CH626341A5 - Process for the stereospecific synthesis of N-substituted pyrrolidines and their use - Google Patents

Process for the stereospecific synthesis of N-substituted pyrrolidines and their use Download PDF

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CH626341A5
CH626341A5 CH4181A CH4181A CH626341A5 CH 626341 A5 CH626341 A5 CH 626341A5 CH 4181 A CH4181 A CH 4181A CH 4181 A CH4181 A CH 4181A CH 626341 A5 CH626341 A5 CH 626341A5
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Switzerland
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carbon atoms
radical
pyrrolidine
cooh
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Jean-Pierre Kaplan
Henry Najer
Daniel Charles Leon Obitz
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Synthelabo
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Description

La présente invention a pour objet un procédé de synthèse stéréospécifique de Pyrrolidines N-substituées optiquement actives et l'utilisation de ces Pyrrolidines pour l'obtention de benzamides optiquement actifs portant un substituant pyrrolidinylméthyle.
On connaissait déjà des dérivés de la Pyrrolidine de formule proche de celle des composés qui peuvent être obtenus selon la présente invention (demande de brevet allemand publiée sans examen No 1966215) et l'on savait aussi procéder à la séparation d'une Pyrrolidine racémique (demande de brevet allemand publiée sans examen No 1795712).
Les Pyrrolidines N-substituées obtenues selon la procédé de l'invention répondent aux formules symétriques suivantes I (R) et I (S):
Les benzamides II sont des composés doués d'activité thérapeutique et ont déjà été décrits.
Les Pyrrolidines I (R) et I (S) dans lesquelles R est un alkyle peuvent conduire aux benzamides II' suivants:
co-nh-ch ir
CV
h
N
ch„nh,
ch2nh2
dans lesquelles R représente,
soit un radical alkyle CH2Ri de 1 à 5 atomes de carbone, Ri ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou étant un atome d'hydrogène, soit un radical de formule a -
dans lequel A est une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, et
R2, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment de chlore ou de fluor, un radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone,
soit un radical de formule
(CH^^CH-A-
dans lequel A est une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone et m est 2, 3,4 ou 5.
Les composés de formule I sont des intermédiaires de synthèse, utilisables notamment dans la préparation des benzamides substitués optiquement actifs de formule II:
- nh -
och.
k
15 dans laquelle R est un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, B est un atome d'hydrogène ou un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone et C, D et E représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro, un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou alcanoylamino, un 2o radical acyle de 1 à 5 atomes de carbone, le radical cyano, un radical sulfamoyle, alkylsulfamoyle ou dialkylsulfamoyle, un radical alkyl-sulfonyle, un radical trihalogénométhyle, un radical alkylthio, un radical polyfluoroalkyle ou un radical polyfluoroalkylsulfonyle.
La configuration absolue des énantiomères de formule I (R) et I 25 (S) a été établie par filiation continue entre le L-prolinol dont la configuration absolue est connue et l'énantiomère lévogyre I (S) (—).
Le L-prolinol possède une configuration absolue (S) (Sinister) d'après la règle de Cahn, Ingold et Prélog, puisque dérivant de la L-proline dont la configuration (S) a été déterminée par une étude aux 30 rayons X (Buckingham et al., «Comm.», 1969, 583).
La suite des réactions chimiques, n'intervenant pas sur la configuration absolue du carbone asymétrique et son appellation (R) ou (S) dans le cadre des règles Cahn, Ingold et Prélog, ne peut donc conduire qu'à l'énantiomère I (S) qui mènera lui-même au dérivé II 35 (S).
La titulaire a mis au point un procédé de synthèse stéréo-spécifique qui permet d'obtenir les énantiomères (R) ou (S) de formules (I) et (II).
Le procédé de l'invention est défini dans la revendication 1 et il 40 est représenté ci-après par un schéma réactionnel.
( Voir page suivante)
45
50
Dans le schéma réactionnel, les significations sont les suivantes: R'=soit Rj (H ou alkyle de 1 à 4 atomes de carbone)
soit
II
■A'—
CH-A'-
dans laquelle
R a la signification donnée ci-dessus et X représente un atome de chlore, un radical S02R5 ou S02NR6R7, R5 représentant un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R6 et R„ qui sont identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone.
Les composés de formule II sont obtenus par condensation de l'amine I avec un acide 2-méthoxy 5-X benzoïque ou un de ses dérivés.
soit
A'=liaison ou alkylène de 1 à 3 atomes de carbone. Les autres significations sont celles données précédemment. Dans le schéma réactionnel, on part de l'acide glutamique (R) pour obtenir l'amine I (R) directement. L'acide glutamique (S) pourrait conduire de la 65 même manière à l'amine I (S).
Le schéma réactionnel est illustré ci-après dans les exemples. Les réductions finales sont effectuées de pféférence à l'aide d'hydrure double de lithium et d'aluminium.
626 341
Schèma réactionnel
4
R' - CHO
hooc
A'
NEU u cooh
->
'2 »
acide glutamique (R)
hooc
(R)
cooh
A
h -«
1ère étape v
H2
Pd/C
(R)
..cooh h
cyclisation
<-
hooc nh
A
x:ooh
H
ch
2èrne v/
R"
(R)
étape estérification
COOCH-
amidification
3ème étape
,CONh\
(?-)
Exemple 1:
Cyclohexylméthyl-1 aminométhyl-2 Pyrrolidine (R) (+)
Etape 1 Cyclohexylméthyl-1 carboxy-2 oxo-5 Pyrrolidine (R)(—)
Dans un erlenmeyer, on introduit, sous courant d'azote et tout en refroidissant, 58,8 g (0,4 mol) d'acide glutamique R et 400 ml de NaOH 2N. On ajoute goutte à goutte 44,8 g (0,4 mol) de cyclo-hexanecarbaldéhyde dans le méthanol. On agite 1 h, on hydrogène le milieu réactionnel en présence de Pd/C à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Lorsque le volume d'hydrogène théorique a été absorbé, on filtre le catalyseur et évapore le méthanol. On recueille la phase aqueuse que l'on extrait à l'éther. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique IN. On chauffe à 100° C durant 2 h.
On refroidit et filtre le solide blanc. On le dissout dans du chloroforme, le sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille un solide que l'on triture dans le cyclohexane.
F=141,5 —142°C.
H "s = —20,5° (c= 1, DMF)
50
réduction 4ème étape rCH2NH2
/S
h
60
(R)
Etape 2 Cyclohexylméthyl-I mëthoxycarbonyl-2 oxo-5 Pyrrolidine
(R)(~)
< Dans un erlenmeyer de 11, on introduit 300 ml de méthanol et 50 g (0,221 mol) du composé obtenu dans l'étape 1. On chauffe à 40° C, et on introduit goutte à goutte 31,7 g (0,266 mol) de chlorure de thionyle. On chauffe à reflux durant 4 h. On évapore à sec et i
5
626341
recueille une huile que l'on distille et qui cristallise au refroidissement.
F=87,5-88°C.
M 3« = —6° (c= 1, DMF)
Etape 3 Cyclohexylméthyl-1 carbamoyl-2 oxo-5 Pyrrolidine (R)(—) Dans un erlenmeyer, on introduit 400 ml de méthanol et tout en refroidissant, on sature la solution avec de l'ammoniac. On ajoute 41,2 g (0,172 mol) de l'ester obtenu dans l'étape 2, agite 2 h et laisse reposer une nuit. On évapore à sec, recueille un solide que l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle.
nh2so
-mh-ch och-
(S)(-)
F= 164,5-165°C.
W lis = — 116° (c= 1, DMF)
Etape 4 Cyclohexylméthyl-1 aminométhyl-2 Pyrrolidine (R) (+)
Dans un erlenmeyer, on introduit 13,6 g (0,356 mol) d'hydrure double de lithium et d'aluminium et de l'éther anhydre. Sous courant d'azote, on ajoute par petites quantités 20 g (0,089 mol) de l'amide obtenu dans l'étape 3. On chauffe à reflux durant 16 h. On hydrolyse avec une solution à 10% de tartrate de sodium et potassium. On filtre le solide et évapore la phase organique. On recueille une huile que l'on distille.
Eb2S = 140°C.
Dans un erlenmeyer on introduit 8,8 g (0,057 mol) de la cyclopropylméthyl-1 aminométhyl-2 Pyrrolidine (S)(—), 14,7 g (0,054 mol) de l'ester éthylique de l'acide méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque et 18 ml d'eau. On chauffe à 120°C durant 10 h. Par refroidissement, un solide apparaît. On ajoute de l'éther et de l'eau et on agite. On filtre le solide, le dissout dans du chloroforme, le sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore. On recueille un solide que l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle.
F= 134-134,5°C.
M î)= — 77° (c = 1, DMF)
Exemple 4:
Utilisation de l'amine I (R):préparation du N-[(p-fluorobenzyl-1 pyrrolidinyl-2) -méthyl]méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide (R)(+)
Dans un erlenmeyer, on introduit 12 g (0,061 mol) de la Pyrrolidine obtenue précédemment, 8,44 g (0,061 mol) de carbonate de potassium et de l'acétone.
A une température < 10°C et sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte 15,2 g (0,061 mol) de chlorure de l'acide méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque dans de l'acétone.
On agite durant 2 h. On évapore à sec et triture le résidu dans un mélange eau+éther, On filtre le solide, le dissout dans du chloroforme, le sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille un solide que l'on recristallise dans un mélange éther/isoacétate d'éthyle.
F= 141,5-142°C.
[a] 20 = +96 (c= 1, DMF)
le méthanesulfonate de ce benzamide a une configuration (R)(-fond à 164-165°C.
[a] 2o=—4,2 (c = 1, DMF)
•)• H
Exemple 3:
Utilisation de la Pyrrolidine I (S): synthèse du N-[(cyclopropyl-méthyl-1 pyrrolidinyl-2)-méthyl]méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide (SX-)
Dans un erlenmeyer, on introduit 4 g (0,019 mol) d'aminométhyl-2 p-fluorobenzyl-1 Pyrrolidine (R)(+), 2,7 g (0,0196 mol) de carbonate de potassium en suspension dans l'acétone. A froid ( < 10°C), on ajoute goutte à goutte une solution de 4,8 g (0,019 mol) de chlorure de l'acide méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque dans l'acétone. On agite à tempérautre ambiante durant 2 h.
On évapore à siccité le milieu réactionnel, sous pression réduite, à température inférieure à 30° C. On lave le résidu avec un mélange chloroforme/eau. On sépare la phase organique et la sèche sur sulfate de magnésium, on évapore et recueille un solide.
On recristallise le solide dans un mélange éther isopropylique/ alcool éthylique. C'est un solide blanc:
Fx= 148-148,5°C M i)= +92° (c=0,6 DMF)
Exemple 5:
Application de la Pyrrolidine I (S) (—)
L'éthyl-1 aminométhyl-2 Pyrrolidine I (S) (—), par condensation avec le chlorure de l'acide méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque, de préférence en milieu acétonique alcalinisé par un carbonate basique, conduit au méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide (II) de structure (S) (-)•
Le N-[éthyl-l pyrroIidinyl-2]-méthylméthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide (S) (—) obtenu fond à 185-186°C.
H 2d5= -66,8° (c=0,5, DMF)
Dans le tableau I sont indiqués les composés I obtenus selon l'invention.
626341
6
Les analyses et spectres IR et RMN ont confirmé, dans chaque Les points de fusion ont été déterminés à l'aide d'un appareil cas, la structure des composés obtenus. Tottoli.
Tableau I
Composé No
R
Schéma réact.
Caractéristiques / Structure
Benzamide obtenu
I
£>—CH2 ;
1
(S) (—) Eb2o=88°C
[a] *°= -68,5° (c= 1, DMF)
(S) (-)F= 134-134,5°C [a] jj= —77°tc= 1, DMF)
2
O-*
1
(S) (—) Eb15 = 106°C [a] 2°= -76° (c=0,5 DMF)
(S) (-)F= 153-153,5°C [a] 2d°= -92° (c=0,5 DMF)
3
O*
(S) (—) Eb20 = 124°C [a] 2£= —73° (c= 1, DMF)
(S) (-)F=123-123,5°C [a] 2d°= -99,5° (c=0,5 DMF)
4(ex. 1)
<OCHI
2
(R)(+)Eb25 = 140°C W 365 = +263° (c= 1, DMF)
(R) (+) F= 141,5-142°C ta]2D0=+96°(c=1,DMF)
5
ch2
3
(R) (+) Eba,o5=92° C [a] «= +81,8° (c=0,5 DMF)
(R)(+) F=148,5°C [a] 2d5= +92° (c=0,6 DMF)
6
<^^_CH2
3
(S) (—) Ebo,o5=90°C
[a] 22= -78,2° (c=0,6 DMF)
(S) (-)F= 146-146,5°C [a] 2ds= -91,9° (c=0,6 DMF)
7
c2h5
4
(S) (—) Eb25 =78-80°C [a] 2d5= -86,1° (c = 0,6 DMF)
(S) (—) F = 185-186°C [a] 2d5= -66,8° (c=0,5 DMF)
R

Claims (3)

  1. 626 341
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la
    15 réduction de l'aldimine en composé amino est effectuée par hydrogénation sur du charbon palladié.
    3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'estérification consiste en une méthylation.
    4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la 20 réduction de l'amide est effectuée à l'aide d'hydrure double de lithium et d'aluminium.
    5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide glutamique mis enjeu est de configuration (S).
    6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide 25 glutamique mis enjeu est de configuration (R).
    7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare les dérivés suivants de l'aminométhyl-2 Pyrrolidine: le dérivé cyclopropylméthyl-1 (S) (—), cyclobutylméthyl-1 (S)(—), cyclo-pentylméthyl-1 (S)(—), cyclohexylméthyl-1 (R)(+), p-fluorobenzyl-1 (R)(+) et (S)(-), et éthyl-1 (S)(-).
    8. Utilisation des Pyrrolidines I (R) et (S) obtenues par le procédé selon la revendication 1 à la préparation de benzamides substitués optiquement actifs, répondant à la formule:
    30
    O^T)H
    h2N
    a"
    / Nrni
    COOH
    ® i3H
    x;
    H2N
    -h
    'cooh co-nh-ch2—
    och-
    (II)
    (H)
    (S)
    par un aldéhyde de formule R"CHO, dans lequel R" a la même signification que R', mais A représente une liaison simple ou une chaîne alkylène de 1 à 3 atomes de carbone, on soumet l'aldimine ainsi formée, de formule:
    O^OH
    /^h r l---H
    /x OU O^^OH
    / ncooh / ^cooh dans laquelle R' a la signification donnée à la revendication 1 et X 45 représente un atome de chlore ou un radical — S02Rî ou
    —S02NR6R7, R5 représentant un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R6 et R7, qui sont identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisée en ce qu'on condense ladite Pyrrolidine I (R) ou 50 (S) avec un acide benzoïque de formule:
    x
    n ti
    CH I
    R"
    (R)
    n II
    CH I
    R"
    (s)
    à une réduction et le composé amino obtenu, à une cyclisation acide, on estérifie le composé ainsi formé, de formule:
    COOH ou 0
    CH0 I
    R" (R)
    00H
    55
    60 ou un de ses dérivés.
    9. Utilisation selon la revendication 8 à la préparation des dérivés suivants du N-[(pyrrolidinyl-2)-méthyl] méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide, substitués sur l'atome d'azote du cycle pyrrolidinyle: le dérivé cyclopropylméthyl-1 (S)(—), cyclobutyl- ' 65 méthyl-1 (S)(—), cyclopentylméthyl-1 (S)(—), cyclohexylméthyl-1 (R)(+), p-fluorobenzyl-1 (RX+) et (SX-), et éthyl-1 (SX—)-
    2
    REVENDICATIONS
    I. Procédé de synthèse stéréospécifique de Pyrrolidines optiquement actives répondant aux formules symétriques I (R) et I (S)
    on transforme l'ester obtenu, de formule:
    C3*
    ch2nh2
    r"
    (S)
    (i)
    h2nh2
    -CCORa ou (f^'
    .-H
    •n I
    CH
    rCOORa
    R"
    (S)
    dans lesquelles R' représente, soit un radical alkyle CH2R,, Rx ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou étant un atome d'hydrogène, soit un radical de formule:
    dans lequel A représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone et R2, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluoro-méthylthio, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical de formule:
    (CÎ^^CK-Â-
    dans lequel A représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone et m est 2, 3,4 ou 5, caractérisé en ce qu'on traite l'acide glutamique (R) ou (S) de formule:
    dans lequel Ra représente le reste d'un alcool, en amide et on réduit ce dernier en aminométhyl-2 Pyrrolidine I (R) ou (S) de formule ci-dessus.
  3. 3
    626341
CH4181A 1976-08-05 1981-01-06 Process for the stereospecific synthesis of N-substituted pyrrolidines and their use CH626341A5 (en)

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