CH624933A5 - - Google Patents

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CH624933A5
CH624933A5 CH959477A CH959477A CH624933A5 CH 624933 A5 CH624933 A5 CH 624933A5 CH 959477 A CH959477 A CH 959477A CH 959477 A CH959477 A CH 959477A CH 624933 A5 CH624933 A5 CH 624933A5
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CH
Switzerland
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formula
carbon atoms
radical
pyrrolidine
proline
Prior art date
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CH959477A
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Inventor
Jean-Pierre Kaplan
Henry Najer
Daniel Charles Leon Obitz
Original Assignee
Synthelabo
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

La présente invention a pour objet un procédé de synthèse stéréospécifique de Pyrrolidines N- substituées optiquement actives et l'utilisation de ces Pyrrolidines pour l'obtention de benz-« amides optiquement actifs portant un substituant pyrrolidinyl-méthyle.
On connaissait déjà des dérivés de la Pyrrolidine de formule proche de celle des composés qui peuvent être obtenus selon la pré-
624 933
sente invention (demande de brevet allemand publiée sans examen N° 1966215) et l'on savait aussi procéder à la séparation d'une Pyrrolidine racémique (demande de brevet allemand publiée sans examen N° 1795712).
Les Pyrrolidines N-substituées obtenues selon le procédé de l'invention répondent aux formules symétriques suivantes I (R) et I(S):
O
h
(I)
N
I
r
CH2NH2
ch2nh2
dans lesquelles R représente,
- soit un radical alkyle CH2Rt de 1 à S atomes de carbone, Rt ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou étant un atome d'hydrogène,
- soit un radical de formule a -
dans lequel A est une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone et
R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment de chlore ou de fluor, un radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluoro-méthylthio, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone,
- soit un radical de formule
(ch ch - a -
- nh - ch
och.
N-I
r dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et X représente un atome de chlore, un radical S02R5 ou S02NR6R7, R5 représentant un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R6 et R7, qui sont identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone.
Les composés de formule II sont obtenus par condensation de l'amine I avec un acide 2-méthoxy 5-X benzoïque ou un de ses dérivés.
Les benzamides II sont des composés doués d'activité thérapeutique et ont déjà été décrits.
Les Pyrrolidines I (R) et I (S) dans lesquelles R est un alkyle peuvent conduira aux benzamides II' suivants:
co-nh-ch rö
(II')
n" I
r dans lequel A est une chaîne alkylène linéraire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone et m est 2, 3,4 ou 5.
Les composés de formule I sont des intermédiaires de synthèse, utilisables notamment dans la préparation des benzamides substitués optiquement actifs de formule II:
io dans laquelle R est un alkyle de 1 à S atomes de carbone, B est un atome d'hydrogène ou un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone et C, D et E représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy de 1 à 5atomes de carbone, un radical nitro, un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou alcanoylamino, un radical 15 acyle de 1 à 5 atomes de carbone, le radical cyano, un radical sulfamoyle, alkylsulfamoyle ou dialkylsulfamoyle, un radical alkyl-sulfonyle, un radical trihalogénométhyle, un radical alkylthio, un radical polyfluoroalkyle ou un radical polyfluoroalkylsulfonyle.
La configuration absolue des énantiomères de formule I (R) et 20 I (S) a été établie par filiation continue entre le L-prolinol dont la configuration absolue est connue et l'énantiomère lévogyre I (S) (—).
Le L-prolinol possède une configuration absolue (S) (Sinister) d'après la règle de Cahn, Ingold et Prélog, puisque dérivant de la L-proline dont la configuration (S) a été déterminée par une étude 25 aux rayons X (Buckingham et ail. «Comm.», 1969, 583).
La suite des réactions chimiques, n'intervenant pas sur la configuration absolue du carbone asymétrique et son appellation (R) ou (S) dans le cadre des règles Cahn, Ingold et Prélog, ne peut donc conduire qu'à l'énantiomère I (S) qui mènera lui-même au dérivé II 30 (S).
La titulaire a mis au point un procédé de synthèse stéréospécifique qui permet d'obtenir les énantiomères (R) ou (S) de formules (I) et (II).
Le procédé de l'invention est défini dans la revendication 1 et il 35 est représenté ci-après par un schéma réactionnel.
( Voir en tête de la page suivante)
Dans le schéma réactionnel les significations sont les suivantes: alk= CH3 ou C2H5;
40
R"= - soit Rt (H ou alkyle de 1 à 4 atomes de carbone);
soit soit a1-
ch - a' -
(II) A'= liaison ou alkylène de 1 à 3 atomes de carbone.
Les autres significations sont celles données précédemment. Dans le schéma réactionnel, on part de la proline (S) pour obtenir l'amine I (S).
La proline (R) conduirait de la même manière à l'amine I (R). 55 Le schéma réactionnel est exemplifié ci-après dans les exemples. Les réductions finales sont effectuées de préférence à l'aide d'hydrure double de lithium et d'aluminium.
Exemple 1: Cyclopropylméthyl-1 aminométhyl-2 Pyrrolidine (S) (—) 60 Etape 1 : Ethoxycarbonyl-2 Pyrrolidine (S)
Dans un erlenmeyer, on introduit 34,8 g (0,3 mol) de L-proline (S) et 360 ml d'éthanol. Tout en refroidissant au bain de glace on ajoute, goutte à goutte, 54,8 g (0,46 mol) de chlorure de thionyle. On agite 1 h à la température ambiante et on chauffe à reflux 65 durant 3 h. On évapore à sec, dissout l'huile résiduelle dans le chloroforme et sature en ammoniac. On filtre le chlorure d'ammonium et évapore la phase organique. On recueille une huile que l'on distille. Eb20 = 82°C.
624 933
4
Schéma réactionnel
.'H
N'^>
'CO OH
S0C12 /alkOH 1ère étape
->
H
Or
H •'COO alk
L-proline (S)
(s)
NH
C
r1 co
,H
N
A
QK Cl anhydride
(S)
2ème étape
3ème étape
\
CONH'
CO
R
»
réduction 4ème étape
r*
CH2NH2
ch2—r"
(S)
■A'
CONH-
H
(S)
Etape 2: Carbamoyl-2 Pyrrolidine (S) (—)
Dans un erlenmeyer, on introduit 200 ml de méthanol que l'on sature en ammoniac tout en refroidissant. On introduit 17,2 g (0,12 mol) de l'ester obtenu dans l'étape 1 dans le méthanol. On agite
2 h et laisse reposer une nuit.
On évapore à sec, recueille un solide que l'on recristallise dans le benzène.
F = 101,5-102°C;
[a]" = — 78° (c= 1, eau);
Mies = -258,5° (c= 1, eau).
Etape 3: Cyclopropylcarbonyl-1 carbamoyl-2 Pyrrolidine (S) (—)
Dans un erlenmeyer on introduit ll,4g(0,l mol) de prolinamide
30 (S), 13,8 g (0,1 mol) de carbonate de potassium et de l'acétone anhydre.
On refroidit avec un bain de glace et ajoute, goutte à goutte, 10,45 g (0,1 mol) de chlorure de l'acide cyclopropanecarboxylique dans l'acétone.
35 On agite 1 h à cette même température et laisse reposer une nuit à la température ambiante. On évapore à sec (T < 30° C), on extrait au chloroforme et lave avec le minimum d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille un solide qui fond à 129-130°C; [a]||6 = -130,9°; (c= 1, D.M.F.).
40
Etape 4: Cyclopropylméthyl-1 aminométhyl-2 Pyrrolidine (S) (—)
Dans un erlenmeyer on introduit 13,3 g (0,35 mol) d'hydrure double de lithium et d'aluminium et 200 ml d'éther anhydre. On ajoute par petites quantités 16 g (0,088 mol) du diamide précédent et
45 on chauffe à reflux 16 h. On hydrolyse avec une solution à 10% de tartrate de sodium et de potassium et filtre le solide. On lave le solide plusieurs fois à l'éther, joint les phases éthérées et évapore.
On recueille une huile que l'on distille.
Ebao = 88°C;
50 WI« = -201,5° (c— 1, D.M.F.);
Md°= -68,5° (c= 1, D.M.F.).
Exemple 2: Utilisation de la Pyrrolidine I (S):
Synthèse du N-\_{cyclopropylméthyl-l pyrrolidinyl-2)-mèthyï\-
55 méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide (S) (—)
NH2S02\^\^CO-
lT
•nh-ch2„.
h
(S)(-)
f?
r
Dans un erlenmeyer on introduit 8,8 g (0,057 mol) d'amine, 14,07 g (0,054 mol) de l'ester éthylique de l'acide méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque et 18 ml d'eau. On chauffe à 120°C durant
10 h. Par refroidissement un solide apparaît. On ajoute de l'éther et de l'eau et on agite. On filtre le solide, le dissout dans du chloroforme, le sèche sur sulfate de magnésium; puis on évapore. On recueille un solide que l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle. F=134-134,5°C;
[a]p° = — 77° (c=l, D.M.F.).
Exemple 3: Utilisation de la Pyrrolidine I (R)
Synthèse du N-[(cyclohexylméthyl-1 pyrrolidinyl-2)-méthyl]-méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide II (R)(+)
ch och
(*)(+)
Dans un erlenmeyer, on introduit 12 g (0,061 mol) de la cyclo-hexylméthyl-1 aminométhyl-2 Pyrrolidine (R) (+), 8,44 g (0,061 mol) de carbonate de potassium et de l'acétone.
A une température < 10° C et sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte 15,2 g (0,061 mol) de chlorure de l'acide méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque dans de l'acétone.
On agite durant 2 h. On évapore à sec et triture le résidu dans un mélange eau+éther. On filtre le solide, le dissout dans du chloroforme, le sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille un solide que l'on recristallise dans un mélange éther/iso-acétate d'éthyle.
F=141,5-142°C;
Md°= +96° (c=l, D.M.F.).
Le méthanesulfonate de ce benzamide a une configuration (R) (-). Il fond à 164-165°C.
—4,2° (c= 1, D.M.F.).
Exemple 4: Utilisation de l'amine I (R):
Préparation du N-[(p-fluorobenzyl-l pyrrolidinyl-2)-méthyî\-
méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide (R) (+)
C Formule en tête de la colonne suivante)
Dans une fiole d'Erlenmeyer, on introduit 4 g (0,019 mol) d'amino méthyl-2 p-fluorobenzyl-1 Pyrrolidine (R) (+) 2,7 g
624933
SO.
2
OCH
f
(0,0196 mol) de carbonate de potassium en suspension dans l'acétone. A froid (T < 10° C), on ajoute goutte à goutte une solution de 4,8 g (0,019 mol ) de chlorure de l'acide méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque dans l'acétone. On agite à température ambiante durant
2 h.
On évapore à siccité le milieu réactionnel, sous pression réduite à température inférieure à 30° C. On lave le résidu avec un mélange chloroforme/eau. On sépare la phase organique et la sèche sur sulfate de magnésium, on évapore et recueille un solide.
On recristallise le solide dans un mélange éther isopropylique/ alcool éthylique. C'est un solide blanc.
FT= 148-148,5°C;
Md5= +92° (c=0,6 D.M.F.).
Exemple 5: Application de la Pyrrolidine I (S) (—)
L'éthyl-1 aminométhyl-2 Pyrrolidine I (S) (—), par condensation avec le chlorure de l'acide méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque, de préférence en milieu acétonique alcalinisé par un carbonate basique, conduit au méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide (II) de structure (S) (-).
Le N-[éthyl-l pyrrolidinyl-2]-méthyl méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide (S) (—) obtenu fond à 185-186°C.
[«]"= -66'8° (c=0,5, D.M.F.).
Dans le tableau I sont indiqués les composés I obtenus selon l'invention.
Les analyses et spectres IR et RMN ont confirmé dans chaque cas la structure des composés obtenus.
Les points de fusion ont été déterminés à l'aide d'un appareil Tottoli.
(Tableau enfin de brevet)
5
5
.10
15
20
25
30
35
40
45
624 933
6
Tableau I
Composé R N°
Schéma réactionnel
Caractéristiques Structure
Benzamide obtenu
1 (ex. 1)
4 (ex. 2)
5 (ex. 3)
D>-
O-
O-c o*
h,
h,
7 (ex. 4) C2H5
(S) (—) Eb20=88°C
[oc] 2° =-68,5° (c=l, D.M.F.)
(S)(-) Eb15 = 106°C Mâ°=-760 (c=0,5 D.M.F.)
(S) (—) Eb20 = 124°C [a]£°=-73° (c = 1, D.M.F.)
(R) (+) Eb25 = 140°C M^5 = +263° (c=l, D.M.F.)
(S) (-) F= 134-134,5° C [a]^°=-77° (c= 1, D.M.F.)
(S) (—) F= 153-153,5°C [a]£° = — 92° (c=0,5 D.M.F.)
(S)(-) F= 123-123,5°C [<=-99,5° (c=0,5 D.M.F.)
(R) (+) F=141,5-142°C [a]n°= +96° (c=l, D.M.F.)
(R) (+) Eb0 05 = 92°C (R) (+) F=148-148,5° C
Md5 = + 81,8° (c=0,5 D.M.F.) [a]|5=+92° (c=0,6 D.M.F.)
(S) (—) EbOO5=90°C (S) (—) F= 146-146,5°C
Md2=-78^° (c=0,6 D.M.F.) [<*]"= —91,9° (c=0,6D.M.F.)
(S)(-) Eb25=78-80° C
(S)(-) F=185-186°C
— 86,1° (c=0,6 D.M.F.) [a]25=-66,8° (c=0,5 D.M.F.)
R

Claims (8)

624 933
1. Procédé de synthèse stéréospécifique de Pyrrolidines optiquement actives répondant aux formules symétriques I (R) et I (S)
L>"
'N
?
-ch2NH2
(S)
.H
N
R'
✓
(I)
'CH2NH2
(R)
dans lesquelles R' représente, soit un radical alkyle CH2R!, R! ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou étant un atome d'hydrogène, soit un radical de formule:
R2 '
X
jj ▼COORa ou
Ir
(S)
(R)
dans laquelle Ra représente le reste d'un alcool, en amide correspondant, de formule:
ou
H
CONH,
(R)
-N I
CO
H
CONH,
ou
R"
R" (S)
:o
R"
'CONH,
(R)
dans laquelle R" a la même signification que R', mais A représente une liaison simple ou une chaîne alkylène de 1 à 3 atomes de carbone, que l'on réduit en aminométhyl-2 pyrroKdine I (R) ou (S) de formule ci-dessus.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Festé-rification est effectuée au moyen d'un agent propre à introduire un radical méthyle ou éthyle.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réduction est effectuée à l'aide d'hydrure double de lithium et d'aluminium.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la proline mise en jeu au départ est la L-proline (S).
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare les dérivés suivants de l'aminométhyl-2 Pyrrolidine: le dérivé cyclopropylméthyl-1 (S) (-), cyclobutylméthyl-1 (S) (-), cyclopentylméthyl-1 (S) (—), cyclohexylméthyl-1 (R) (+), p-fluoro-benzyl-1 (R) (+) et (S) (-), et éthyl-1 (S) (-).
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R" représente le radical cyclopropyle.
7. Utilisation des Pyrrolidines I (R) et (S), obtenues par le procédé selon la revendication 1, à la préparation de benzamides substitués optiquement actifs, répondant à la formule:
dans lequel A représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone et R2, R3 et R4 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, triflijioro-méthylthio, alkyle de 1 à4atomesdecarboneoualcoxyde là4at|omes de carbone, soit un radical de formule:
CH-A-
CO-NH-CH,
?
(Il)
OCH-
R1
dans lequel A représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone et m est 2,3,4 ou 5, caractérisé en ce qu'on estérifie la proline (S) ou (R), on transforme l'ester obtenu, de formule:
,H
"COORa dans laquelle R' a la signification donnée à la revendication 1 et X représente un atome de chlore ou un radical — S02R5 ou : — S02NR6R7, R5 représentant un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R6 et R7, qui sont identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisée en ce qu'on condense ladite Pyrrolidine I (R) ou (S) avec un acide benzoïque de formule:
COOH
OC H-,
on acyle sur l'atome d'azote l'amide obtenu, à l'aide d'un acide de formule R"COOH ou de son chlorure ou de son anhydride, en acyl-1 carbamoyl-2 Pyrrolidine de formule:
so ou un de ses dérivés.
8. Utilisation selon la revendication 7 à la préparation des dérivés suivants du N-[(pyrrolidinyl-2)-méthyI] méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide, substitués sur l'atome d'azote du cycle pyrrolidinyle: 16 dérivé cyclopropylméthyl-1 (S) (—), cyclobutyl-55 méthyl-1 (S) (—), cyclopentylméthyl-1 (S) (—), cyclohexylméthyl-1 (R) (+), p-fluorobenzyl-1 (R) (+) et (S) (—), et éthyl-1 (S) (—).
CH959477A 1976-08-05 1977-08-04 CH624933A5 (fr)

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FR7635476A FR2372157A1 (fr) 1976-11-25 1976-11-25 Procede de synthese stereospecifique de n-alkyl- pyrrolidines optiquement actives
FR7719391A FR2395261A2 (fr) 1977-06-24 1977-06-24 Pyrrolidines substituees et leur preparation

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CH624933A5 true CH624933A5 (fr) 1981-08-31

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CH4181A CH626341A5 (en) 1976-08-05 1981-01-06 Process for the stereospecific synthesis of N-substituted pyrrolidines and their use

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DE (1) DE2735036C2 (fr)
DK (1) DK350377A (fr)
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GB (1) GB1555890A (fr)
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