * 1983-05-03 1988-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoro-(2-pyridyl-methylthio)-dioxolo-(and dioxino-)benzimidazoles,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US5077407A (en) * 1983-07-01 1991-12-31 The Upjohn Company Substituted 2-[monoannelated (3,4-,4,5-, and 5,6-) pyridylalkylenesulfinyl]benzimidazoles
CA1259070A (en) * 1983-07-01 1989-09-05 Upjohn Company (The) Substituted 2-¬monoannelated(3,4-,4,5-, and 5,6-)- pyridylalkylenesulfinyl|-benzimidazoles
DE3333314A1 (de) * 1983-09-15 1985-03-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte pyrido(1,2-c)imidazo(1,2-a)benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
JPS6150979A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
US4619997A (en) * 1984-09-06 1986-10-28 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
KR890000387B1 (ko) * 1984-09-24 1989-03-16 디 엎존 캄파니 2-(피리딜알켄술 피닐)벤즈 이미드아졸류의 n-치환 유도체의 제조방법
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
DE3579436D1 (de) * 1984-12-18 1990-10-04 Otsuka Pharma Co Ltd Tetrahydrochinolin- derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende antimagengeschwuerzusammensetzungen.
GB8526154D0 (en) * 1985-02-06 1985-11-27 Kotobuki Seiyaku Co Ltd 2-substituted cyclo-heptoimidazoles
DK8600939A (de) * 1985-03-05 1986-09-06
FI861772L (fi) * 1985-05-07 1986-11-08 Chemie Linz Ag Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning.
US5869513A (en) * 1985-05-24 1999-02-09 G. D. Searle & Co. 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines
AU5768886A (en) 1985-05-24 1986-11-27 G.D. Searle & Co. 2-((1-h-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl)benzenamines
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
DK337086A (da) * 1985-08-12 1987-02-13 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater
AR243167A1 (es) 1985-08-24 1993-07-30 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de toluidinas sustituidas.
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
US6749864B2 (en) * 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
SE8600658D0 (sv) * 1986-02-14 1986-02-14 Haessle Ab Novel composition of matter
EP0234485B1 (de) * 1986-02-20 1992-04-01 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Thienoimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Magensäuresekretionshemmer
WO1987005296A1 (en) * 1986-03-07 1987-09-11 Pfizer Inc. 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents
US4963566A (en) * 1986-03-28 1990-10-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazolyl-sulfinyl-tetrahydroquinolines
US4772619A (en) * 1986-07-17 1988-09-20 G. D. Searle & Co. [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines
US4687775A (en) * 1986-07-17 1987-08-18 G. D. Searle & Co. 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles
US4721718A (en) * 1986-08-18 1988-01-26 G. D. Searle & Co. 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers
SE8604998D0 (sv) 1986-11-21 1986-11-21 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
NZ234564A (en) 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions
DE3639926A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
GB8630080D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5330982A (en) * 1986-12-17 1994-07-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith
DE3723327A1 (de) * 1987-07-15 1989-02-02 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen
EP0338066A1 (de) * 1987-10-30 1989-10-25 Aktiebolaget Hässle 2-pyridinylmethyl(sulfinyl oder thio)benzimidazole zur behandlung von krankheiten bezüglich beinverlusts
US5175286A (en) * 1988-09-20 1992-12-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Dibenz[b,e]oxepin derivatives
SE8804628D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
IE64199B1 (en) * 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
ES2057338T3 (es) * 1989-11-29 1994-10-16 Toa Eiyo Ltd Derivados de cicloheptenopiridina, procedimiento para su preparacion y agentes antiulcerosos que los contienen.
US5049674A (en) 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5274099A (en) * 1989-12-20 1993-12-28 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
JP2524420B2 (ja) * 1990-05-16 1996-08-14 明治製菓株式会社 ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
CA2138787A1 (en) * 1992-07-08 1994-01-20 Clifton Augustus Baile Alleviating stomach ulcers in swine
US5589491A (en) * 1992-07-28 1996-12-31 Astra Aktiebolag Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs
TW280770B (de) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
AU2395095A (en) 1994-04-29 1995-11-29 G.D. Searle & Co. Method of using (h+/k+) atpase inhibitors as antiviral agents
AU6369696A (en) 1995-07-17 1997-02-18 Fuji Photo Film Co., Ltd. Benzimidazole compounds
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
ES2236628T3 (es) * 1995-09-21 2005-07-16 Pharma Pass Ii Llc Composicion farmaceutica que contiene un omeprazol labil de acido, y procedimiento para su preparacion.
WO1999002521A1 (en) * 1997-07-11 1999-01-21 Eisai Co., Ltd. Processes for the preparation of pyridine derivatives
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
GB9805558D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Knoll Ag Chemical process`
EP2263660B1 (de) 1998-05-18 2017-09-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Im Munde zerfallende Tablette
BR9912937A (pt) * 1998-08-10 2001-05-08 Partnership Of Michael E Garst Pró-drogas de inibidores de bomba de prótons
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
US6166213A (en) * 1998-08-11 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Omeprazole process and compositions thereof
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
AU5424500A (en) 2000-02-24 2001-09-03 Kopran Res Lab Ltd Orally administrable acid stable anti-ulcer benzimidazole derivatives
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
US20040248941A1 (en) * 2001-09-25 2004-12-09 Keiji Kamiyama Benzimidazone compound, process for producing the same, and use thereof
ES2392960T3 (es) 2001-10-17 2012-12-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gránulos que contienen gran cantidad de compuesto químico inestable en medio ácido
RU2215739C1 (ru) * 2002-04-03 2003-11-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" Способ получения 5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметилтио)бензимидазола
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
WO2003106429A1 (ja) * 2002-06-14 2003-12-24 武田薬品工業株式会社 プロドラッグおよびその製造法
BR0312802A (pt) * 2002-07-19 2005-04-19 Michael E Garst Pró-drogas de inibidores de bombas de próton
JP4634144B2 (ja) * 2002-08-01 2011-02-16 ニコックス エスエー ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
CA2771725C (en) 2002-10-16 2015-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
EP2112920B1 (de) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Protonenpumpeninhibitoren enthaltende kapseln, die verschieden aufgebaute untereinheiten zur verzögerten wirkstofffreisetzung enthalten
US20050232992A1 (en) * 2003-09-03 2005-10-20 Agi Therapeutics Limited Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20060241037A1 (en) * 2003-10-03 2006-10-26 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
EP1716136A1 (de) 2004-02-11 2006-11-02 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. Pyridin benzimidazol sulfoxide hoher reinheit
AU2005216862A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
WO2005082338A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Prodrugs for the intravenous administration of proton pump inhibitors
AU2005249367A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
JP5173191B2 (ja) 2004-09-13 2013-03-27 武田薬品工業株式会社 酸化化合物の製造方法及び製造装置
EP1852100B1 (de) 2005-02-25 2018-05-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Verfahren zur herstellung eines beschichteten granulats von benzimidazole
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
JP5053865B2 (ja) 2005-12-28 2012-10-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
US20070199890A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Agion Technologies, Inc. Antimicrobial activated carbon and use thereof
WO2007112581A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) * 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US7786309B2 (en) * 2006-06-09 2010-08-31 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
WO2008067037A2 (en) 2006-10-05 2008-06-05 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
NZ598728A (en) 2006-12-22 2013-09-27 Ironwood Pharmaceuticals Inc Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
WO2013031620A1 (ja) 2011-08-26 2013-03-07 国立大学法人名古屋大学 骨形成促進剤及びその用途
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
MX383752B (es) 2013-01-15 2025-03-11 Ironwood Pharmaceuticals Inc Forma de dosificación oral de liberación sostenida gastro retentiva de un secuestrante de ácido biliar.
WO2016126625A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
EP3288556A4 (de) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Oral zerfallende zusammensetzungen
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US11370775B2 (en) 2016-09-14 2022-06-28 Yufeng Jane Tseng Substituted benzimidazole derivatives as D-amino acid oxidase (DAAO) inhibitors
EP4598528A1 (de) 2022-10-04 2025-08-13 Arsenil Zabirnyk Hemmung der verkalkung der aortenklappe

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (de) * 1968-10-21 1971-06-03
DE1903755B2 (de) * 1969-01-25 1971-04-22 Th Goldschmidt AG, 4300 Essen Verfahren zur herstellung von zinnhaltigen keramischen farbkoerpern
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0174717A1 (de) 1984-07-06 1986-03-19 FISONS plc Benzimidazole, und Verfahren zu deren Herstellung, deren Formulierung und Verwendung als magensäuresekretionshemmende Verbindungen
WO1993023392A1 (en) * 1992-05-11 1993-11-25 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis

Also Published As

Publication number Publication date
FR2331340B1 (de) 1979-01-19
NO143222B (no) 1980-09-22
FI65617C (fi) 1984-06-11
DE2548340C2 (de) 1987-12-03
CY1125A (en) 1982-02-19
SU602118A3 (ru) 1978-04-05
US4045563A (en) 1977-08-30
DK372175A (de) 1977-02-19
ATA838075A (de) 1976-11-15
FI63756C (fi) 1983-08-10
CA1055033A (en) 1979-05-22
IE42451B1 (en) 1980-08-13
CS196289B2 (en) 1980-03-31
CH623814A5 (en) 1981-06-30
FR2392021A1 (fr) 1978-12-22
NL7513141A (nl) 1977-05-12
NO752851L (de) 1977-02-16
JPS5262275A (en) 1977-05-23
SE7406513L (sv) 1975-11-17
MY8200159A (en) 1982-12-31
FI752327A7 (de) 1977-02-16
DE2548340A1 (de) 1977-05-05
FI65617B (fi) 1984-02-29
DD122534A5 (de) 1976-10-12
ZA756600B (en) 1976-09-29
FR2392021B1 (de) 1979-08-17
CS196290B2 (en) 1980-03-31
DK365978A (da) 1978-08-18
FR2331340A1 (fr) 1977-06-10
NO143222C (no) 1981-01-02
FI811747L (fi) 1981-06-04
DK140840B (da) 1979-11-26
SE416649B (sv) 1981-01-26
FI63756B (fi) 1983-04-29
HK8782A (en) 1982-03-05
HU172653B (hu) 1978-11-28
AT351524B (de) 1979-07-25
JPS6128673B2 (de) 1986-07-01
DK140840C (de) 1980-05-05
ATA752276A (de) 1979-01-15
GB1525958A (en) 1978-09-27
AT337697B (de) 1977-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH623582A5 (en) Process for the preparation of benzimidazoles
DD142882A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyridylmethylsulfinylbenzimidazolen
DE2504252C2 (de)
DE3686483T2 (de) Arzneimittel.
EP0001279B1 (de) Imidazolderivate deren Herstellung und diese enthaltende Präparate
DE69407176T2 (de) Antipsychotische benzimidazolderivate
DE3008056C2 (de)
DD202876A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-pyridylmethylthiobenzimidazolen
DE1235321B (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzimidazolen und ihren Salzen
DE2652201A1 (de) Benzisothiazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DD201903A5 (de) Verfahren zur herstellung von derivaten des thienopyridonons
DE2718707A1 (de) Isothiazolopyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
EP0037471B1 (de) 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3204074C2 (de)
AT374472B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkylthio-benzimidazolen sowie von deren hydraten, stereoisomeren und salzen
AT374473B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkylthio-benzimidazolen sowie von deren hydraten, stereoisomeren und salzen
DE2539112C2 (de) 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AT406119B (de) Verfahren zur herstellung von granulaten bzw. tabletten oder kapseln zur oralen verabreichung
DE4313697A1 (de) Chinolyl-dihydropyridinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE1620508C (de) 4 5,6,7 Tetrahydro thiazolo eckige Klam mer auf 5,4 c eckige Klammer zu pyridine und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2553520A1 (de) Triazole und deren salze, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0274124A1 (de) Tetrahydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
CH626372A5 (en) Process for the preparation of thiazine derivatives
CH603634A5 (en) 3-Substd. 4-carbamoyl-1,2,4-triazole derivs.
DE2354876A1 (de) 2-acylamino-n-(thiazolin-2-yl- und thiazin-2-yl)-aniline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased