CH625245A5 - - Google Patents
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
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Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 5 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen, welche der folgenden Formel entsprechen:
cooh in welcher R1 eine Acylgruppe und R2 eine Pyridiniumgruppe darstellt, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der in Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel I herstellt und besagte Verbindung oder ein Salz derselben mit Pyridin oder einem Pyridinderivat umsetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R1 D-a-Sulfophenylacetyl, W Acetonyl und R2 4-Carba-moylpyridinium darstellen und Isonicotinamid als Pyridinderivat eingesetzt wird.
15. Verfahren zur Herstellung neuer 3-Acyloxy-methylce-phem-verbindungen der Formel:
h2n-
"n chgocow cooh in welcher W eine Acetonylgruppe oder eine der Gruppen -X-COOH und -X-OH bedeutet, worin X einen zweiwertigen organischen Rest darstellt, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel:
r^nh-
✓
-r
"N^
ch20c0w cooh in welcher W die obige Bedeutung hat und R1 eine Acylgruppe bedeutet, herstellt und aus dieser Verbindung oder einem Salz derselben die Acylgruppe R1 abspaltet.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass W die Acetonylgruppe bedeutet.
17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylgruppe R1 eine D-5-Amino-5-carboxyvalerylgrup-pe ist, deren Aminogruppe durch Phthaloyl geschützt ist, W die lAffi-
10
^ -n>^-ch2ocow cooh
(i)
15 worin R1 Wasserstoff oder eine Acylgruppe, W Acetonyl oder eine Gruppe der Formel -X-COOH oder -X-OH bedeuten worin X einen organischen Rest bedeutet, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Bisher waren Cephalosporinderivate mit einem 3-Hydroxy-2omethyl-Rest nur durch enzymatische Abspaltung der 3-Acetyl-gruppe von 3-Acetoxymethylcephalosporinen oder durch Abtrennung aus dem Nebenprodukt der Cephalosporin C-Fermen-tation zu erhalten. Seit kurzem ist es möglich, 7-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäu-25 re (Desacetylcephalosporin-C, DCPC) mit hohem Wirkstoffgehalt bezw. hoher Reinheit durch Fermentation herzustellen, (US-PS 3 926 726, Nature New Biology, 246,154 (1963)); gleichzeitig mit dem Cephalosporin C hat diese Substanz als Ausgangsmaterial für Cephalosporinverbindungen, die stärkere 30 antibiotische Wirkung zeigen können, Aufmerksamkeit erregt.
Es wurde jedoch angenommen, dass sich die Acylierung der
3-Hydroxymethylgruppe der 3-Hydroxymethylverbindung (Ce-phalosporadesinsäure) nur schwierig durchführen lässt. So z.B. berichtet Heyningen (Van Heyningen: J.Med.Chem., 8,22
35 (1965), Advan. Drug. Res., 4,28 (1968)), dass die O-Acylie-rung der Cephalosporadesin-Säure unter Verwendung eines starken Überschüsses eines Aroylchlorides (Ausbeute 32-57%) möglich ist und dass die Verwendung von Keten, aliphatischem Säurechlorid oder Essigsäureanhydrid weder die O-Acylierung 40 herbeiführen noch eine Laktonisierung einleiten kann. Kukolja (J.Med.Chem. 13,1114 (1970)) berichtet über ein umständliches Verfahren zur Herstellung von O-Acyloxymethylcephalo-sporinen, welches darin besteht, dass eine 3-Hydroxymethyl-2-cephem-Verbindung O-acyliert und dann zur 3-cephem-Ver-45 bindung isomerisiert wird. In der US-PS 3 532 694 und der JA-OS Nr. 33080/1975 ist ein Verfahren geoffenbart, gemäss welchem, um die Laktonisierungsreaktion zu verhindernt, die
4-Carboxylgruppe der Cephalosporadesin-Säure erst z.B. durch Veresterung geschützt und dann die O-Acylierung durchgeführt so wird. Auch ist aus JA-OS 42792/1972 bekannt, die Cephalo-sporadesin-Säure mit Azolid zu O-acylieren. Diese Verfahren sind jedoch industriell nicht anwendbar, da sie entweder nur zu geringen Ausbeuten führen und/oder umständliche und zeitraubende Verfahren und/oder kostspielige Reagenzien erfordern. 55 So z.B. kann die Veresterungsreaktion der Cephalosporadesin-Säure nicht nach einem herkömmlichen Veresterungsverfahren durchgeführt werden, bei welchem die Umlagerung der Doppelbindung oder die Laktonisierung vorherrscht. Obgleich es möglich ist, bestimmte Gruppen wie Methyl, Äthyl, Diphenylme-60 thyl, Benzyl od.dgl. z.B. mittels Diazoverbindungen wie Diazo-methan, Diazoäthan, Diphenyldiazomethan, Phenyldiazome-than od.dgl. einzubringen, ist es schwierig, nach der 3-Acylie-rung die Verbindung zu entestern, ohne dass unerwünschte Nebenreaktionen wie z.B. eine Spaltung des ß-Lactamringes oder 65 eine Umlagerung der Doppelbindung auftreten.
Anderseits verursacht die Reaktion, durch welche die 3-Acetoxymethylgruppe einer Cephalosporinverbindung mit einem nucleophilen Reaktanten substituiert wird, eine gleichzeiti-
I
625 245
ge Zersetzung des Ausgangsmaterials, Zwischen- und Endproduktes und führt zu einer verlängerten Reaktionsdauer. Daher werden geringere Ausbeuten erzielt (A.B. Taylor, J.Chem.Soc., 7020 (1965)).
Es wurde daher nach einem Derivat geforscht, das eine Gruppe aufweist, die leichter zu substituieren ist als die Acet-oxygruppe.
Um die vorstehend angeführten Probleme zu lösen, wurden umfangreiche Untersuchungen angestellt und es wurde gefunden, dass die Verwendung von Diketen oder von Verbindungen der Formel III oder IV, die nachstehend als Acylierungsmittel angeführt werden, die O-Acylierung der Cephalosporadesin-Säure mit hoher Ausbeute ermöglicht und dass das so hergestellte O-acylierte Cephalosporin sehr leicht durch eine nucleo-phile Verbindung substituiert werden kann. Die vorliegende Erfindung beruht auf dieser Erkenntnis.
Die oben angeführten Verbindungen der Formel I umfassen beispielsweise jene Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 5-Amino-5-carboxyvaleryl ist, deren Amino- und/oder Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist (sind), oder eine der Gruppen die in 6- oder 7-StelIung von Penicillin- oder Cephalosporinderivaten stehen können. So z.B. kann die Acylgruppe R1 eine aliphatische Acylgruppe, wie For-myl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, iso-Butyryl, Valeryl, iso-Vale-ryl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcar-bonyl, Cyclopentylacetyl, Cyclohexadienylacetyl, od.dgl., eine aromatische Acylgruppe, wie z.B. Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, oder dgl. eine monosubstituierte, aliphatische Acylgruppe, wie z.B. 2-Thienylacetyl, Cyanoacetyl, Acetoace-tyl, 4-Chlor-3-oxobutyryl, 4-Brom-3-oxobutyryl, Chloracetyl, Bromacetyl, 4-Methylthio-3-oxobutyryl, 4-Carbamoylmethyl-thio-3-oxobutyryI, a-Phenoxypropionyl, a-Phenoxybutyryl, Tetrazolylthioacetyl, Tetrazolylacetyl, p-Nitrophenylacetyl, Tri-fluormethylthioacetyl, Trifluormethylsulfinylacetyl, Trifluorme-thylsulfonylacetyl, Cyanomethylthioacetyl, Thiadiazolylthioace-tyl, p-Nitrophenylacetyl, (2-Pyridyloxy)-acetyl, (2-Oxo-4-thia-zolin-4-yl)-acetyl, (2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetyl, (2-Thioxo-4-thiazolin-4-yl)acetyl, 4-Pyridylthioacetyl, (3-Sydnon)acetyl, 1-Pyrazolylacetyl, 2-Furylacetyl, (2-Oxo-3-methylpyridazinyl)-thioacetyl, (2-Aminomethylphenyl)acetyl, (2-Aminomethylcy-clohexenyl)acetyl od.dgl. eine disubstituierte, aliphatische Acylgruppe, wie z.B. a-Carboxyphenylacetyl Mandelyl, a-Sulfo-phenylacetyl, a-Sulfo-(p-aminophenyl)acetyl, Phenylglycyl, (4-Hydroxyphenyl)glycyl, (4-Methyl-thiophenyl)glycyl, (4-Me-thoxyphenyl)glycyl, (4-MethansuIfinylphenyl)glycyI, (3-Me-thansulfonamidophenyl)glycyl, 1-Cyclohexenylglycyl, Thienyl-glycyl, Furylglycyl, Cyclohexadienylglycyl, (3,4-Dihydroxyphe-nyl)glycyl od.dgl., 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonylo.dgI. sein. Die oben angeführten Gruppen sind nur als Beispiele für die gemäss der Erfindung einsetzbaren Acylgruppen gedacht, vorzugsweise werden solche Acylgruppen eingesetzt, die die Formel
Butylbenzoyl, p-tert-ButylbenzolsuIfonyl, Phenylacetyl, Ben-zolsuflonyl, Phenoxyacetyl, Toluolsulfonyl, Chlorbenzoyl od.dgl., aliphatische Acylgruppen, wie z.B. Acetyl, Valeryl, Ca-pryl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaroyl, Camphorsulfonyl, Me-sthansulfonyl, Chloracetyl od.dgl., veresterte Carboxylgruppen, wie z.B. tert-Butoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, iso-Bornyloxy-carbonyl, Phenyloxycarbonyl,Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl, od.dgl., Carb-amoylgruppen, wie z.B. Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, ìoNaphthylcarbamoyl, die entsprechenden Thiocarbamoylgrup-pen, 2-Methoxycarbonyl-l-methylvinyl od.dgl. zu nennen. Als Schutzgruppen für die Carboxylgruppen der Acyle, die unter R, genannt sind, und der 4-CarboxyIgruppe des Cephem-Ringes, sind Methyl, Äthyl, tert-Butyl, tert-Amyl, Benzyl, p-Nitro-15 benzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 1-Indanyl, Phenacyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Ben-zyloxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaroyloxymethyl, ß-Methyl-sulfonyläthyl, Methylthiomethyl, Trityl, ß,ß,ß-Trichloräthyl, Silylgruppen wie Trimethylsilyl, Dimethylsilyl od.dgl. zu nen-2onen. Diese Carboxylgruppen können auch in Form von anorganischen oder organischen Salzen mit Alkalimetallen wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, od.dgl., Erdalkalimetallen, wie Calcium od. verschiedenen Aminen, wie z.B. Dicyclo-hexylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Di-n-butylamin, Di-n-25 propylamin od.dgl. eingesetzt werden.
Der in der Verbindung der Formel I mit X bezeichnete organische Rest ist im allgemeinen eine Kohlenstoffkette, die einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit der Gruppierung O O O O
30 II II II II
-C -O-C - oder -C -O-C -O-
bilden kann und eine Doppelbindung oder Sauerstoff, Wasserstoff oder Schwefel, vorzugsweise Sauerstoff aufweisen kann. 35 Die Kohlenstoffatome der Kohlenstoffkette sind gegebenenfalls subsituiert. Beispiele für geeignete Substituenten sind: Carb-oxyl, Halogen, Nitro, Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Methylen, Äthylen, Aralkyl, z.B. Benzyl, Phenäthyl, od.dgl., Aryl, z.B. Phenyl, Tolyl, od.dgl. und durch diese Gruppen substituierte 40 Mercaptogruppen oder Hydroxygruppen, wie z.B. Methoxy, p-Chlorphenylthio oder dergl. Wenn zwei oder mehr Substituenten vorliegen, können sie mit der Kohlenstoffkette einen Ring bilden.
Erfindungsgemäss werden also Verbindungen der Formel:
45
r3nh-
50
cx
~n
(I)
ch2ocow cooh
Ri
R;
CHCO-
aufweisen, in welcher R4 Acetyl, Halogenacetyl, Phenyl, p-Hy-droxyphenyl, Thienyl, 2-Imino-4-thiazolin-4-yl, 2-Oxo-4-thia-zolin-4-yl, Tetrazolyl, Phenoxy, 3-Amino-3-carboxypropyl od.dgl. und R5 Hydrogen, Sulfo, Amino, Hydroxy od.dgl. bedeuten.
Es kann auch jede beliebige funktionelle Gruppe in diesen Acylgruppen, wie z.B. die Amino- und/oder Carboxylgruppe, entsprechend geschützt werden. Als Schutzgruppe für die genannten Aminogruppen sind aromatische Acylgruppen, wie z.B, Phthaloyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, p-tert-
55 in welcher R3 eine Acylgruppe und W eine Acetonylgruppe oder eine der Gruppen -X-COOH und -X-OH bedeuten, worin X einen organischen Rest darstellt, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel:
60
r1nh
(ii)
h2oii
625 245
in welcher R.! Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet,
ch,
oder eines ihrer Salze mit Diketen
'q oder
Im allgemeinen kann die Reaktion der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel II mit gutem Erfolg in Gegenwart eines wie oben angeführten, geeigneten, inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die stöchiometrischen Men-5 genverhältnisse der Reaktionspartner, die Reaktionstemperatur und die übrigen Reaktionsbedingungen können ähnlich wie oben angegeben gewählt werden.
Die Verbindungen, in welchen W -X-OH bedeutet, werden durch Umsetzung eines 3-Hydroxymethylcephalosporins II mit io einer Verbindung der allgemeinen Formel einer Verbindung der Formel:
_-X- ^
vV
oder I
15
(IV)
(III)
(IV)
in welcher X obige Bedeutung hat, acyliert wird.
Die Verbindungen, in welchen W Acetonyl bedeutet, werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Diketen hergestellt. Das Diketen kann auch in Form eines Adduk-tes mit Aceton, Acetophenon oder dergl., eingesetzt werden. Dies ist ein äquimolares Umsetzungsprodukt, d.h. dass die Verbindung der Formel II und Diketen jeweils in äquimolaren Mengen eingesetzt werden können. Um einer möglichen Zersetzung des Diketens, wie sie in Gegenwart von Wasser oder Alkohol auftritt, Rechnung zu tragen, kann das Diketen im Überschuss eingesetzt werden. Im allgemeinen kann die Reaktion erfolgreich durchgeführt werden, indem man das 3-Hydro-xymethylcephalosporin (II) mit Diketen in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von —30 bis 40 °C umsetzt. Als inerte Lösungsmittel sind z.B. Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahy-drofuran, Acetonitril, Äthylacetat, Aceton, Dioxan, Äther, oder dergl. und Mischungen dieser Stoffe geeignet. Die Umsetzung des Diketens mit dem 3-Hydroxymethylcephalosporin (II) läuft mit grosser Geschwindigkeit ab, da die Reaktionsgeschwindigkeit jedoch von der Temperatur abhängt und um zu gewährleisten, dass die Umsetzung auch bis zum Ende abläuft, wird die Reaktion innerhalb eines Zeitraumes von 0,5 bis 15 Stunden durchgeführt.Nach Bedarf kann dem Reaktionssystem ein Amin, wie z.B. Triäthylamin zugegeben werden. Wenn das Ausgangsmaterial der Formel II ein Alkalimetallsalz ist, kann das entsprechende Äquivalent von z.B. Triäthylaminhydrochlorid eingesetzt werden, um einen Salzaustausch vor Beginn der Reaktion zu bewirken.
Wenn W in der Formel I —X-COOH bedeutet, wird die Verbindung durch Umsetzung eines 3-Hydroxymethylcephalo-sporins II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
25
in welcher X die oben angeführte Bedeutung hat, hergestellt.
Als Beispiele für Verbindungen der Formel IV seien O-Car-boxymandelsäureanhydrid, O-Carboxy-a-hydroxypropionsäu-reanhydrid, O-Carboxy-ß-hydroxypropionsäureanhydrid, O-Carboxy-3-methylsalicylsäureanhydrid, O-Carboxy-3-me-thylsalicylsäureanhydrid, O-Carboxy-(a-hydroxy-a-phenyl)-propionsäureanhydrid, O-Carboxy-(a-hydroxy-ß-phenyl) propionsäureanhydrid od.dgl. genannt.
Die Bedingungen bei der Umsetzung der Verbindung der Formel II mit jener der Formel IV sind ähnlich den vorstehend angeführten. Wenn das Ausgangsmaterial der Formel II eine ungeschützte Aminogruppe aufweist, kann die Reaktion dersel-3ß ben mit Diketen oder einer Verbindung der Formel III oder IV so durchgeführt werden, dass sowohl die 3-Hydroxygruppe als auch die Aminogruppe durch die gleiche Acylgruppe acyliert werden.
Die entstandene Verbindung der Formel I besitzt nicht nur 35 antibiotische Wirkung, sie lässt sich auch leicht mit einer nucleo-philen Verbindung umsetzen, um den Rest der nucleophilen Verbindung in die 3-Methylgruppe des Cephalosporins einzubauen und eine Verbindung der Formel
CH^R-
45
cooh
X
;>o
'No
(m)
worin X die oben angeführte Bedeutung hat, hergestellt.
Als spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel (III) sind Maleinsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Phthalsäu-reanhydrid, Glutarsäureanhydrid, Diglycolsäureanhydrid, Thio-dilglycolsäureanhydrid, p-Chlorphenylbernsteinsäureanhydrid, Methylenbernsteinsäureanhydrid, 3-Nitro-phthaIsäureanhy-drid, Trimellitsäureanhydrid, Isatonsäureanhydrid zu nennen.
zu erhalten, worin R3 den Rest der o.a.nucleophilen Verbindung bedeutet und die anderen Gruppen die vorstehend ange-50 führte Bedeutung besitzen.
Diese Reaktion geht mit einer Geschwindigkeit vor sich, welche 4 bis 16 mal grösser ist als jene bei Einsatz von 3-Aceto-xyverbindungen, sie verläuft ausserdem fast quantitativ.
Als nucleophile Verbindungen sind im folgenden zuerst 55 stickstoffhaltige, heterocyclische Thiole mit einem oder mehreren Stickstoffatomen zu nennen, die gegebenenfalls in Form eines Oxides vorliegen und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel ausser dem Sauerstoff enthalten können und gegebenenfalls kernsubstituiert sein können. Beispiele für stickstoffhaltige, he-60 terocyclische Gruppen derartiger Thiolverbindungen, sind Pyri-dyl, N-Oxidpyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxidpyridazinyl, Pyrazolyl, Diazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thia-diazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Oxadia-zolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-OxadiazolyI, 1,2,5-Oxadiazolyl, 65 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, IH-Tetrazolyl, 2H-TetrazolyI, od.dgl. Subsitutenten für diese stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppen derartiger Thiolverbindungen sind beispielsweise einwertige Gruppen wie Hydroxy, Mercapto, Amino, Carbo-
625 245 6
xyl, Carbamoyl, Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Trifluorme- Die Substitutionsreaktion zwischen einer derartigen nucleo-
thyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl od.dgl., niedere Alkoxy- philen Verbindung und einer Verbindung der Formel I wird gruppen wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy gewöhnlich in einem Lösungsmittel vorgenommen. Am häufig-
od.dgl., Halogene wie Chlor, Brom od.dgl. und verschiedene sten wird Wasser eingesetzt, es werden jedoch auch hydrophile
Substituentengruppen, die durch niedere Alkylengruppen, -S-, 5 organische Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dime-
-N- oder andere mehrwertige Gruppen aneinander gebunden thylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid od.dgl.
sind. Wenn die mehrwertigen Gruppen niedere Alkylengruppen und wässerige Lösungsmittel wie Gemische aus Wasser und sind, können die Substituenten z.B. Hydroxy, Mercapto, Ami- inerten, polaren Lösungsmitteln, wie oben angeführt, bevorzugt no, Morpholino, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, verwendet.
Niederalkylcarbamoyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Acyl- 10 Obgleich die Verbindung der Formel I frei sein kann, ist es oxy, Morpholinocarbonyl od.dgl. sein. Bedeutet die mehrwerti- vorteilhaft, sie der Reaktion in Form eines Alkalimetallsalzes ge Gruppe -S- oder -N-, so können die Substituenten Nieder- wie z.B. eines Natrium-, Kalium- oder eines anderen Salzes alkyle oder Niederalkylengruppen sein, welche die vorstehend oder aber eines organischen Aminsalzes, wie z.B. eines Triäthyl-
genannten Substituenten aufweisen. Bedeutet die mehrwertige aminsalzes, Trimethylaminsalzes oder eines anderen Aminsal-
Gruppe -N-, so können Substituenten z.B. Carboxyl, Alkoxy- 15 zes zu unterwerfen. Auch die nucleophile Substanz wird entwe-
carbonyl, Acyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl od.dgl. di- der frei oder in Form ihres Alkalimetallsalzes, organischen rekt gebunden sein. Beispiele sind insbesondere substituierte Aminsalzes oder anderen Salzes eingesetzt.
Alkylgruppen wie z.B. Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Das Mengenverhältnis der bei der Reaktion eingesetzten N-Niederalkylcarbamoylmethyl z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl- nucleophilen Verbindung beträgt vorzugsweise ein Äquivalent methyl, Hydroxyniederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxy- 2(>oder mehr bezogen auf ein Äquivalent Verbindung der Formel äthyl, Acyloxyniederalkyl, z.B. Acetoxymethyl, 2-Acetoxy- I. Obgleich der optimale pH-Wert von der eingesetzten nucleo-äthyl, Alkoxycarbonylmethyl, z.B. Methoxycarbonylmethyl, philen Verbindung und der Verbindung der Formel I abhängt, Hexyloxycarbonylmethyl, Octyloxycarbonylmethyl, Methyl- wird die Reaktion im allgemeinen bevorzugt in schwach saurem thiomethyl, Methylsulfonylmethyl, N-Niederalkylamino-Nie- bis schwach alkalischem Milieu durchgeführt. Die Reaktions-deralkyl, z.B. N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Dimethyl- 25 temperatur liegt vorzugsweise zwischen 40 und 70 °C, was aber aminoäthyl, N,N,N-TrimethyIammoniumäthyl, Morpholinome- keine kritischen Grenzen sind. Die Dauer der Reaktion hängt thyl od.dgl. substituierte Aminogruppen wie z.B. Niederalkyl- von der Reaktionstemperatur, dem pH-Wert, der Art des amino, z.B. Methylamino, Sulfo-niederalkylamino, z.B. nucleophilen Mittels und anderen Faktoren ab. Bei 60 °C läuft 2-Sulfoäthylamino, Hydroxyniederalkylamino, z.B. Hydroxy- die Reaktion etwa in 30 min bis 2 Stdn. ab. Die Umsetzung äthylamino, Niederalkylamino-Nieder-alkylamino, z.B. 30 kann in Gegenwart eines des dem Reaktionssystem zugegebe-2-Dimethylaminoäthylamino, 2-Trimethylammoniumäthylami- nen anorganischen Salzes, wie z.B. Chlorid, Bromid, Jodid, no, Acylamino, z.B. Acetylamino, 2-Dimethylaminoacetylami- Thiocyanid oder Nitrat von Lithium, Natrium, Kalium, Ammono, 2-Trimethylammoniumacetylamino, Niederalkoxycarbonyl- nium od.dgl. vorgenommen werden.
amino, z.B. Methoxycarbonylamino od.dgl. und substituierte Die Verbindung der Formel I, in welcher R1 eine Acylgrup-
Thio(Mercapto)-gruppen, wie z.B. Methylthio, 2-Hydroxy- 35 pe darstellt, kann durch Abspaltung der 7-Acylgruppe nach ei-
äthylthio, 2-Acyloxyäthylthio, z.B. 2-Acetoxyäthylthio, 2-Phe- nem an sich, u.a. aus der US-PS 3 632 578, bekannten, Verfah-
nylacetoxyäthylthio, 2-Caproyloxyäthylthio, Carboxymethyl- ren in die entsprechende Verbindung, in welcher R1 Wasserstoff thio, Alkoxycarbonylmethylthio, z.B. Methoxycarbonylthio, ist, übergeführt werden. (Japan. Patent-Publikation No. 13862/
Hexyloxycarbonylmethylthio, Carbamoylmethylthio, N-Nieder- 1966, No. 40899/1970, JA-OS 34587/1972,95292/1975 und alkylcarbamoylmethylthio, z.B. N,N-Dimethylcarbamoylme- 40 96591/1975, Japan. Patent-Publikation No. 35079/1975, US-
thylthio, Acetylmethylthio, N-Nieder-alkylamino-Niederalkyl- PS 3 632 578, od.dgl.).
thio, z.B. 2-N,N-Dimethylaminoäthylthio, 2-N,N,N-Trimethyl- In diese Verbindung kann eine Verbindung, wie sie vorste-
ammoniumäthylthio, Morpholinocarbonylmethylthio, 2-Sulfoä- hend unter den Beispielen für R1 als Substituent der Stellung 6
thylthio o.dgl. sein. Insbesondere seien als Beispiele verschiede- oder 7 bei Penicillin- oder Cephalosporinverbindungen ange-
ne heterocyclische Thiole, wie z.B. Tetrazolthiol, Methyltetra- 45 führt wurde, durch vorhergehende Aktivierung derselben auf an zolthiol, Phenyl tetrazolthiol, (2-N,N-Dimethylaminoäthyl)te- sich bekannte Weise eingebracht werden. So z.B. kann eine trazolthiol, Methylthiadiazolthiol, Hydroxyäthylthiothiadiazol- Verbindung, in welcher R14-Halogen-3-oxobutyryl bedeutet,
thiol, Methylthiothiadiazolthiol, Thiadiazolthiol, Carbamoyla- erhalten werden, indem die Verbindung mit einem 4-Halogen-
minothiadiazolthiol, Carbamoylmethylthiothiadiazolthiol, Thia- 3-oxybuttersäurehalogenid umgesetzt wird, welches seinerseits zolthiol, Methylthiazolthiol, Carboxymethylthiazolthiol, Tria- so mit Thioharnstoff zur 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetami-
zolthiol, Dimethyltriazolthiol, Pyrazolthiol, Äthoxycarbonylme- do]-Verbindung umgesetzt wird. Obgleich die antibiotische thyltriazolthiol, Imidazolthiol, Methyloxadiazolthiol, Pyridin- Wirkung dieser Verbindungen bis zu einem gewissen Grad vom thiol, Pyrimidinthiol, Methylpyridazinthiol, Traizinthiol od.dgl. Substituenten der Stellung 3 abhängt, ist sie hervorragend. So genannt. Ausserdem seien stickstoffhaltige, heterocyclische z.B. ist die Verbindung, in welcher die Stellung 3 1-Methyltetra-
Verbindungen aufweisende aliphatische oder aromatische Thio- 55 zol-5-ylthiomethyl ist besonders nützlich, mit ihr kann die glei-
le, z.B. Methanthiol, Äthanthiol, Thiophenol genannt. Weiters che Wirkung erzielt werden wie mit etwa der fünffachen Menge
Thioharnstoff und dessen Derivate, wie z.B. N-Methylthio-, Cephazolin.
N-Methyl-N'-pyridylthioharnstoff od.dgl. weiters Thioamidde- Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele rivate wie z.B. Thiosemicarbazid, Thioacetamid, Thiobenzamid näher erläutert. In der Beschreibung sind «g, mg, ml, cm, Hz,
od. dgl. Natriumthiosulfat, Natriumsulfit, Kaliumthiocyanat. Ei- 60DMSO und Zers.» Abkürzungen für Gramm, Milligramm, Mil-
ne zweite Gruppe bilden Pyridin und die Pyridinderivate wie liliter, Zentimeter, Hertz, Dimethylsulfoxid und Zersetzung.
Chinolin, Picolin, Nikotinsäure, Nikotinsäureamid, Isonikotin- Die mit «Amberlite» bezeichneten Harze sind von Rohm &
säureamid, Isonikotinsäurehydrazid, m-Brompyridin, Pyridin- Hass Co. in den USA hergestellte Produkte. «Celite» und «Se-
sulfonsäure, Pyridin-m-carbinol (3-Hydroxymethylpyridin), Py- phadex» werden von der John-Manville Sales Corporation bzw.
ridinaledhyd, Chinolin, Isochinolin od.dgl. und andere stick- 65 von (jer Pharmacia AB vertrieben. Die Temperaturen sind un-
stoffhaltige heterocyclische Verbindungen wie Pyrazin, Pyrazi- korrigiert und alle Prozentangaben bedeuten Gewichtsprozente,
namid (2-Carbamoylpyrazin) Pyridazin, Pyrimidin, Imidazol, wenn nicht anders angeführt ist. Die Magnet- Kern-Resonanz-
1 -Methylimidazol, Pyrazol od.dgl. eingesetzt werden. Spektren wurden auf einem Varian Modell HA 100 (100 MHz)
625 245
oder T60 (60MHz)-Spektrometer mit Tetramethylsilan als interna. Standard durchgeführt, alle ô-Werte sind in ppM angeführt. Das Symbol s bedeutet Singlett, d Dublett, t Triplett, q Quartett, m Multiplett, und J Kopplungskonstante.
Beispiel 1
(1) In 50 ml Dichlormethan wurden 7,05 g 7ß-[D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure-DitriäthyIamin-Salz gelöst, dann wurden 0,92 g Diketen zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden durchgeführt. Nach vollendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 6 eingestellt. Die wässerige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen, mit 4N-HC1 auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und filtritert. Das Lösungsmittel wurde dann bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem oben angeführten Verfahren wurden in 93,2%-iger Ausbeute 5,48 g 7ß-[D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido] -3-(3-oxobutyryloxy) me-thyl-3-cephem-3-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 3350,1775,1740,1715,1640,1530 cm"1 NMR(ô in d6-DMSO): 1.30-2.40(6H,m), 2.17(3H,s), 3.46(2H,ABq,J= 18Hz),3.60(2H,s), 4.72(lH,t), 4.90(2H,ABq,J=12Hz), 5.01(lH,d,J=5Hz), 5.62(lH,dd,J= 5 & 8Hz), 7.88(4H,s), 8.80(lH,d,J=8Hz)
(2) In 50 ml Wasser wurden 5,88 g 7ß-[D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido]-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-
4-Carbonsäure zusammen mit 1,5 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 2,10g Natriumbicarbonat gelöst. Nach Zugabe von 15,0 g Natriumchlorid wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und dann 50 min lang bei 60 °C umgesetzt. Nach Abkühlung wurde eine gesättigte, wässergie Natriumchloridlösung (50ml) zugegeben und der pH-Wert der Mischung wurde mit 4N-HC1 auf 1,5 eingestellt. Der entstandene feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen und in Äthylacetat/ Wasser (100 ml : 20 ml) gelöst. Nach der Trennung wurde die Äthylacetatlösung getrocknet und nach Zugabe von 50 ml To-luol zur Trockene eingeengt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Toluol-Äther gewaschen und getrocknet. Dieses Verfahren ergab in 95,5 %-iger Ausbeute 5,75 g 7ß-[D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido] -3 -( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-
5-yI) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
IR(KBr): 3325,1780,1730,1715,1650,1545 cm"1 NMR(ft in d6-DMSO): 1.40-1.76(2H,m), 2.0-2.4 (4H,m), 3.64(2H,ABq,J= 19Hz), 3.93(3H,s), 4.30(2H,ABq= 15Hz), 4.73(lH,t,J =8Hz), 5.01(lH,d.J=5Hz), 5.62(lH,dd,J=5 & 9 Hz), 7.85(4H,s), 8Hz), 5.01(lH,d.J=5Hz),
5.62(lH,dd,J=5 & 9Hz), 8.80 (d,J=9Hz)
(3) In 60 ml Wasser wurden 5,88 g 7ß-[D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido]-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 2,90 g 2-(2-Hydroxyäthylthio)-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol und 2,20 g Natriumbicarbonat gelöst. Nach Zugabe von 30 g Natriumbromid wurde der pH-Wert der Lösung auf 5,5 eingestellt und die Reaktion bei 60 °C 50 min lang fortgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 40 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert auf 5,0 gestellt. Die wässerige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen, mit 4N-HC1 auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und dreimal mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Te-
trahydrofuran (64 :1) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfer-5 nen. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat/Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Dieses Verfahren ergab in 96,6 %-iger Ausbeute 6,56 g 7ß- [D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido]-3-[2-(2-Hydroxyäthylthio)-l,3,4-thiadiazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-io 4-carbonsäure.
IR(KBr): 3325,1780,1715,1645,1530 cm"1 NMR(d6-DMSO):ôl.30-2.40 (6H,m), 3.20-3.80(6H,m), 4.27 (2H, ABq, J = 12Hz), 4.65(lH,t,J=9Hz), 15 4.96(lH,d,J=5Hz), 5.55(lH,dd,J=5 & 8Hz), 7.87(4H,s), 8.70(lH,d,J= 8Hz)
(4) In einem Gemisch von 50 ml Wasser und 30 ml Tetrahy-drofuran wurden 5,88 g 7ß-[D-5-Phthalimido-5-carboxyvaler-amido]-3-(3-oxybutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure 20 zusammen mit 2,28 g 2-Carbamoylmethylthio-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol und 2,20 g Natrimbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 5,8 eingestellt, und dann 70 min lang bei 60 °C umgesetzt. Nach Abkühlung wurden 30 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert der wässerigen Lösung 25 wurde auf 5,0 eingestellt, dann wurde die Lösung zweimal mit-Äthylacetat gewaschen und mit 4N-HC1 auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Danach erfolgte eine dreimalige Extraktion mit einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat - Tetrahydrofuran (2 :1) und Waschen der organischen Schicht mit einer gesättig-30 ten, wässerigen Natriumchloridlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestiliert und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt. Das entstandene Pulver wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Nach diesem Verfahren wurden in 35 84,2 %-iger Ausbeute 5,83 g 7ß-[D-5-Phthalimido-5-carboxy-valeramido]-3-(2-carbamoylmethylthiol-l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 3430,3340,1776,1717,1680,1535 cm"1 40 NMR(d6-DMSO): Ô 1.30-2.40(6H,m), 3.57(2H,br), 4.40(2H,s), 4.32(2H,ABq,J=12Hz), 4.70(lH,t,J =8Hz) 5.0(lH,d.J=5Hz), 5.55(lH,dd,J=5 & 8 Hz), 7.20(1H,breit), 7.60(1H,breit), 7.86(4H,s), 8.74(lH,d,J=8Hz)
45 Beispiel 2
(1) In 50 ml Dichlormethan wurden 6,69 g 7ß-[D-5-benz-amido-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthylaminsalz gelöst. Dann wurden bei Raumtemperatur 1,01 g Triäthylamin und 1,68 g Diketen zuge-
50 geben und die Umsetzung wurde 3 Stunden lang fortgesetzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Es wurden in 91,3 %-iger Ausbeute 5,12 g 7ß-[D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido]-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
55
IR(KBr): 3350,1780,1735,1720,1640,1530 cm"1 NMR(ô in d6-DMSO): 1.45-2.40(6H,m), 2.18(3H,s), 3.50(2H, ABq,J=19Hz), 4.34(lH,m),
4.88(2H,ABq,J=13Hz), 5.05 so (lH,d,J =5Hz), 5.65(lH,dd,J=5 & 9Hz), 7.27-8.0(5H,m), 8.46(lH.d.J=8Hz), 8.75(lH.d.J=9Hz)
(2) In 20 ml Wasser wurden 561 mg 7-[D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido]-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 400 mg Kaliumjodid und 212 mg
65 Pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und dann 50 min lang bei 60 °C umgesetzt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wurde die wässerige Lösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt, zweimal mit Dichlormethan gewa-
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sehen, neuerlich auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen, dann zuerst mit Wasser und danach mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol eluiert. Das Eluat wurde eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 352 g N-{ 7ß-[D-5-Benzamido-5-carboxyva-Ieramido]-3-cephem-3-yImethyl} pyridinium-4-carboxylat-Mononatriumsalz erhalten.
IR(KBr): 3360,3250,1765,1645,1630,1605,1575, 1530 cm-1
NMR(D20):Ò1.50— 2.60(6H,m), 3.14(2H,ABq,J= 19Hz),
4.36(lH,m), 5.05(lH,d,J=5Hz), 5.32
(2H,ABq,J = 15Hz), 5.60(lH,dd,J=5Hz), 7.0-9.0(10H,m)
Bezugsbeispiel 1
In 6,0 ml Wasser wurden 561 mg 7-[D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido]-3-(3-oxobutyryIoxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 100 mg Thioharnstoff und 253 mg Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und 50 min lang bei 60 °C umgesetzt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und dann zuerst mit Wasser, danach mit Wasser-Methanol eluiert. Das Eluat wurde eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 464 mg S-{7-[D-5 -Benzamido-5-carboxyvaleramido] -3 -cephem-3 -ylme-thyI}-thiouronium-4-carboxylat-Mononatriumsalz erhalten.
IR(KBr): 3350,3230,1762,1645,1630,1600,1580,1535 cm-1
NMR(D20): 01.50—2.50(6H,m), 3.20-3.80(3H,m), 4.40(2H,m),
5.05( lH,d,J=5Hz), 5.53(1H, dd,J=5Hz), 7.30-7.90(5H,m) Beispiel 3
In 50 ml Dichlormethan wurden 7,29 g 7-[D-5-(p-Toluol-sulfonamido)-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und dann bei Raumtemperatur 0,51 g Triäthylamin und 1,26 g Diketen zugegeben. Die Umsetzung wurde 4 Stunden lang fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Es wurden in 92,3%-iger Ausbeute 5,64 g 7-[D-5-(p-ToIuolsulfonamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(3-oxobutyryl-oxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 3275,1780,1740,1730,1715,1640,1535 cm"1 NMR(ô in d6-DMSO): 1.30-1.80(4H,m), 2.0-2.4(2H,m), 2.16 (3H,s), 2.33 (3H,s), 3.45(2H,ABq,J= 19Hz), 4.91(2H,
ABq,J= 12Hz), 5.0(lH,d,J=5Hz), 5.57(lH,dd,J=5 & 8Hz), 7.40(4H,m), 7.81(lH,d,J=9Hz), 8.64(lH,d,J=8Hz)
Beispiel 4
In 50 ml Dichlormethan wurden 7,35 g 7-[D-5-(p-tert-Bu-tylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und dann wurden bei Raumtemperatur 1,01 g Triäthylamin und 1,68 g Diketen zugegeben. Die Reaktion wurde innerhalb von 2 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Nach diesem Verfahren wurden in 93,8%-iger Ausbeute 5,78 g 7-[D-5-(p-tert-Butylbenzami-do)-5-carboxyvaleramdio]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-ce-phem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 3280,1780,1740,1725,1710,1640,1530 cm"1 NMR(ô in d6 -DMSO): 1.32(9H,s), 1.50-2.40(6H,m), 2.18(3H,s), 3.48(2H,br), 3.57 (2H,s), 4.35(lH,m), 4.94(2H, ABqJ = 13Hz), 5.06(lH,d,J=5Hz), 5.62 (lH,dd,J=5 & 8Hz), 7.46(2H,d,J=8Hz), 7.85(2H,d,J=8Hz), 8.35(lH,d, J = 8Hz), 8.78(lH,d,J=8Hz)
Beispiel 5
In 50 ml Dichlormethan wurden 6,01 g 7-[D-5-Caprylami-do-5-carboxyvaleramdio]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und dann mit 1,01 gTri-5 äthylamin und 1,68 g Diketen versetzt. Die Reaktion wurde innerhalb von 3 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Es wurden in einer Ausbeute von 90,3% 4,36 g 7-[D -5-Caprylamido-5-carboxy-iovaleramido]-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbon-säure erhalten.
IR(KBr): 3320,1780,1745,1725,1715,1645,1535 cm-1 NMR(ô in d6-DMSO): 0.70-2.40(2 lH,m), 2.22(3H,s), 15 3.53(2H,broad), 3.60(2H,s), 4.18(lH,m), 4.91(2H,ABq,J=12Hz)
5.04(lH,d,J=5Hz), 5.65(lH,dd,J=5 & 8Hz), 7.87(lH,d, J=8Hz), 8.70(lH,d,J=8Hz)
20 Beispiel 6
In 50 ml Dichlormethan wurden 4,49 g 7-Phenyl-acetami-do-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Triäthylamin-Salz gelöst und dann bei Raumtemperatur mit 0,51 g Triäthylamin und 1,26 g Diketen versetzt. Die Reaktion wurde inner-25 halb von 2 Stunden durchgeführt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt. Diese wässerige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert, mit 4N-HC1 auf einen pH-30 Wert von 2,0 gebracht und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthylacetat/Äther 35 umkristallisiert. Es wurden in einer Ausbeute von 96,3%4,16g 7-Phenylacetamido-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 3270,1785,1745,1715,1655,1540cm-'
40 NMR(ô in d6-DMSO): 2.14(3H,s), 3.52(6H,broad), 4.86(2H, ABq,J= 13Hz),5.00(lH,d,J=5Hz), 5.63(lH,dd,J=5 & 9Hz), 7.22(5H,s), 8.93(lH,d,J=9Hz)
Beispiel 7
45 Ein Gemisch aus 300 ml Dichlormethan, 27 ml Triäthylamin und 100 ml Dimethylanilin wurde vorher auf 10 °C abgekühlt, dann wurden 50 g 7-[D-5-Phthalimido-5-carboxyvaler-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yI)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure darin gelöst. Diese Lösung wurde mit 36 ml Diso chlordimethylsilan versetzt und die Innentemperatur auf 27 °C erhöht. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 30 min lang gerührt, dann wurde die Innentemperatur auf — 35 °C gesenkt. Danach wurden 32,4 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 40 min lang bei — 25 °C gerührt und dann nach 55 Abkühlung auf — 35 °C mit 20 g Thioacetamid versetzt. Nach weiterem Rühren (40 min) bei — 20 bis — 25 °C und Abkühlen auf — 30 °C wurden vorsichtig 200 ml Methanol zugetropft. Dann wurden bei der gleichen Temperatur vorsichtig 17 ml Schwefelmonochlorid zugetropft. Das Gemisch wurde 20 min «o lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit einer 40%-igen, wässerigen Kalium-carbonatlösung der pH-Wert auf 3,2 eingestellt. Nach einstündigem Rühren wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser und Aceton gespült. Die so erhaltenen Rohkristalle 65 wurden in 10 %-iger Salzsäure (230 ml) suspendiert und bei 30 °C 1 Stunde lang gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert, das Filtrat auf 5-10 °C gekühlt und mit Kalium-carbonat auf einen pH-Wert von 3,3 eingestellt. Das Filtrat
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wurde eine Stunde lang gerührt, dann wurden die ausgefüllten Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Aceton gespült und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden in einer Ausbeute von 17,0 g 7-Amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1795 cm"1
NMR(Ô in D20-NaHC03): 3.61 & 3.98(ABq,J=18Hz),2-CH2), 4.21 (s,Tetrazol-CH3), 5.21(d,J= 4.5Hz,6-H), 5.60(d,J=4.5 Hz,7-H)
2,8 g Chlorgas wurden durch eine Lösung von 3,3 g Diketen in 160 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlung auf eine Innentempratur von — 25 °C bis — 35 °C innerhalb eines Zeitraumes von 100 min geleitet. Dann wurde die Mischung 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Getrennt davon wurden 10,0 g 7-Amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 7,9 g Dibutylamin in 60 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wurde auf —10 °C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde innerhalb von 30 min unter Rühren und Kühlung auf eine Innentemperatur von — 10 bis — 20 °C das vorstehende Reaktionsgemisch zugetropft. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur weitere 40 min lang gerührt. Dünnschichtchromatographie dieses Reaktionsgemisches ergab das Vorliegen von 7-(4-Chlor-3-oxobutylamido)-3-(l-methyl-te-trazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-3-carbonsäure. In diesem Reaktionsgemisch wurden 4,64 g Thioharnstoff gelöst, die Innentemperatur wurde auf 17-19 °C erhöht. Bei Rühren des Gemisches bei dieser Temperatur setzten sich Kristalle ab. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit 30 ml Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Es wurden 12,8 g [2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 176-180 °C (Zers.) erhalten.
NMR(ô in d6-DMSO): 3.39(s,CH2CO), 3.55 &
3.77(ABq,J= 18Hz), 2-CH2), 3.90(s,TetrazoI 1-CH3), 4.21 & 4.36(ABq,J= 14Hz,3-CH2), 5.03(d,J=5Hz,6-H),
5.66(dd,J=9 &
HN^ S, -w
5Hz,7-H), 6.23(s, Thiazolin 5-H), 6.2-7.1(m,-f Tj 8.85(d,J=9Hz,-CONH-) HfJ li
Beispiel 8
In 30 ml Dichlormethan wurden 4,55 g 7ß-(2-Thienylacet-amido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Triäthyl-amin-Salz gelöst und dann mit 1,50 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Dichlormethan wurde abdestilliert, gefolgt von der Zugabe von 100 ml 3 %-iger, wässeriger Phosphorsäure und Extraktion des Rückstandes mit 150 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (100 ml X 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt und das entstandene Pulver abfiltriert, mit Ähter gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 4,00 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1782(ß-Lactam), 1733 (-C02H)cm"'
NMR(ô in D6-DMSO): 2.50(4H,-CO(CH 2)2-), 3.40 & 3.63(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2), 3.75(2H,s.-C H2CONH-), 4.71 & 5.07(2H,ABq,J = 13Hz,3-CH2), 5.07 (lH,d,J5Hz,6-
H), 5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz, 7-H), 6.90 & 7.30(3H,
), 9.10(lH,d,J=8Hz,-CONH-)
Beispiel 9
In 25 ml Dichlormethan wurden 3,60 g 7ß-(2-Thienylacet-amido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Triäthyl-
amin-Salz gelöst und darauf mit 1,80 g Phthalsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes ähnlich wie in Beispiel 8 beschrieben behandelt. Nach diesem Verfahren wur-5 den 3,44 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy) methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
NMR(ô in d6-DMSO): 3.50 & 3.70(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2), 3.77 (2H,s,-CH2CO-), 4.91 & 5.29(2H,ABq,J=13Hz,3-10 CH2), 5.10(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.70 (lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H),
6.92 & 7.32(3H, ksA ), 7.64(4H,^C), 9.12(lH,d,J=8Hz,-CONH-)
Beispiel 10
15 In 40 ml Dichlormethan wurden 7ß-Mandelamido-3-hy-droxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Triäthylamin-Salz gelöst und dann mit 1,50 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollendeter Reaktion wurde das Gemisch wie in 20 Beispiel 8 beschrieben behandelt, und es wurden 4,45 g 7ß-Mandelamido-3-(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-3-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1776,1737,1684(Schuler) cmT1 25 NMR(ô in d6-DMSO): 2.48(4H,-CO(CH2)2-), 3.3.-3.7 (2H,2-CH2), 4.69 & 5.03(2H,ABq,J= 13Hz,3-CH2),
4.99(1H, CH-), 5.06(lH,d,J=5Hz,6-H),
5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.35(5H^^-), 30 9.31(lH,d,J=8Hz,-CONH-)
Beispiel 11
In 7 ml Dichlormethan wurden 0,68 g 7ß-(2-Thienylacet-35 amido)-3-hydroxymethyI-3-cephem-4-carbonsäure-TriäthyI-amin-Salz gelöst und mit 0,34 g Glutaranhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 2 '/: Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan wurde abdestilliert, dann erfolgte die Zugabe von 15 ml 3 %-iger, wässeriger Phosphorsäure und Extraktion 40 des Rückstandes mit 25 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (15 ml X 2) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Zugabe einer 2N-Lösung von Natrium-2-Äthylhexanoat in Isopropylalkohol (1,50 ml) wurde ein Pulver erhalten. Dieses 45 Pulver wurde abfiltriert, mit Äthylacetat-Äther gewaschen und über Phosporpentoxid getrocknet. Es wurden 0,42 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(4-carboxybutyryloxy)-methyl-3-ce-phem-4-carbonsäure-Dinatriumsalz erhalten.
so IR(KBr): 1760,1736(Schulter), 1661,1609 cm-1 NMR(ô in D2C): 1.90(2H,-CH2CH2CH2-), 2.28 (4H-CH 2CH2CH2—),3.21 & 3.61(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2),
3.78(2H,s, ÇsJ -CH2-), 4.4-4.9(2H,3-CH2), 4.98
55 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5.60(lH,d,J=5Hz,7-H), 6.95 & 7.28(3H Çs5^ )
Beispiel 12
In 50 ml Dimethylformamid wurden 7,35 g 7ß[D-5-(p-t-60 Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyI-3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-SaIz gelöst und dann mit 1,5 g Succinanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollendeter Reaktion folgte die Zugabe von 250 ml 3 %-iger, wässeriger Phosphorsäure und 65 Extraktion mit 500 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser (250 ml X 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von Äther wurde ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde
625 245
10
abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 6,20 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-carboxyvaleramido]-3-(3-carboxypro-pionyloxy)methyI-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1779,1732,1640 cm
NMR(ô in d6-DMSO): 1.28(9H,s +^\), 1-73 & 2.24(6H,-
(CH2)3-), 2.50(4H,-COCH2CH2CO-), 3.38 & 3.63 (2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4.37(1H,-CH-NH- 0), 4.71 & 5.06(2H, ABq, J = 13Hz,3-CH2), 5.04( 1 H,d, J=5Hz,6-H),
5.66(lH,dd,J= 5 & 8Hz,7-H), 7.44 & 7.81(4H,-^\- )
8.43( 1 H,d,J=8Hz, 4-^%-CONH-), 8.80(lH,d,J=8Hz, -CONH-) 1 >=/
Beispiel 13
In 50 ml Dimethylformamid wurden 7,35 g 7ß[D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und dann mit 1,63 g Phthalsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wie in Beispiel 12 beschrieben behandelt. Es wurden 6,70 g 7ß-[D-5-(p-t-Bu-tylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(2-carboxybenzoyloxy) methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1784,1726,1642 cm
NMR(ô in d6-DMSO): 1.27(9H,s 1.72 & 2.22
(6H,-(CH2)3-), 3.46 & 3.71 (2H, ABq, J=18Hz,2-CH2), 4.37(1H,-CH—) 4.89 & 5.27(2H,ABq,J= 13Hz,3- CH2), 5.08
NH
(lH,d,J=5Hz, 6-H), 5.67(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.43 & 7.81(4 H, +0-), 7.62(4H,^^~), 8.42(lH,d,J = 8Hz,-CHNHCO—), 8.80(lH,d,J=8Hz,-CONH-)
Beispiel 14
In 50 ml Dimethylformamid wurden 7,35 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-DitriäthyIamin-Salz gelöst und mit 1,49 g Maleinanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt und dann wie in Beispiel 12 beschrieben behandelt. Es wurden 6.05 g 7ß-[D-5-(p-t-ButyI-benzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(3-carboxyacryloyloxy)-methyI-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1780,1727,1640 cm"1
NMR(ô in d6-DMSO): 1.32(9H,s,+f^\), 1.77 & 2.26(6H ,-
(CH2)3-), 3.41 & 3.65(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4.37 (1H,-C H), 4.80 & 5.16(2H, ABq, J = 13Hz,3-CH2),
I
NH
5,02( 1 H,d,J=5Hz,6—H), 5.66(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6.34(2H,-CH=CH-), 7.44 & 7.82(4H,
+ —),8.40(lH,d,J=8Hz,-CHNHCO-),
8.80(lH,d,J=8Hz, -CONH-)
Beispiel 15
In 20 ml Dichlormethan wurden 14,7 g 7ß-[D-5-(p-t-Bu-tyIbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl-3-ce-
phem-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und dann mit 0,51 g p-Chlorphenylthiobernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes wie in Beispiel 8 beschrieben 5 behandelt. Es wurden 1,50 g7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-[3-carboxy-3(bzw. 2)-(p-chlorphenyI-thio)propionyloxy] methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1778,1728,1636 cm"1 10 NMR(ô in d6-DMSO): 1.28(9H,s+^ )-), 1.74&2.24(6H, ~(CH?)2.73(2H,-CH7C H-), W
3.3-3.8(2H,2-CH 2), 4.03(1H,-CH-S), 4.40(1 H,-CH-NH-), 5 4.73 & 5.07 (2H,ABq,J = 13Hz,3LcH2), 5.02(lH,d,J=5Hz,6-
H), 5.68(lH,dd,J= 5 & 8Hz, 7-H), 7.42(4H,CI-^^-S-),
20 7.44 & 7.82(4H, +
-), 8.44(1 H,d,J=8Hz,-CHNHCO-),
8.82(lH,d,J=8Hz,-CONH-)
Beispiel 16
25 In 50 ml Dichlormethan wurden 7.05 g 7ß(D-5-Phthalimi-do-5-carboxyvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und diese mit 1,50 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 'A Stunden gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums 30 wurde es wie in Beispiel 8 beschrieben behandelt. Dabei wurden 5,43 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(3-carb-oxypropionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1777,1710,1644 cm-1 35 NMR(ô in d6-DMSO): 1.52 & 2.17(6H,-CH 2)3-), 2.50(4H,-(CH2)2-), 3.3—3.8(2H,2-CH2), 4.70 & 5.03(2H,ABq, J= 13Hz,3-CH2), 4.72(lH,t,J=7Hz,-CH-), 5.01 (lH,d,
J=5Hz,6-H), 5.62(lH,dd,J=5 & 8Hz,7~H), 7.86(4H,s, ), 8.78(lH,d,J=8Hz,-CONH-)
40
Beispiel 17
In 50 ml Dichlormethan wurden 7,05 g 7ß-(D-5-PhthaI-45 imido-5-carboxyvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und danach mit 2,22 g Phthalsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 1 ' h Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes wie in Beispiel 8 beschrieben behandelt. Dabei wurden 50 6,39 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaIeramido)-3-(2-car-boxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR (KBr): 1772,1714,1643 cm"1 NMR(ò in d6-DMSO): 1.52 & 2.18(6H,-(CH2)3-), 3.42 & 55 3.69 (2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4.74(lH,t,J=8Hz,-ÇH-),
4.89 & 5.28 (2H, ABq, 13Hz,3-CH2), 5.06nH,d,J=5Hz,6-H), 5.66(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.64(4H 7.86(4H,s,
0 w
N- ), 8.81(lH,d,J=8Hz, -CONH-)
65
0
Beispiel 18
7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(3-carboxyacryloyloxy)-me-thyl-3-cephem-4-carbonsäure wurde wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellt.
11
625 245
IR(KBr): 1780,1725,1638 cm-'
NMR(d6-DMSO): ô 3.43 & 3.76(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 3.75(2H, s,-CH2CO-), 4.79 & 5.14(2H,ABq,J= 13Hz,3-CH2), 5.07(lH,d,J= 5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz, 7-H),
6.35(2H,s,-CH=CH-), 6.90 & 7.29(3H, P>.
9.10(1 H,d,J=8Hz,-CONH-)
Beispiel 19
Einem Gemisch aus 2,20 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzami-dó)-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure-Ditriäthylamin-Salz und 1,16, g 3-Nitrophthalsäure-anhydrid wurden 15 ml Dichlormethan zusammen mit 0,42 ml Triäthylamin zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 1 'h Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Dichlormethan bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 120 ml 3 %-iger wässeriger Phosphorsäure und 160 ml Äthylacetat versetzt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser (80 ml X 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Es wurde nach Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 2,10 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaler-amido]-3-(2-carboxy-6-(oder 3) -nitrobenzoyloxy)methyl-3-ce-phem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1783,1735,1640 cm-'
NMR(ô in d6-DMSO): 1.28(9H,s-C(CH3)3-), 1.53 & 2.23(6H,-(CH2)3-), 3.43 & 3.70(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4.37(1 H,-CH-), 4.96 & 5.41 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2),
5.07(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J= 5 & 8Hz,7-H), 7.42
& 7.80(4H,-Q> +)> 7.8-8.4(3H,-^TN02),
8.44(lH,d,J=8Hz,-CH-NH-), 8.84(lH,d,J=8Hz,
-CONH-) I
Beispiel 20
Ein Gemisch aus 2,12 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxy-valeramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Di-triäthylamin-Salz und 1,16 g 3-Nitrophthalsäureanhydrid wurden mit 15 ml Dichlormethan zusammen mit 0,42 ml Triäthylamin versetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 'A Stunden lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes wie in Beispiel 19 beschrieben behandelt. Es wurden 2,08 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-carboxy-6-(oder 3)-nitorbenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1775 (Schulter), 1718,1642 cm"'
NMR(ô in d6-DMSO): 1.54 & 2.19(6H, -(CH2)3-), 3.40 &
3.68(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4.73(lH,t,J=7Hz,-CH-),
4.98 & 5,42(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5.06(lH,d,J = 5Hz,
, N°2
6-H), 5.66(1H, dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.7.-8.4(3H,_^^j, 7.86(4H,s, 0 ), 8.81(lH,d,J=8Hz,-CONH—)
OC
IT-
il
0
standene Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch wie in Beispiel 19 beschrieben behandelt. Es wurden 2,14 g 7ß-[D-5-(p-t-ButyIbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(2,4(oder5)-di-s carboxybenzoyloxy)-methyI-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1777,1724,1636 cm"'
NMR(ô in d6-DMSO): l,29(9H,s,-C(CH3)3), 1.54 &
2.25 (6H,-(CH2)3-), 3.99 & 3.72(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2),
io I
4.38(1H,-CH—), 4.95 & 5.30(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5.11(1H, d.J=5Hz,6-H), 5.70(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.43
&7.82(4H,-^^f ), 7.7.-8.3(3H^^ COOH),
8.43(lH,d,J=8Hz,—CH—NH-), 8.84(lH,d,J=8Hz,-CONH-) Beispiel 22
In 10 ml Dimethylformamid wurden 2,16 g Desacetylcepha-20 losporin C suspendiert, dann wurden unter Eiskühlung 0,83 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die entstandene Lösung wurde mit 10 ml Dimethylformamid zusammen mit 4,20 ml Triäthylamin und 3,86 g 3-Nitrophthalsäureanhydrid versetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang 25 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch mit 150 ml 3 %-iger Phosphorsäure verdünnt und mit 2 X 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit 200 ml Wasser und 200 ml einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und 30 bei vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von Äther wurde ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 3,77 g 7ß-[D-5-(2-Carboxy-6 (oder3)-nitorbenzamido)-5-carboxy-valeramido]-3-(2-carb-35 oxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyIoxy)-methyl-3-cephem-4-carbon-säure erhalten.
IR(KBr): 1780 (Schulter), 1729,1638,1534,1348 cm"1 NMR(ô in d6-DMSO): 1.67 & 2.23(6H,-(CH2)3-), 40 3.60(2H,2-CH2), 4.39(1H,-CH-), 4.97 & 5.40
(2H,ABq,J= 13Hz,3-CH2), 5.08(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.68 (lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.5.-8.5(7H N°2x2 &
45 -CH-NH-), 8.78(lH,d,J=8Hz,-CONH—)
Beispiel 23
In 30 ml Dichlormethan wurden 4,55 g 7ß-(2-Thienylacet-amido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Triäthyl-50 amin-Salz gelöst und mit 2,38 g O-Carboxymandelsäureanhy-drid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes das Dichlormethan abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 100 ml 3 %-iger wässeriger Phosphorsäure versetzt und mit 150 ml 55 Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (100 ml X 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äther ge-60 waschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 4,00 g 7ß-(2-ThienyIacetamido)-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Beispiel 21
2,20 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvalerami-do]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthyl-amin-Salz und 1,15 g Trimellithsäureanhydrid wurden mit 15 ml Dichlormethan und 0,84 ml Triäthylamin versetzt und die entes IR(KBr): 1778,1742,1666 cm"'
NMR(ô in d6-DMSO): 3.24 & 3.45(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 3.74(2H,s,-CH7CONH-), 4.76 &
5.06(2H,ABq,J= 13Hz,3-CH2), 5.03(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.16
625 245
12
(IH,s, <(^y -ÇH-), 5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6.90 & 7.34(8H, çl & -), 9.09(lH,d,J=8Hz,-CONH—)
Beispiel 24
In 40 mi Dimethylformamid wurden 3,86 g Natrium-7ß-Mandelamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat gelöst und mit 2,67 g O-Carboxymandelsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 150 ml 2%-igem H3P04 versetzt. Darauf wurde das Gemisch mit 250 ml Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht mit Wasser (150 ml X 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 3,68 g7ß-Mandelamido-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure erhalten.
IR(KBr): 1777,1745,1669 cm"1
NMR(ô in d6-DMSO): 3.2-3.7(2H,2-CH2), 4.7-5.2(5H,3-
CH2,6-H & -CH-x2), 5.69(1H,7-H), 7.2.-7.6
IR(KBr): 1773,1715,1647 (Schulter) cm-1
NMR(ô in d6-DMSO): 1.54 & 2.22(6H,-(CH2)3-), 3.27 &
3,49(2H, ÄBq,J=18Hz,2-CH2), 4.73(1 H,t, J=7Hz,-CH-
N<), 4.74 & 5.03(2H, ABq,J = 13Hz,3-CH2),
4.98(1 H,d,J=5Hz,6—H), 5.16 (lH,s,
-ÇH-),
(10H
•O
x2), 8.67(lH,-CONH-)
5.02(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.16(lH,s, <^\)-CH-), 5.66(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.2.-7.5(5H, )> 7.43 &
7.81 (4H+ -), 8.43(lH,d,J=8Hz,-CH—NH—), 8.80(lH,d,J= 8Hz,-CONH-)
Beispiel 26
In 50 ml Dichlormethan wurden 7.05 g 7ß-[D-5-Phthalimi-do-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und mit 2,38 g O-Carb-oxymandelsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraums wie in Beispiel 23 beschrieben behandelt. Es wurden 6,25 g 7ß-[D-5-Phthalimido-5-carboxyvaIeramido]-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
5.61(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.2-7.5 (5H,(T~>> ),
o ^
ii
7.86(4H,s, OC N-), 8.77(lH,d,J=8Hz,-CONH—)
•I
ti
0
15
Beispiel 25
In 50 ml Dimethylformamid wurden 7,35 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-SaIz gelöst und mit 2,67 g O-Carboxymandelsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurden 250 ml 3%-ige, wässerige Phosphorsäure zugegeben und es wurde mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser (250 ml X 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 6,30 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzami-do)-5-carboxyvaleramido]-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1778,1736,1642 cm-1 NMR(Ô in d6-DMSO): 1.29(9H,s.-C(CH3)3), 1.73 & 2.23(6H,-(CH2)3-), 3.2- 3.6(2H,2-CH2), 4.38(1H, -CH-NH-), 4.75 & 5.04(2H,ABq,J= 13Hz,3-CH2),
Beispiel 27
In 25 ml Dichlormethan wurden 6,51 g 7ß-[D-5-Phthalimi-do-5-carboxyvaleramido]-3-(2-carboxybenzoyloxy)-methyl-3-20 cephem-4-carbonsäure suspendiert. Dann wurden bei einer Temperatur von nicht mehr als 10 °C 4,20 ml Triäthylamin zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde mit 10,0 ml N,N-Di-methylanilin zusammen mit 4,40 ml Dimethyldichlorsilan versetzt. Das Gemisch wurde bei 20-25 °C 30 min lang gerührt. 25 Dann wurden dem Gemisch nach Abkühlung auf — 30 °C 4,20 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Das Gemisch wurde sodann 30 min lang zur Umsetzung auf einer Temperatur von — 25 ±2 °C gehalten, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurden bei einer Temperatur von nicht mehr als — 20 °C 25 ml Methanol 30 zugetropft. Dann wurde das Gemisch 20 min lang bei — 15 bis — 10 °C umgesetzt und nach Zugabe von 50 ml Wasser 5 min lang heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgetrennt und die wässerige Schicht abgezogen, mit Äthylacetat gewaschen und mit einer 40%-igen, wässerigen Kaliumcarbonatlö-35 sung auf einen pH-Wert von 3,2 eingestellt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser, 50%-igem, wässerigem Methanol und Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden, 3,43 g 7ß-Amino-3-(2-carboxybenzoyIoxy)methyI-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 3170,1798,1730,1700,1615 cm
NMR(ô in D20-Na0D): 3.55(2H,ABq,J= 18Hz), 4.6-5.6
(4H,m), 7.30—7.90(4H,m)
Beispiel 28
-»5 In 70 ml Dichlormethan wurden 5,88 g 7ß-[D-5-Phthalimi-do-5-carboxyvaleramido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-ce-phem-4-carbonsäure suspendiert. Dann wurden bei einer Temperatur von nicht mehr als 10 °C 2,80 ml Triäthylamin, danach 10,0 ml N,N-Dimethylanilin und 3,13 ml Dimethyldichlorsilan 50 zugegeben. Die Mischung wurde bei 20-25 °C 30 min lang gerührt und bei einer Temperatur von — 30 °C mit 4,20 g Phosphorpentachlorid versetzt. Dann wurde die Mischung bei — 25 ±2 °C 30 min lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurden bei einer Temperatur von nicht mehr als — 20 °C 25 ml 55 Methanol zugetropft. Die Reaktion wurde sodann weitere 20 min lang bei — 15 bis — 10 °C fortgesetzt, dann wurden bei dieser Temperatur 50 ml Wasser zugegeben und es wurde 5 min lang heftig gerührt. Die Wasserschicht wurde entnommen, mit Dichlormethan gewaschen und mit einer 40%-igen, wässerigen 60 Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser, 50%-igem, wässerigem Methanol und Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,84 g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
65
IR(KBr): 3200,1800,1745,1622 cm"1
NMR(Ô in D20-Na0D): 2.27(3H,s), 3.48(2H,ABq,
J=18Hz),4.6-5.6(4H,m)
13
625 245
Beispiel 29
In 70 ml Dimethylformamid wurden 1,37 g Desacetylcepha-losporin C suspendiert, dann erfolgte die Zugabe von 2,4 ml konzentrierter Schwefelsäure. Die entstandene Lösung wurde mit 29 ml Triäthylamin zusammen mit 8,5 g N-Carboäthoxy-phthalimid versetzt. Das Gemisch wurde 50 min lang bei 30 °C gerührt und dann mit 3,0 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde weitere 30 min lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes mit weiteren 6,0 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde sodann eine Stunde lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes in 200 ml kalte, gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung eingebracht. Die Lösung wurde mit Phosphorsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in eine Lösung von 8 g Natriumbicarbonat in 150 ml reextrahiert. Die Wasserschicht wurde mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 1,7 eingestellt und mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Dichlormethan (1:4) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter Zugabe von 18 ml Triäthylamin zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Dichlormethan zusammen mit 6 ml Triäthylamin und 30 ml Dimethylanilin versetzt. Nach Zugabe von 21 ml Dimethyldichlorsilan wurde das Gemisch 30 min lang gerührt, auf — 30 °C gekühlt und mit 20 g Phosphorpentachlorid versetzt. Dann wurde die Mischung bei — 30 °C 30 min lang gerührt und nach Zugabe von 63 ml Methanol weitere 30 min lang gerührt. Sie wurde danach mit 120 ml Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt und gekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert. Es wurden 5,4 g 7-Amino-3-(3-carboxypropionyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1802,1735,1720 (Schulter) cm"1 Beispiel 30
6,67 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvalerami-do]-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden mit 60 ml Dichlormethan versetzt, dann wurden unter Eiskühlung 3,78 ml Dimethylanilin und 4,20 ml Triäthylamin zugegeben. Die entstandene Lösung wurde mit 3,87 g Dichlorsilan versetzt und dann eine Stunde lang bei 8-15 °C gerührt. Dann wurden bei — 30 °C 1,26 ml Dimethylanilin und 4,17 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Sodann wurde die Mischung 2 Stunden lang bei — 30 °C bis — 20 °C gerührt. Danach wurden bei — 45 °C innerhalb von 10 min 30 ml Methanol zugetropft. Nach beendetem Zutrropfen wurde das Gemisch 40 min lang bei — 10 bis — 5 °C gerührt und darauf wurden innerhalb von 5 min 20 ml Wasser zugetropft. Darauf wurde der pH-Wert der Mischung mit konzentriertem, wässerigem Ammoniak auf 3,3 eingestellt, worauf sich ein weisser Schlamm absetzte. Nach einstündigem Stehen unter Eiskühlung wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 2,31 g7ß-Amino-3-mandeIyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1800,1740,1621 cm-1
Beispiel 31
7,26 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaIerami-do]-3-[2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy]methyI-3-ce-phem-4-carbonsäure wurden zuerst mit 60 ml Dichlormethan, dann unter Eiskühlung mit 3,78 g ml Dimethylanilin und 4,20 ml Triäthylamin versetzt. Der entstandenen Lösung wurden 3,87 g Dimethyldichlorsilan zugegeben, darauf folgte einstückiges Rühren bei 7-15 °C. Dann wurde das Gemisch auf — 30 °C gekühlt und mit 1,26 ml Dimethylanilin und 4,17 g Phosphorpentachlorid versetzt. Das Gemisch wurde bei — 30 °C bis
— 20 °C zwei Stunden Stunden lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes auf — 45 °C gekühlt und es wurden innerhalb von 15 min 30 ml Methanol zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wurde das Gemisch bei — 10 bis — 8 °C 40 min lang gerührt, s dann wurden innerhalb von 10 min 20 ml Wasser zugetropft. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit konzentriertem, wässerigem Ammoniak auf 3,4 eingestellt, worauf sich ein im wesentlichen weisser Schlamm absetzte. Nach 45 min langem Stehen unter Eiskühlung wurde der Niederschlag abfiltriert und mit io Wasser, Methanol und Äther gewaschen. Dann wurde er bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 2,93 g7ß-Amino-3-[2-carboxy-6 (oder3)-nitroben-zoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Beispiel 32
In 48 ml Wasser wurden 7,33 g 7ß-Amino-3-(2-carboxy-menzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure suspendiert, 20 dann wurden bei 0 bis 3 °C 19,5 ml 2N-Natriumhydroxid in kleinen Mengen zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, dass der pH-Wert nicht über 8,5 anstieg. Dann erfolgte die Zugabe von 3,65 g Natriumbicarbonat, danach wurde innerhalb einer Stunde eine Lösung von 5,0 g D-a-Sulfophenylacetylchlorid in 25 8,8 ml Äthylacetat bei 0 bis 5 °C zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wurde die Umsetzung 20 min lang bei 0-5 °C fortgesetzt. Das Reaktiongsgemisch wurde auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und getrennt. Die Wasserschicht wurde entnommen, entgast und nach Einstellung des pH-Wertes innerhalb eines 30 Bereiches von 5,5 bis 6,5 wurde sie innerhalb einer Stunde mit 800 ml Äthanol versetzt. Danach wurde das Gemisch 30 min lang gerührt und auf eine Temperatur von nicht mehr als 5 °C gekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol : Wasser (10:1) und Äthanol gewaschen und getrock-35 net. Es wurden 11,6 g 7ß-(D-a-Sulfophenylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Trina-trium-Salz erhalten.
Bezugsbeispiel 2
In 48 ml Wasser wurden 6,09 g 7ß-Amino-3-(3-oxobuty-45 ryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure suspendiert und bei 0-3 °C mit 10,4 ml 2N-Natriumhydroxid in kleinen Mengen versetzt, wobei darauf geachtet wurde, dass der pH-Wert nicht über 8,5 anstieg. Nach Zugabe von 3,65 g Natriumbicarbonat wurde eine Lösung von 5,0 g D-a-Sulfophenylacetylchlorid in 50 8,8 ml Äthylacetat innerhalb von einer Stunde bei einer Temperatur von 0-5 °C zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wurde die Umsetzung innerhalb von 20 min bie 0-5 °C vorgenommen. Darauf wurde das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert 5,5 eingestellt und getrennt. Die Wasserschicht wurde entnommen, 55 entgast und nach Einstellung des pH-Wertes innerhalb eines Bereiches von 5,5 bis 6,5 wurden 800 ml Äthanol dieser wässerigen Lösung von etwa 80 ml zugegeben. Dann wurde das Gemisch 30 min lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes auf eine Temperatur von nicht mehr als 5 °C gekühlt. Die ent-60 standenen Kristalle wurden abfiltriert mit Äthanol : Wasser (10 : 1) und Äthanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 8,8 g 7ß-(D-a-Sulfophenylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyI-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz erhalten.
65lR(KBr): 3300,1763,1740,1680,1610,1215,1047 cm'1
O
II
NMR(Ô in D20): 2.27(3H,s-C CH3), 3.29 (2H,ABq,
IR(KBr): 3350,1768,1735,1670,1610 cm"1 NMR(ô in D20): 3.44(2H,ABq,J=18Hz), 40 5.00(2H,ABq,J=13Hz), 5.06(lH,d,J=5Hz), 5.08(lH,s), 5.67(lH,d,J= 5 Hz), 7.3-7.9(m,9H)
15 IR(KBr): 1787,1734,1614,1535,1350 cm"'
625 245
J= 18Hz,2-CH2), 4.84 (2H,ABq,J= 13Hz,3-CH2), 5.00 ( 1 H,d,J=5Hz,6-H), 5.07(lH,s,-C H-), 5.70 (lH,d.J=5Hz,
I
S03Na
7-H), 7.25-7.80(5H,m)
Beispiel 33
In 10 ml Dimethylformamid wurden 940 mg 7ß-(D-a-Sulfophenylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure-Dinatrium-Salz zusammen mit 580 mg Glutarsäureanhydrid und 404 mg Triäthylamin gelöst. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde das Dimethylformamid abdestilliert. Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Wasser versetzt und die wässerige Lösung mit Amberlite IR-120(H) entsalzt, mit einer IN-Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt und lyophilisert. Das Lyophilisat wurde erneut in Wasser gelöst und mittels Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 gereinigt. Es wurde das 7ß-D-a-SulfophenyIacetamido)-3-(4-carboxybutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Trina-trium-Salz erhalten.
IR(KBr): 1760,1675,1620 cm"1
NMR(ô in D20): 1.65-2.60(6H,m), 3.41(2H,q,2-CH2),
4.83(2H,d,3-CH2), 5.0 (lH,s, -C H-), 5.08(lH,d,6-H),
S03Na
5.75 (lH,d,7-H), 7.47(5H,m)
Beispiel 34
In 3 ml Dimethylformamid wurden 470 mg 7ß-(D-a-Sul-fophenylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäu-re-Dinatrium-Salz zusammen mit 250 mg Bernsteinsäureanhydrid und 200 mg Triäthylamin gelöst. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Es wurde dann mit einer kleinen Menge Wasser verdünnt und das Dimethylformamid bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Wasser gelöst und mittels Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 gereinigt. Es wurde das 7ß-(D-a-SuIfophenylacetamido)-3-(3-carboxypropionyIoxy)me-thyl-3-cephem-4-Carbonsäure-Trinatrium-SaIz erhalten.
IR(KBr): 1765,1685,1600 cm-1
NMR(Ô in D20): 2.62(4H,s,-CO (CH2)2CO-), 3.38(2H,q
2-CH2), 4.95(2H,3-CH2), 5.10(1H,s^)C H-), 5.21(1H,
S03Na d,6-H), 5.91 (lH,d,7-H), 7.78(5H,m,
Beispiel 35
In 5 ml Chloroform wurden 480mg7ß-(D-a-Sulfophenyl-acetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Ditri-äthylamin-Salz gelöst und dann mit 300 mg Diketen versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Amberline IR-120(H) entsalzt. Die entsalzte Lösung wurde mit IN-Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 5,7 eingestellt und lyophilisiert. Die Ausbeute betrug 400 mg. Das Lyophilisat wurde mittels Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 gereinigt. Es wurde das 7ß-(D-a-Sulfophenylacet-amido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz erhalten.
Die IR- und NMR-Spektren zeigen eine gute Übereinstimmung mit dem gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestellten hergestellten Produkt.
14
Bezugsbeispiel 3
In 80 ml Dichlormethan wurden 15,7 g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure gelöst. Bei
— 10 °C wurden 10,1 g Triäthylamin zugegeben. Der entstande-snen Lösung wurde eine Lösung von 1,41 mMol/g (44,9 g)
4-Chlor-3-oxobutyryIchlorid innerhalb von 20 min bei einer Temperatur von — 20 bis — 15 °C zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wurde bei einer Temperatur von nicht mehr als
— 5 °C die Umsetzung innerhalb von einer Stunde durchge-loführt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Dichlormethan abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von 50 ml Tetra-hydrofuran, 100 ml Äthylacetat und 10%-iger wässeriger Phosphorsäure gelöst. Die entstandene Lösung wurde abgetrennt und die organische Schicht entnommen. Die Wasserschicht wur-15 de mit einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat-Tetrahy-drofuran (5 :1) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat-Äther 20 behandelt. Das entstandene Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 20,4 g 7ß-(4-ChIor-3-oxobutyrylamido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
25IR(KBr): 3325,1782,1740,1732,1715,1685,1650 cm-' NMR(ô in d6-DMSO): 2.14(3H,s), 3.55(4H,s), 3.54(2H,br), 4.44(2H,s), 4.90(2H,ABq,J=13Hz), 5.05(lH,d,J=5Hz), 5.54(lH,q,J=5 & 8Hz), 8.96(lH,d,J=8Hz)
Die bei dieser Reaktion eingesetzte 4-Chlor-3-oxobuty-3o rylchloridlösung wurde durch Lösen von 84,0 g Diketen in 420 ml Dichlormethan und Einleiten von 78,1 g Chlorgas bei — 30 bis — 35 °C innerhalb von einer Stunde hergestellt.
Beispiel 36
35 Eine Lösung von 0,91 g Diketen in 2 ml Dichlormethan wurde bei — 40 bis — 30 °C gerührt, während des Rührens wurden 1,82 g Brom zugetropft. Gesondert wurden 2,6 g 7ß-Ami-no-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäureund 1,7 g Triäthylamin in 20 ml Dichlormethan gelöst und auf 40 — 40 °C gekühlt. Diese Lösung wurde dem oben angeführten Reaktionsgemisch zugegeben. Nach 20 minütigem Rühren wurde das Gemisch unter Eiskühlung weitergerührt. Nach Zugabe von 7 ml Wasser, Phosphorsäure und Äthylacetat wurde das Gemisch heftig gerührt und die organische Schicht mit einer 45 wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und Äther zugegeben. Es wurden 2,4 g 7ß-(4-Brom-3-oxobutyrylamido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-ce-phem-4-carbonsäure erhalten.
50
IR(KBr): 1790,1730,1645,1545 cm"'
NMR(ô in d6-DMSO):2.17(3H,s,COCH3), 3.60(2H,s.-COCH2CO-), 3.3-3.8(2H, broad, 2-CH2), 4.36(2H,s, BrCH2CO-), 4.76 & 5.06(2H,ABq,J=12Hz,3-CH2), 55 5.07(lH,d,J= 4.5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J=4.5 & 8Hz,7-H), 9.04(lH,d,J=8Hz,-CONH-)
Beispiel 37
Eine Lösung von 0,20 ml Diketen in 1 ml Dichlormethan 60 wurde bei — 30 °C gerührt, dann wurde innerhalb von 10 min eine 1,5 M Lösung von Chlor in 2,0 g Tetrachlorkohlenstoff zugetropft. Die Mischung wurde darauf bei — 25 bis — 35 °C 30 min lang weitergerührt. Gesondert wurden 0,90 g 7ß-Amino-3-[2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy]methyl-3-cephem-4-65 carbonsäure und 0,84 g in 5 ml Dichlormethan gelöst und auf
— 5 bis — 10 °C gekühlt. Diese Lösung wurde dem vorstehend angeführten Reaktionsgemisch innerhalb von 15 min bei — 20 bis — 30 °C zugetropft. Die Mischung wurde dann bei dieser
15
625 245
Temperatur weitere 45 min gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck destilliert und der Rückstand heftig mit 25 ml Äthylacetat, 5 ml Tetrahydrofuran und 20 ml 10%-iger, wässeriger Phosphorsäure gerührt. Die organische Schicht wurde mit 15 ml einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Äther wurde ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit 10 ml Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 0,70 g 7ß-(4-Chlor-3-oxobutyrylamido)-3-[2-carboxy-6 (oder 3)-nitroben-zoyloxy] methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
NMR(ô in d6-DMSO): 3.4-3.8(2H,2-CH2), 3.54(2H,s.-COCH2 CO-), 4.52(2H,s,C CH2~), 4.94 &
5,22(2H, ABq, J = 13Hz,3-CH2), 5.04 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.7-8.5
(3H,m —fäf N02), 9.04(1H,d,J=8Hz,-CONH-)
Bezugsbeispiel 4
In 10 ml Aceton wurden 4,33 g 7ß-(4-Chlor-3-oxobutyl-amido)-3 -(3 -oxobutyryloxy) methy 1-3 -cephem-4-carbonsäure gelöst und dann unter Eiskühlung mit 10 ml Wasser und 0,84 g Thioharnstoff versetzt. Danach wurden 0,84 g Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt und nach Ablauf dieses Zeitraums mit Eis gekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 4,22 g 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-car-bonsäure erhalten.
IR(KBr): 1775,1740,1710,1661 cm"1
O
II
NMR(ô in d6-DMSO): 2.17(3H,s,-C CH3), 3.38(2H,s,-
-CH2CONH-), 3.51(2H,2-CH2), 3.59 (2H,s, O O ) 4.77
II II cch2c-
& 5.06(2H,ABq,J= 13Hz,3-CH2), 5.05(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.69(lH,dd,J=5 & 9Hz,7-H), 6.23(lH,s,Thiazolin-H), 8.82(lH,d,J=9Hz,-CONH—)
Beispiel 38
In 3,5 ml Dimethylformamid wurden 1,37 g 7ß-[2-(2-Imi-no-4-thiazolin-4-yl)acetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz gelöst und mit 0,90 g O-Carboxymandelsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt,nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde der Grossteil des Dimethylformamids bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 50 ml Äthylacetat versetzt und heftig gerührt. Das entstandene Pulver wurde abfiltriert, dann mit 20 ml Äthylacetat, 20 ml Dichlormethan und 20 ml Äther gewaschen. Es wurden 1,60 g 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido]-3-mandelyloxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1780,1743,1665,1643,1537 cm-1
NMRÔ in d6-DMS0-D20): 3.33 & 3.65(2H,ABq,J = 18Hz,2-
CH2), 3.37 (2H,s-CH2,CO-), 4.8-5,3(2H,3-CH2),
4.97(lH,d,J=5Hz,6-H),5.21(lH,s yj$-CH-), 5.64(lH,d,J=5Hz,7-H), 6.25(1H, s.Thiazolin-H), 7.2-7.6(5H, )
Beispiel 39
In 20 ml N,N-Dimethylformamid wurden 3,86 g 7ß-(Thie-nylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Na-trium-Salz gelöst und bei — 5 °C mit 1,40 ml Triäthylamin und 51,50 ml Diketen versetzt. Die Umsetzung wurde bei — 5 bis 0 °C eine Stunde lang durchgeführt, nach Ablauf dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser eingebracht. Das Gemisch wurde mit 4 N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die io Äthylacetat-Schicht wurde mit Wasser gespült, mit Wasser verdünnt, mit einer 5 %-igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und getrennt. Die Wasserschicht wurde entnommen, konzentriert, der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und mit Wasser-15 Methanol eluiert. Das Eluat wurde lyophilisiert. Es wurden 4,48 g7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-ce-phem-4-carbonsäure-Natrium-Salz erhalten.
IR(KBr): 3300,1765,1745,1670,1613 cm"1 20 NMR(ô in D20): 2.31(3H,s), 3.47(2H,ABq,J=18Hz), 3.85(2H,s), 4.88(2H,ABq,J= 13Hz), 5.08(lH,d,J=5Hz), 5.60(lH,d,J=5Hz), 6.9-7.5(3H,m)
Beispiel 40
25 In 50 ml Dichlormethan wurden 4,5 g 7ß-PhenyI-acetami-do-3 -hydroxymethyl-3 -cephem-4-carbonsäure-Triäthylamin-Salz gelöst und mit 1,5 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel bei ver-30 mindertem Druck abdestilliert. Dann wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben und der Rückstand wurde mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde getrocknet und eingeengt. Die enstandenen Kristalle (2,9 g) wurden abfiltriert. Die Mutterlauge wurde weiter 35 eingeengt, das Konzentrat wurde nach Zugabe von Äther stehen gelassen, auf diese Weise wurden 1,6 g Kristalle erhalten. Diese Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert.
Es wurde 7ß-Phenylacetamido-3-(3-carboxypropionyI-oxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt 40 von 86-89 °C erhalten.
IR(KBr): 1800,1735,1692,1660 cm"1 NMR(ô in d6-DMSO): 2.48(4H, -(CH2)2-), 3.51(4H,2-CH2,-CH2CO-), 4.69 & 5.02(2H, ABq,J= 13Hz), 4j 5.00(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.63(lH,dd,J=5 & 9Hz,7-H),
7.23(5H, 9.02(lH,d,J=9Hz,-CONH-)
Beispiel 41
50 Es wurde wie in Beispiel 40 beschrieben vorgegangen, jedoch wurden antstelle des Bernsteinsäureanhydrids 2,2 g Phthalsäureanhydrid eingesetzt. Man erhielt 7ß-Phenylacet-amido-3-(2-carboxybenzoyIoxy)methyl-3-cephem-4-carbon-säure mit einem Schmelzpunktvon 128—129 °C (Äthylacetat-55 Äther).
IR(KBr): 1788,1731,1695,1662 cm"1 NMR(ô in d6-DMSO): 3.53(2H,s,-CH2,CO-), 3.61(2H, 2-CH2), 4.90 & 5.27 (2H,ABq,J = 13Hz,3-CH2), 60 5.08(lH,d,J=5Hz,6-H ), 5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz, 7-H),
7.25(5H,^V), 7.62(4H,<^V- ), 9.07(lH,d,J=8Hz,
-CONH-)
65
Bezugsbeispiel 5
20 ml Dichlormethan wurden einem Gemisch von 3,14 g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbon-
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16
säure und 1,8 g Dimethylacetamid zugegeben. Dann wurden unter Eiskühlung und Rühren 1,8 g Phenoxyacetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert und das Filtrat mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es wurde 7ß-Phenoxyacetamido-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1788,1722 cm"
O
NMR(ô in d6-DMSO): 2.18(3H,s, -C CH3), 3.60(2H,2-CH2), 3.66(2H,s, -C CH2C -), 4.67(2H,s,-OCH2-), 4.99(2H,
II II O O
3-CH2), 5.18(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.78(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6.8-7.7(5H,m), 9.07(lH,d,J=8Hz)
Bezugsbeispiel 6
In 5 ml Dichlormethan wurden 314 mg 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure suspendiert und bei — 10 °C mit 0,28 ml Triäthylamin versetzt. Der entstandenen Lösung wurden 0,2 ml Diketen zugegeben und die Reaktion wurde innerhalb von 2 Stunden bei einer Temperatur von nicht mehr als 0 °C vorgenommen. Nach beendeter Reaktion wurde das Dichlormethan abdestilliert und der Rückstand in Wasser-Äthylacetat gelöst, mit 4N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und getrennt. Die Äthylacetatschicht wurde entnommen, mit Wasser verdünnt, mit 5 %-igem, wässerigem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und abgetrennt. Die Wasserschicht wurde abgetrennt, eingeengt und der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2-unter-worfen, dann wurde sie mit Wasser-Methanol eluiert und das Eluat lyophilisiert. Es wurden 375 mg 7ß-(3-OxobutyIamido)-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Na-trium-Salz erhalten.
IR(KBr): 3320,1770,1745,1660,1610 cm-'
NMR(ô in D20): 2.27(6H,s), 3.55(2H,ABq,J= 18Hz), 4.93 (2H,ABq, J=J13Hz), 5.15(lH,d,J= 5Hz), 5.70(1 H,d,J=5Hz)
Bezugsbeispiel 7
in 5 ml Acetonitril wurden 2,4 g 7ß-(4-Brom-3-oxobutyI-amido)-3-(3-oxobutyryIoxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure gelöst und mit 0,6 g Thiocarbaminsäure-O-methylester versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert. Es wurde 7ß-[2-(2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)acetamido]-3-(3-oxobutyryl-oxy) methyI-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1780,1722,1675,1629 cm-1 NMR(ô in d6-DMSO): 2.17(3H,s,-COCH3), 3.32(2H,s, -CHj-CONH), 3.41 & 3.64(2H,ABq,J= 18Hz,2-H), 3.58(2H,s,— COCH2CO—), 4.75 & 5.06(2H,ABq,J=13Hz), 5.06(1 H,d,J=4.5Hz,6-H), 5.68(1 H,dd,J=4.5 & 8Hz,7-H), 5.99(lH,s,Thiazolin-H), 8.94(1H, d,J=8Hz,-CONH-), 11.06( 1 H,ThiazoIin-NH)
Beispiel 42
In 7 ml Dichlormethan wurden 600 mg 7ß-Amino-3-(3-carboxypropionyloxy) methyl-3-cephem-4-carbonsäure suspendiert und mit 0,7 ml N,N-Dimethylacetamid versetzt. Dann wurde unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 294 mg (lH-Tetrazol-l-yl) acetylchlorid in 2 ml Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde es in eine wässe-5 rige Natriumbicarbonatlösung eingebracht und getrennt. Die Wasserschicht wurde entnommen, mit Dichlormethan gewaschen, mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde erneut mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert, um die gewünschte Verbindung in io die wässerige Phase überzuführen. Diese wässerige Lösung wurde mittels Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 gereinigt. Die das Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Es wurde das 7ß-[2-(lH-Tetrazol-
1-yl)acetamido]-3-(3-carboxypropionyloxy)-methyl-3-cephem-15 4-carbonsäure-Dinatrium-Salz erhalten.
IR(KBr): 1765,1620 cm-1 NMR(Ô in D20): 2.60 (4H,m-(CH2)2-), 3.44 & 3.74(2H,ABq,J= 17Hz,2-CH2), 5.20(lH,d,J=5Hz,6-H), 20 5.59(2H,s,NCH2CO~), 5.76(lH,d,J=5Hz,7-H), 9.33(lH,s,Tetrazol-H)
Beispiel 43
In 10 ml Dichlormethan wurden 942 mg 7ß-Amino-3-(3-25 oxybutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure suspendiert und mit 1 ml N,N-Dimethylacetamid versetzt. Dann wurde unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 441 mg (lH-tetra-zol-l-yl)acetylchIorid in 3 ml Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 30 min gerührt 30 und nach Ablauf dieses Zeitraumes in eine wässerige Natriumbicarbonatlösung eingebracht. Die Wasserschicht, d.h. der wässerige Extrakt, wurde mittels Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 gereinigt. Die Fraktionen mit dem höchsten Gehalt an dem gewünschten Produkt wurden vereinigt, eingeengt, 35 mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingeengt und mit Äther behandelt. Es wurde 7ß-[2-lH-TetrazoI-l-yI)acetamido]-3-(3-oxo-butyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
40 IR(KBr): 1782,1707 cm-1
NMR(ô in d6-DMSO) :2.17(3H,s-CH3), 3.55(2H,broad, O O
II II
2-CH2), 3.59(2H,s,-C CH2C -), 4.78 &
45 5.08(2H,ABq,J = 13Hz,3-CH2), 5.09(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.34(2H,s,NCH2CO-), 5.71(lH,dd,J = 5 & 8Hz,7-h), 9.28(lH,s,Tetrazol-H),9.46(lH,d,J=8Hz,-CONH-) Bezugsbeispiel 8
In 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 2,68 g D-a-t-50 Butoxycarbonylamin-a-(p-hydroxyphenyl) Essigsäure gelöst und mit 1,08 g 2,6-Lutidin versetzt. Unter Kühlung auf — 10 °C und Rühren wurden sodann 1,08 g Äthylchloroformat vorsichtig zugegeben und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 20 min lang gerührt. Dann wurde auf einmal eine eisgekühlte, ge-55 mischte Lösung von 3,14 g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryIoxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 1,0 g Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser zugegeben. Das gesamte Gemisch wurde bei — 3 °C 10 min lang und dann unter Eiskühlung 2 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von 60 ml Wasser wurde das Gemisch mit 60 50 ml Äthylacetat gewaschen und dann in Gegenwart von 100 ml Äthylacetat vorsichtig mit 50 %-iger Phosphorsäure versetzt, um es auf einen pH-Wert von 3,0 einzustellen. Die Äthylacetatschicht wurde entnommen, mit 100 ml Wasser gespült, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit einer 2N-« Lösung von Natrium-2-Äthylhexanoat in 6 ml Isopropylalkohol behandelt. Der entstandene Niederschlag wurde dekantiert, mit Äthylacetat aufgelockert, abfiltriert und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Das so erhaltene
17
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braune Pulver wurde mittels Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 gereinigt. Es wurde das 7ß-[D-a-t-Butoxycar-bonyIamino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(3-oxobuty-ryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz erhalten.
IR(KBr): 3400,1770,1680,1610 cm-1
NMR(Ô in D20): 1.45(9H,s), 2.30(3H,s), 3.43(2H,broad),
5.65 (lH,d, J=5Hz,7-H), 6.76-7.40(4H,m)
Beispiel 44
In 0,3 ml Wasser wurden 278 mg 7ß-(D-a-Sulfophenyl-acetamido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbon-säure-Dinatrium-Salz zusammen mit 60 mg Pyridin und 1,2 g KSCN gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 60 °C erhitzt, dann der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die Fraktionen mit dem höchsten Gehalt an dem gewünschten Produkt wurden vereinigt, lyophilisiert und aus Methanol umkristallisiert. Es wurde das7-(D-a-Sulfophenylacetamido)-3-cephem-3-pyridinium-methyi-3-carboxylat-Natrium-Salz erhalten.
IR(KBr): 1760,1665,1610 cm-1
NMR(ô in D20): 2.97,3.35(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 5.27, 5.40(2H,3-CH2), 5.07 (lH,d,J=5.2Hz,6-H), 5.71(lH,d,ß,J=5.2Hz,7-H), 5.10(lH,s, /\-CH-),
DS03Na
),
Beispiel 45
Es wurde wie in Beispiel 44 beschrieben vorgegangen, das Pyridin wurde jedoch durch 90 mg Isonicotinamid ersetzt, das Reaktionsprodukt wurde ebenfalls wie in Beispiel 44 beschrieben behandelt. Es wurde das 7-(D-a-SulfophenyIacetamido)-3-cephem-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-4-carboxylat-Natrium-Salz erhalten. Dieses wurde durch Umkristallisation aus Äthanol-Wasser gereinigt. Schmelzpunkt 175 °C (Zers.)
IR(KBr): 1765,1692,1645,1615,1029 cm-'
NMR(ô in D,0): 2.99, 3.56 (2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 5.40,
5.51(2H,3-CH2), 5.13(1H, d,J=4.8Hz,6-H),
5.73(lH,d,J=4.8Hz,7-H), 5.10(lH,s, Q-CH-),
S03Na
7.40(5H,m), 8.31,9.07(4H
Bezugsbeispiel 9
In 8 ml 50%-igem, wässerigem Aceton wurden 0,49 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure zusammen mit 0,50 g Acetylaceton und 0,17 g Natriumbicarbonat gelöst, die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 60 °C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und der Grossteil des Acetons bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 ml 5 %-iger, wässeriger Phosphorsäurelösung zusammen mit 20 ml Äthylacetat versetzt. Die Äthylacetatschicht wurde mit 20 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von Äther wurde ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde in 3 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde der Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Es wurden 0,28 g 7ß-(2-ThienyIacetamido)-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz erhalten. Dieses Produkt wurde in 10 ml Wasser gelöst und dann mit 2 ml 10 %-iger wässeriger Phosphorsäure und 20 ml Äthylacetat versetzt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gespült, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von Äther wurde ein Pul-5 ver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 0,23 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(2-acetyl-3 -oxo)butyl-3 -cephem -4-carbonsäure erhalten.
io IR(KBr): 1765,1718 cm"'
NMR(ô in d6-DMSO): 2.13 & 2.18(6H,s,(COCH3)2), 2.6-3.1(2H,m,3-CH2), 3.31 & 3.56 (2H,ABq,2-CH2), 3.75(2H,s-CH2CO-), 4.14(1H,-CH—), 5.01(lH,d,J=5Hz,6-H),
5.58(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6.92 & 7.30 (3H,Ql ), 15 9.04(lH,d,J=8Hz,-CONH-) £
Bezugsbeispiel 10
In 40 ml 50%-igem, wässerigem Aceton wurden 2,65 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3 -[2-carboxy-6(oder 3)-nitrobenzoyl-oxy]-methyI-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 2,42 g Acetylaceton und 1,22 g Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 60 °C gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 9 2s beschrieben behandelt. Es wurden 1,26 g 7ß-(2-Thienylacet-amido)-3 -(2-acetyl-3 -oxo)butyl-3 -cephem-4-carbonsäure erhalten. Die IR- und NMR-Spektren ergaben eine gute Übereinstimmung dieses Produktes mit gemäss Bezugsbeispiel 9 erhaltenem Produkt.
30 Bezugsbeispiel 11
In 8 ml 50%-igem, wässerigem Aceton wurden 0,73 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-) 2-carboxy-6(oder 3)-nitrobenzoyloxy] methyl-3-cephem-4-car-bonsäure zusammen mit 0,50 g Acetylaceton und 0,34 g Na-35 triumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 60 °C gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 9 beschrieben behandelt. Es wurden 0,29 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvalerami-do]-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl-3- cephem-4-carbonsäure er-40 halten.
IR(KBr): 1767,1721,1655,1635 cm"1 NMR(ô in d6-DMSO): 1.30(9H,s,-C(CH3)3), 1.76 & 2.25(6H,-(CH2)3-), 2.6-3.l(2H,m,3-CH2), 3.2-3.6(2H, « 2-CH2), 4.13(1 H,-CH(COCH3)2), 4.37(1H,-CH-),
4.99(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.57(1 H,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.43
& 7.83 (4H, -^\j- ), 8.40(lH,d,J=8Hz,-CH-NH-),
so 8.77(lH,d,J=8Hz, -CONH-)
Bezugsbeispiel 12
In 8 ml 50%-igem, wässerigem Aceton wurden 0,67 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido] -3-mandel-55 yloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,50 g Acetylaceton und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 60 °C gerührt,nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde es auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 9 beschrieben behandelt. Es wurden 0,33 g 7ß-[D-5-60 (p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten. Die IR- und NMR-Spektren ergaben eine gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem gemäss Bezugsbeispiel 11 erhaltenen.
Beispiel 46
65 In 17 ml 50%-igem, wässerigem Aceton wurden 0,73 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-[2-carb-oxy-6(oder 3)-nitrobenzoyIoxy] methyl-3-cephem-4-carbon-säure, 0,20 g Pyrrol und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Das
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Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 60 °C gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes auf Raumtemperatur gebracht und der Grossteil des Acetons bei vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurden 15 ml einer 5%-igen, wässerigen Phosphorsäurelösung und 30 ml Äthylacetat zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde mit 20 ml einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde in 3 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 0,17 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde der Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 (250 ml) unterworfen und mit Wasser eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Es wurden 0,29 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenz-amido)-5-carboxyvaleramido]-3-(2-pyrrolyl)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz erhalten.
IR(KBr): 1760,1600 cm"1
NMR(Ô in D20): 1.23(9H,s,-C(CH3)3), 1.86 & 2.42(6H (CH2)3-), 2.86 & 3.25(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH 2), 3.42 &
i
3.73(2H,ABq,J=15Hz,3-CH2),4.51(lH,-CH-), 4.96(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.61 (lH,d,J=5Hz,7—H), 5.93(lH,Pyrrol-3-H), 6.07(lH,Pyrrol-4-H), 6.77(lH,Pyrrol
-5-H), 7.38 & 7.76(4H,_^^4- ), 7.80(lH,Pyrrol -1-H).
3.86(2H,ABq,J=15Hz,3-CH2), 4.6-4.9 (2H ,-CH- & 6-H), 5.46(1 H,d,J=5Hz,7-H), 7.0-7.8(10H,
o/
ü
&
ip h
o,'
o
Beispiel 47
In 14 ml 50%-igem, wässerigem Aceton wurden 0,73 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-[2-carb-oxy-6(oder 3)nitrobenzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäu-re zusammen mit 0,24 g N-Methylpyrrol und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 60 °C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch wie in Beispiel 46 beschrieben behandelt. Es wurden 0,21 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(N-mehtyl-pyr-rol-2-yl)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz erhalten.
IR(KBr): 1757,1597 cm"1 NMR(ô in D20): 1.21(9H,s,-C(CH3)3),
1.87 & 2.45(6H,-(CH 2)3-), 2.79 & 3.07 (2H,ABq,J = 1 8Hz,2-CH2), 3.46(3H,s,N-CH3), 3.51 &
i
3.87(2H,ABq,J= 15Hz,3-CH2), 4.51(1H,-CH-), 4.91 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5.58(lH,d,J= 5Hz,7-H), 5.86(lH,Pyrrol-3-H), 5.99(lH,Pyrrol-4-H), 6.61(lH,Pyrrol
-5-H), 7.39 & 7.79(4H,
Beispiel 48
In 12 ml 50%-igem, wässerigem Aceton wurden 0,64 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-mandelyloxyme-thyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,35 g Indol und 0,17 g Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 60 °C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch auf ähnliche Weise wie in Beispiel 46 beschrieben behandelt. Es wurden 0,24 g 7ß(D-5-Phthalimido-5-carboxyva-leramido)-3-(3-indolyl)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dina-trium-Salz erhalten.
IR(KBr): 1758,1702,1600 cm"1
NMR(ô in D20): 1.68 & 2.26(6H,-(CH2)3-), 2.45 &
2.82(2H, ABq, J = 18Hz, 2-CH2), 3.61 &
Beispiel 49
In 14 ml 50%-igem, wässerigem Aceton wurden 0,70 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-Carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy]methyI-3-cephem-4-carbonsäure zu-15 sammen mit 0,35 g Indol und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Mischung wurde 45 min bei 60 °C gerührt und nach beendeter Umsetzung nach einem dem in Beispiel 46 beschriebenen ähnlichen Verfahren behandelt. Es wurden 0,22 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(3-indolyl)methyl-3-ce-2ophem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz erhalten. Das IR-Spek-trum zeigte gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem gemäss Beispiel 48 erhaltenen.
Bezugsbeispiel 13 25 In 7 ml Wasser wurden 0,73 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzami-do)-5-carboxyvaleramido]-3-[2-carboxy-6 (oder 3)-nitroben-zoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,26 g Natriumazid und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 40 min. bei 60 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur gebracht, mit 30 10 ml 10%-iger, wässeriger Phosphorsäure versetzt und mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Danach wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. 35 Dieses Pulver wurde in 3 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 0,17 g Natriumbicarbonat gelöst. Diese Lösung wurde der Säulenchromatographie an 250 ml Sephadex LH-20 unterworfen und dann mit Wasser eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophili-40 siert. Es wurden 0,36 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carb-oxyvaleramido]-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dina-trium-Salz erhalten.
IR(KBr): 2100,1766,1606 cm"1 45 NMR(ô in D20): 1.32(9H,s,-C(CH3)3), 1.92 & 2.48(6H,~ (CH2)3-), 3.05 & 3.53(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4.03 & 4.20(2H,ABq,J= 13Hz,3-CH2), 4.52(1 H,-CH-),
5.08( 1 H,d, J ==5Hz,6-H), 5.68(lH,d,J=5Hz,7-H), 7.56 & ^7.86(4H,_/"^+)
Beispiel 50
In 40 ml einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 6,4 wurden 908 mg 7-[2-(2-Imino -4-thiazolin-4-yI)acet-amido]-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure 55 zusammen mit einem stickstoffhaltigen, heterocyclischen Thiol (2,2 mMol) und 336 mg Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 60 °C gerührt und dann bei vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Amberlite-60 XAD-2 unterworfen und mit Wasser, 5%-igem Äthanol und 10%-igem Äthanol eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, um eine der folgenden Verbindungen zu erhalten. Die Ausbeute wurde aufgrund des durch Flüssigkeitschromatographie unmittelbar 65 nach der Reaktion ermittelten Wertes bestimmt.
(l)7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido]-3-(2-carb-oxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure-Dinatrium-Salz, (Ausbeute 85%)
19
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IR(KBr): 1761 cm"1
NMR(Ô in D20): 3.56 & 3.92(2H,ABq,J = 18Hz,2-CH2), 3.76(2H,s, -CH2CO), 4.16(2H,s,-CH2CO), 4.20 & 4.62(2H, ABq, J=13Hz,3-CH 2), 5.24(1 H,d, J=5Hz,6-H), 5.79(lH,d,J=5Hz,7-H), 6.65(lH,s, Thiazolin-5-H). (2) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido]-3-(3-hydroxy-methyl-4-methyI-12,4-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz, (Ausbeute 82 %)
TR(KBr): 1760 cm"1
NMR(ô in D20): 3.40 & 3.82(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2), 3.62(2H,s,-CH2CO), 3.74(3H,s.-CH 3), 3.72 & 4.34(2H, ABq,J=13Hz,3-CH2), 4.82(2H,s,CHOH), 5,08(lH,d,J=5 Hz,6—H), 5.64(lH,d,J=5Hz,7-H), 6.52(lH,s,Thiazolin5-H).
Beispiel 51
In 50 ml Wasser wurden 5,61 g 7-[D-5-(Benzamido)-adi-pinamido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbon-säure zusammen mit 1,50 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 2,20 g Natriumbicarbonat gelöst. Der pH-Wert wurde auf 5,2 eingestellt und dann die Umsetzung bei 60 °C innerhalb von 50 min vollzogen. Nach Abkühlung wurden 100 ml gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung zugegeben und der pH-Wert wurde mit 4N-HC1 auf 1,5 eingestellt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit 20 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gespült und dann in 100 ml Äthylacetat-Tetrahydro-furan (2:1) und 20 ml Wasser gelöst. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther-Äthylace-tat versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert, mit Äther gespült und getrocknet. Es wurden 5,45 g 7-[D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido] -3 -(1 -Methyl-1 H-tetrazol-5 -yl)t thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten (Ausbeute 94,8%).
IR(KBr): 3340,1783,1730,1645,1635 cm"1
NMR(ô in d6-DMSO): 1.50-2.0(4H,m), 2.05-2.45(2H,m),
3.70(2H,breit), 3.93(3H,s,N CH3), 4.15-4.55(3H,m),
5.10( lH,d, J=5Hz,6-H), 5.66(lH,dd,J=5 & 9Hz, 7-H), 7.32-
7.97(5H,m, -^^), 8.43(lH,d,J=8Hz,-CONH-), 8.73(1H,
d, J=9Hz,-CONH-)
Beispiel 52
In 50 ml Wasser wurden 6,11 g 7-[D-5-(p-Toluolsulfonami-do)adipinamido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-car-bonsäure zusammen mit 1,50 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetra-zol und 2,20 g Natriumbicarbonat gelöst. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 5,0 wurde die Reaktion bei 60 °C innerhalb von 50 min vollzogen. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 51 beschrieben behandelt. Es wurden 5,96 g 7-[D-5-(p-Toluolsulfonamido)-5-carboxyvaler-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure erhalten. (Ausbeute 95,1%).
IR(KBr): 3275,1780,1727,1635,1535 cm"1 NMR(ô in d6-DMSO): 1.45- 1.78(4H,m), 2.0-2.3(2H,m), 2.41(3H,s,-CH3), 3.71(2H,breit,2-CH 2), 3.95(3H,s,-NCH3), 4.28(2H,breit), 5.06(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.62(lH,dd,J=5.0 &
9.0Hz,7-H), 7.47(4H,m,-^\), 7.91(lH,d,J=
7.91 (lH,d,J=9.0Hz), 8.68(lH,d,J=9.0Hz)
Beispiel 53
In 50 ml Wasser wurden 6,17 g 7-[D-5-(p-tert-Butylbenz-amido)-5-carboxyvaleramido]-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 1,74 g 5-Mercapto-l-
methyl-lH-tetrazol und 2,50 g Natriumbicarbonat gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 5,0 eingestellt und die Umsetzung bei 60 °C innerhalb von 50 min vollzogen. Nach vollendeter Reaktion wurde das Gemisch wie in Beispiel 51 beschrieben 5 behandelt, und es wurden 6,02 g 7-[D-5-(p-tert-Butylbenzami-do)-5-carboxyvaleramido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten (Ausbeute 95,3%).
IR(KBr): 3350,1780,1725,1643,1532,1504 cm-1 ioNMR(ô in d6-DMSO): 1.30(9H,s,-C(CH3)3), 1.50-2.45 (6H,m,-(CH2)3-), 3.64(2H,broad,2-CH2), 3.93(3H, s,-NCH3), 4.27(2H,breit,3-CH2), 4.36(lH,m,-OH-), 5.0
(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5.62(lH,dd,J=5.0 & 8.0Hz,7-H), 7.35(2H,d,J= 8.0Hz), 7.70(2H,d,J=8Hz), 8.36(lH,d, J=8.0Hz, -CONH-), 8.76(lH,d,J = 8.0Hz,-CONH-)
Beispiel 54
In 50 ml Wasser wurden 4,83 g 7-[D-5-(Caprylamido)-5-20carboxyvaleramido]-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-carbonsäure zusammen mit 1,74 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 2,50 g Natriumbicarbonat gelöst. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 5,0 und Zugabe von 35,0 g Natriumbromid wurde die Reaktion bei 60 °C innerhalb von 45 min vollzogen. 25 Nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 51 beschrieben behandelt. Es wurden 4,78 g 7-[D-5-(Caprylamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten, (Ausbeute 96,3%).
30
IR(KBr): 3300,1775,1725,1655,1640,1545,1533 cm _1 NMR(ô in d6-DMSO): 0.60-2.40(21H,m), 3.70(2H,breit,
2-CH2), 3.95 (3H,s,NCH3), 4.15(lH,m), 4.27(2H,breit,
3-CH2), 5.03(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.65(lH,dd,J=5.0 & 35 8.0Hz,7—H), 7.97(lH,d, J=8.0Hz,-CONH-),
8.76(lH,d,J=8.0Hz,-CONH-)
Beispiel 55
In 50 ml Wasser wurden 4,32 g 7-Phenylacetamido-3-(3-40 oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 1,50 g 5-Mercapto-l-methyI-lH-tetrazol und 1,68 g Natriumbicarbonat gelöst und die Reaktion wurde bei 60 °C innerhalb von 50 min vollzogen. Nach Abkühlung wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 5,0 eingestellt, das Gemisch wurde mit 45 Äthylacetat gewaschen. Dann wurde das Gemisch auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung und bei vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde so aus ÄthyIacetat:Äther umkristallisiert. Es wurden 4,29 g 7-Phe-nylacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure erhalten, (Ausbeute 96,2%).
IR(KBr): 3270,1785,1733,1662,1628,1542 cm"1 55NMR(Ô in d6-DMSO): 3.55(2H,s,-CH2CO-), 3.60(2H,breit,2-CH2), 3.92(3H,s,NCH3), 4.26(2H,breit,3-CH2), 5.00(lH,d,J=5.0Hz,6-H), 5.60(lH,dd,J=5.0 &
8.0Hz,7-H), 7.23(5H,s, 0-> , 8.98(lH,d,J=8Hz, -CONH-)
60 Beispiel 56
In 10 ml Wasser wurden 561 mg 7-[D-5-Benzamido-5-car-boxyvaleramido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 252 mg Natriumbicarbonat und 212 mg 2-Methylthio-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol gelöst. Die Redaktion wurde bei 60 °C innerhalb von 50 min vollzogen, nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat gewaschen und gefriergetrocknet. Der entstandene Feststoff wurde in einer kleinen Menge Methanol gelöst und mit Aceton behan
625 245
20
delt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther gespült. Es wurden 614 mg 7-[D-5-Benzamido-5-carb-oxyvaleramido]-3-(2-methyIthio-l,3,4-thiadiazol-5-yI)thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz erhalten.
IR(KBr): 3400,1766,1640,1600,1530 cm"1 NMR(ô in D20): 1.40-2.55(6H,m,-(CH2)3-), 2.68(3H,s,SCH3), 3.33(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4.14(2H,ABq, J= 14Hz,3-CH2), 4.30(lH,m,-CH-),
5.01(lH,d,J=4.5Hz,6—H), 5.58(lH,d,J=4.5Hz,7-H), 7.25-
7.95(5H,m,-^\)
Beispiel 57
In 10 ml Wasser wurden 561 mg 7-[D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido]-5-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 252 mg Natriumcarbonat und 224 mg 5-Mercapto-2-äthoxycarbonylmethyl-lH-l,3,4-traizol gelöst. Die Umsetzung wurde bei 60 °C innerhalb von 50 min. vollzogen, nach Kühlung wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 56 beschrieben behandelt. Es wurden 642 mg 7-[D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido]-3-(2-äthoxycarbonylmethyl-1H-1,3,4-triazol-5-yI)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Di-natriumsalz erhalten.
IR(KBr): 3400, 3280,1765,1745,1640,1603,1535 cm"1 NMR(Ô in D20): L20(3H,t,J=8.0Hz,-CH2CH3), 1.50.-2.50 (6H,m,-(CH2)3-), 3.32(2H,ABq,J = 19Hz,2-CH2), 3.80-4.50 (7H,m), 4.95(lH,d,J=4.5Hz,6-H), 5.52(lH,d,J=4.5Hz,
7-H),7.20-7.90 (5H,m, ).
Beispiel 58
In 12 ml Wasser wurden 1,27 g 7ß-[D -5-(p-t-Butylbenz-amido)-5-carboxyvaleramido]-3-(3-carboxypropionyloxy) -me-thyI-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,25 g 5-Mercap-to-l-methyl-lH-tetrazol und 0,68 g Natriumbicarbonat gelöst, dann wurde bei 60 °C 1 Stunde, 30 min. gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 30 ml 4 %-iger, wässeriger Phosphorsäurelösung versetzt, dann mit 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (40 ml X 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, es wurden 1,02 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Die IR- und NMR-Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem gemäss Beispiel 53 erhaltenen.
Beispiel 59
In 12 ml Wasser wurden 1,26 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenz-amido)-5-carboxyvaleramido]-3-(3-carboxyacryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,25 g 5-Mercapto-l-methyI-lH-tetra-zol und 0,68 g Natriumbicarbonat gelöst, die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 60 °C gerührt und dann wie in Beispiel 58 beschrieben behandelt. Es wurden 0,88g 7ß-[D-5-(p-t-Butyl-benzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yI)-thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure erhalten, dieses Produkt stimmte wie die IR- und NMR-Spektren ergaben, gut mit dem gemäss Beispiel 53 hergestellten Produkt überein.
Beispiel 60
Es wurde wie in Beispiel 71 beschrieben vorgegangen, und zwar unter Einsatz von 1,36 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]~3-(2-carboxybenzoyloxy)-methyl-3-ce-
phem-4-carbonsäure. Es wurden 0,97 g7ß-[D-5-(p-t-Butyl-benzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten, die IR- und NMR-Spektren dieses Produkts zeigten gute Übereinstimmung 5 mit dem gemäss Beispiel 53 hergestellten Produkt.
Beispiel 61
In 12 ml Wasser wurden 1,55 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenz-amido)-5-carboxyvaleramido]-3-[3-Carboxy-3(oder2)-(p-iochlorophenylthio)propionyloxy]methyI-3-cephem-4-carbon-säure, 0,25 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,68 g Natriumbicarbonat gelöst, die Lösung wurde 1 Stunde 30 min bei 60 °C gerührt und dann wie in Beispiel 70 beschrieben behandelt. Es wurden 0,99g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carb-15 oxyvaleramido]-3-(l -methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes zeigten gute Übereinstimmung mit dem gemäss Beispiel 53 erhaltenen Produkt.
20 Beispiel 62
Die Umsetzung gemäss Beispiel 61 wurde unter Einsatz von 1,21 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaIeramido)-3-(3-carb-oxy-propionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure wiederholt. Es wurden 1,00 g7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxy-vaIer-25 amido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten, die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes ergaben eine gute Übereinstimmung mit dem gemäss Beispiel 1 (2) erhaltenen Produkt.
30 Beispiel 63
Die Umsetzung gemäss Beispiel 61 wurde unter Einsatz von 1,30 g 7ß-(D-5-PhthaIimido-5-carboxyvaIeramido)-3-(2-Carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure wiederholt. Es wurden 0,94 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxy-vale-35 ramido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes zeigten gute Übereinstimmung mit dem Gemäss Beispiel 1 (2) hergestellten Produkt.
40 Beispiel 64
In 6 ml Wasser wurden 0.78 g 7ß-[D-5-(2-Carboxy-6-(oder 3)-nitrobenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyIoxy)methyI-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 45 0,42 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde bei 60 °C 30 min gerührt und dann wie in Beispiel 58 beschrieben behandelt. Es wurden 0,50 g 7ß-[D-5-(2-Carboxy-6(oder 3)-nitro-benzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(l-methyl-lH-tetrazoI-5-yl-)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
50
IR(KBr): 1782,1731,1645,1537,1351 cm"1
NMR(d6-DMSO): Ô 1.73 & 2.26(6H,-(CH2)3-), 3.69(2H,2-
CH2), 3.94(3H,s, N-CH3), 4.32(2H,3-CH2), 4.52(1H,
I
55 -CH-), 5.06(lH,d,J= 5Hz,6-H), 5.67(lH,dd,J=5 & 8Hz, W.NO, '
7-H), 7.6-8.4(4H,
8.79(lH,d,J=8Hz, -CONH-)
&-CH-NH),
Beispiel 65
In 6 ml Wasser wurden 0,73 g7ß[-D-5-(p-t-Butylbenzami-do)-5-carboxyvaleramido]-3-(2-carboxy-6(oder 3)-nitroben-zoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,12 g 65 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazoI und 0,34 g Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde bei 60 °C 30 min gerührt und dann wie in Beispiel 58 beschrieben behandelt. Es wurden 0,53 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]- 3-(l-
21
625 245
methyl-1 H-tetrazol-5 -yl)thiomethyl-3 -cephem-4-carbonsäure erhalten.
Die IR-(KBr)- und NMR(d6-DMSO)Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem gemäss Beispiel 53 hergestellten.
Beispiel 66
Die Umsetzung gemäss Beispiel 76 wurde unter Einsatz von 0,73 g 7ß-[-D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaIeramido]-3-(2,4(oder5)-dicarboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-car-bonsäure wiederholt, um 0,52 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzami-do)-5-carboxyvaleramido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure zu erhalten. Die IR-(KBr)- und NMR(d6-DMSO)-Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem gemäss Beispiel 53 hergestellten.
Beispiel 67
In 6 ml Wasser wurden 0,70 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,13 g 5-Mer-capto-2-methyl-l,3,4-thiadiazol und 0,34 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde 30 min bei 60 °C gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes wie in Beispiel 53 beschrieben behandelt. Es wurden 0,51 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxy-valer-amido)-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1773(sh), 1715,1648(sh) cm"1 NMR(d6-DMSO): 01.53 & 2.15(6H,-(CH2) 3-), 2.67(3H,s,-CH3), 3.45 & 3.72(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4.19 &
4.50(2H,ABq,J= 13Hz,3-CH2) 4.72(lH,t,J=7Hz,-CH-),
5.02(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.61(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H),
0
II
7.87(4H,s, 00 _ ), 8.74(1 H,d,J=8Hz,-CONH-)
u
0
Beispiel 68
Die Umsetzung gemäss Beispiel 67 wurde unter Einsatz von 0,73 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(2-carboxy-6(oder 3)-nitrobenzoyloxy) methyl-3-cephem-4-carbonsäure wiederholt, und dabei wurden 0,55 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR (KBr): 1780,1728,1644 cm"1
NMR(d6-DMSO): ô 1.28(9H,s, -C(CH3)3), 1.74 & 2.23(6H,~ (CH2)3-), 2.66(3H,s, -CH3), 3.50 & 3.75(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4.20 & 4.50(2H, ABq,J=13Hz,3-CH2), 4.39(1H,-CH-), 5.05(lH,d,J=5Hz,6-H)) 5 65(1H;dd;j=5 & 8Hz,7-H), 7.44 &7.80(4H,
8.42(lH,d,J= 8Hz,-CH—NH-), 8.80(lH,d,J=8Hz,-CONH-)
misch aus Wasser und Methanol eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 0,31 g 7ß-(D-Mandelamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-5 säure-Natrium-Salz erhalten.
IR(KBr): 1761,1675,1604 cm-'
nmr(d20): ô 3.25 & 3.68(2H,ABq,J= 18Hz, 2-CH2),
3.95(3H,s, ^ N-CH3), 4.02 & 4.29(2H,ABfi,J= 13Hz,3-10 CH2), 4.97(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.18(lH,s,-CH-),
5.51(lH,d,J=5Hz, 7-H), 7.37(5H,s,
o->
15 Beispiel 70
In 5 ml Wasser wurden 0,50 g 7ß-(2-ThienyIacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem- 4-carbonsäure zusammen mit 0,17 g Natriumbicarbonat, 0,40 g Kaliumjodid und 0,21 g Pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 20 6,5 eingestellt und dann bei 60 °C 1 Stunde 30 min gerührt. Nach Kühlung an Luft wurde das Reaktionsgemisch der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2-unterworfen, mit Wasser und dann mit einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Methanol eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden 25 Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert.
Es wurden 0,23 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(l-pyridyl-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure-Betain erhalten.
IR(KBr): 1763,1698,1617 cm"1 30 NMR(D20): ô 3.17 & 3.67(2H,ABq,J= 17Hz,2-CH 2), 3.38(2H,s,-CH2CO-), 5.19(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.41& 5.67 (2H,ABq,J = 14Hz,3-CH2), 5.75(lH,d,J=5Hz,7-H), 7.01 &
7.28 (3H,
35
), 8.15 & 8.62 & 9.04(5H ^JJ )
e
Beispiel 71
Die folgenden Verbindungen wurden nach den in Beispiel 40 67 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt:
(1) 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(2-hydroxyäthylthio)-l,3,4-thiadiazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
45
IR(KBr): 3325,1780,1715,1645,1530 cm-' NMR(d6-DMSO): ô 1.30-2.40(m,6H), 3.20-3.80(m,6H), 4.27 (AB-q2H, J = 12Hz), 4.65(t,lH,J=9Hz), 4.96(d,lH,J=5Hz), 5.55(q, 1H,J= 5 & 8Hz), 7.87(s,4H), so 8.70(d,lH,J=8Hz)
(2)7ß-(D-5-PhthaIimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-Carbamoyl-methylthio-1,3,4-thiadiazol-5 -yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure.
55
60
IR(KBr): 3430, 3340,1776,1717,1680,1535 cm"1 NMR(d6-DMSO) : ô 1.30& 2.40(m,6H), 3.57 (broad;2H), 4.40(s,2H), 4.32(AB-q,2H,J= 12Hz),-4.70(t,lH,J=8.0Hz), 5.0(d, 1 H,J=5Hz), 5.55(q,lH,J=5 & 8Hz), 7.20(br.lH), 7.60(br.lH), 7.86(s,4H), 8.74(d,lH,J=5Hz)
Beispiel 69
In 5 ml Wasser wurden 0,46 g 7ß-(D-Mandelamido)-3-(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde 30 min bei 60 °C gerührt. Nach Kühlung an Luft wurde das Reaktionsgemisch der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen, mit Wasser und dann mit einem Lösungsmittelge-
Beispiel 72
7ß-(2-ThienyIacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazoI-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurde nach einem dem in 65 Beispiel 69 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt. Bei 0,50 g 7ß-(2-ThienyIacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)me-thyl-3-cephem-4-carbonsäure als Ausgangsmaterial wurden 0,37 g erhalten.
625 245
22
IR(KBr): 1776,1734,1672 cm-'
NMR(d6-DMSO):ô 3.56 & 3,78(2H,ABq,J= 18Hz, 2-CH2), 3.73(2H,s,-CH2CO-), 3.92(3H,s,>N-CH3), 4.21 & 4.37 (2H,ABq,J= 13Hz,3-CH2), 5.05(lH,d,J=5Hz,6-H),
5.66)lH,dd,J= 5 & 8Hz,7-H), 6.90 & 7.29(3H, (T~][X
9.10(1 H,d,J = 8Hz,-CONH-) S
Beispiel 73
In 12 ml Wasser wurden 1,33 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenz-amido)-5-carboxyvaIeramido]-3-mandeIyIoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure zusammen mit 0,25 g 5-Mercapto-l-me-thyl-lH-tetrazol und 0,51 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Mischung wurde bei 60 °C 30 min. gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 31 ml 4%-iger, wässeriger Phosphorsäure wurde das Reaktionsgemisch mit 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (40 ml X 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 1,14 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Die IR(KBr)- und NMR(d6-DMSO)-Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieser Verbindung mit der gemäss Beispiel 53 hergestellten.
Beispiel 74
In 12 ml Wasser wurden 1,27 g7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-5-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure zusammen mit 0,25 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetra-zol und 0,51 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde 30 min bei 60 °C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 73 beschrieben behandelt. Es wurden 1,12 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure erhalten.
Die IR(KBr)- und NMR(d6-DMSO)-Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieses Produktes mit der gemäss Beispiel 1 (3) hergestellten Verbindung.
Beispiel 75
In 5 ml Wasser wurden 0,50 g 7ß-(D-Mandelamido)-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,17 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde bei 60 °C 30 min gerührt. Nach Kühlung an Luft wurde das Reaktionsgemisch der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2- unterworfen und mit Wasser und einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Methanol eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 0,34 g 7ß-(D-Mandelamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazoI-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz erhalten.
Die IR- und NMR-Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieser Verbindung mit dem gemäss Beispiel 69 erhaltenen Produkt.
Beispiel 76
In 5 ml Wasser wurden 488 mg 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 84 mg Natriumbicarbonat, 400 mg Kaliumjodid und 212 mg Pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und 45 min bei 60 °C umgesetzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2-unterworfen und dann mit Wasser und danach mit einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Methanol vereinigt,
eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 250 mg 7ß-(2-Thienyl-acetamido)-3-(l-pyridylmethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-Be-tain erhalten.
Die IR-und NMR-Spektren zeigten gute Übereinstimmung s dieser Verbindung mit dem gemäss Beispiel 70 erhaltenen Produkt.
Beispiel 77
In 4 ml Wasser wurden 0,49 g 7ß-(2-ThienyIacetamido)-3-lo mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,17 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde 30 min bei 60 °C gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch ähnlich wie in Beispiel 73 beschrieben behandelt. Es wurden 0,40 g 7ß-15 (2-Thienylacetamido)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Die IR- und NMR-Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieser Verbindung mit dem gemäss Beispiel 72 hergestellten Produkt.
20
Beispiel 78
Die folgenden Verbindungen wurden nach den in den Beispielen 73 und 74 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt:
2s (1) 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-
3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure, Ausbeute 84%.
Die IR- und NMR-Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieser Verbindung mit dem gemäss Beispiel 68 hergestellten 30 Produkt.
(2) 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaIeramido)-3-(2-me-thyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäu-re, Ausbeute 86%.
Die IR- und NMR-Spektren dieser Verbindung zeigten gute 35 Übereinstimmung mit dem gemäss Beispiel 67 hergestellten Produkt.
(3) 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaIeramido)-3-[2-(2-hydroxyäthylthio)-l,3,4-thiadiazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-
4-carbonsäure, Ausbeute 81 %.
40 Die IR- und NMR-Spektren dieser Verbindung zeigten gute Übereinstimmung mit dem gemäss Beispiel 71 (1) hergestellten Produkt.
(4)7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-car-bamoyl-methylthio-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-
45 phem-4-carbonsäure, Ausbeute 88%.
Die IR- und NMR-Spektren dieser Verbindung zeigten gute Übereinstimmung mit dem gemäss Beispiel 71 (2) hergestellten Produkt.
Beispiel 79
In 30 ml Wasser wurden 3,14 g 7ß-Amino-3-(3-oxobuty-ryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 1,84 g Natriumhydro-gencarbonat und 1,4 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazoI ge-J5 löst, die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt, gerührt und 1 Stunde lang auf 60 °C erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Dichlormethan gewaschen und der Ph-Wert der wässerigen Schicht auf 3,3 eingestellt, dann wurde eine Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, Methanol und Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 2,7 g 7ß-Amino-3-(lmethyl-lH-tetrazoI-5-yI)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
60
65 IR(KBr): 1795 cm"1 NMR(ô in D20+NaHC03): 3.61 & 3.98(2H,ABq, J= 18Hz,2-CH2), 4.21(s,-NCH3), 5.21(d,J=4.5Hz,6-H), 5.60 (d,J=4.5Hz,7-H)
i
23
625 245
Beispiel 80
In 30 ml Wasser wurden 3,14 g 7ß-Amino-3-(3-oxobuty-ryIoxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,84 g Natriumbicarbonat und 2,60 g 5-Mercapto-l-[2-(N,N-dimethyIamino)äthyl]-lH-tetrazol gelöst, die entstandene Lösunge wurde 60 min bei 55 °C gerührt. Nach Abkühlung wurden der Reaktionslösung 15 ml Aceton zugegeben und das Gemisch wurde über eine Kolonne mit 10g aktiver Tonerde geleitet. Die Kolonne wurde mit 30 ml Wasser - Aceton (1:1) gewaschen und das erhaltene Waschwasser wurde mit dem Eluat kombiniert, dann wurde das Aceton bei vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wurde mit 6,0 ml Amberlite IR-120 in Säureform versetzt und das Gemisch 30 min unter Eiskühlung gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Das Konzentrat wurde tropfenweise in das etwa 30-Fache seines Volumens an Äthanol eingebracht, der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen und nach dem Trocknen wurden 3,28 g 7ß-Amino-3-l-[2-(N,N-dime-thylamino)äthyl]-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure erhalten.
IR(KBr): 3450,1780,1620,1540 cm"1
NMR(ô in D20): 3.07(6H,s), 3.70(2H,ABq,J=17Hz), 3.85
(2H,t,J=6Hz(, 4.25(2H,ABq,J= 12Hz), 4.8-5.2(4H,m)
Beispiel 81
In30ml Wasser wurden 3,14g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryl-oxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 1,84 g Natriumbicarbonat und 1,6 g 2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thia-diazol gelöst, die entstandenen Lösung wurde auf einen pH-Wert von 6,4 eingestellt und dann 1 Stunde lang bei 60 °C gerührt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan gewaschen und der pH-Wert der wässerigen Schicht unter Eiskühlung auf 3,5 eingestellt, dann wurde 1 Stunde lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, Methanol und Aceton gewaschen, dann getrocknet. Es wurden 2,9 g 7ß-Amino-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1795 cm"1
NMR(Ò in D20+NaHC03): 2.87(3H,s,Thiadiazol-CH3), 3.53 & 3.95 (2H, ABq, J = 18Hz,2-CH2), 4.10 & 4.46(2H,ABq,J= 13Hz, 3-CH2), 5.17(lH,d.J=4.5Hz,6-H), 5.58(lH,d,J=4.5Hz,7-H)
Beispiel 82
In 1 ml Wasser, das 120 mg des Natriumsalzes des 5-Mer-capto-lH-l,2,3-triazols und 40 mg Natriumhydroxid enthielt, wurden unter Eiskühlung 282 mg 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryl-oxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure gelöst, die entstandene Lösung wurde mit 1N-HC1 versetzt, um ihren pH-Wert unter Rühren auf 5,5 einzustellen, und eine weitere Stunde bei 55 °C gerührt. Der Reaktionslösung wurden 5 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH-Wert der abgekühlten Mischung wurde durch Zugabe von 1N-HC1 unter Rühren auf 3,9 eingestellt und die entstandene Mischung wurde eine weitere Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Die ausgefällten unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und mit Wasser und Methanol gewaschen. Dann wurden die unlöslichen Substanzen zuerst auf natürliche Weise und dann über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 190 mg 7ß-Amino-3-(lH-l ,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1800,1525 cm"1
Bezugsbeispiel 14
In 1 ml Wasser mit einem Gehalt von 84 mg Natriumbicarbonat wurden 314 mg 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-
3-cephem-4-carbonsäure gelöst, die entstandene Mischung wurde mit 185 mg Isonicotinsäureamid und 1,0 g Kaliumjodid versetzt und 1 Stunde lang bei 55 °C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden unter Rühren 20 ml Äthanol zugegeben, der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit Äthanol gewaschen. Nach natürlicher Trocknung wurde das entstandene braune Pulver in 3 ml Wasser gelöst und die Lösung der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen. Das Eluat wurde gefriergetrocknet. Es wurden 150 mg 7ß-Amino-3-(4-carbamoylpyridinium)methyl-4-carboxylat erhalten.
IR(KBr): 3500,1760,1600 cm"1
Beispiel 83
In 50 ml Dichlormethan wurden 7,05 g 7-[L-PhthaIimido-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäu-re-Ditriäthylamin-Salz gelöst, dann wurde die Lösung bei 0 °C mit 1,5 ml Triäthylamin versetzt, wonach innerhalb von 10 min bei — 5 °C bis 0 °C 2,0 ml Diketen zugetropft wurden. Das Gemisch wurde weitere 50 min bei — 5 bis 0 °C gerührt und mit 40 ml Wasser versetzt, dann wurde der pH-Wert mit 2N-HC1 auf 6,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde mit 10 ml Dichlormethan gewaschen, dann wurden 2,25 g 5-Mercapto-l-[2-(N,N-dimethylamino)äthyl]-lH-tetrazol zugegeben und der pH-Wert wurde auf 5,5, eingestellt. Die Lösung wurde 40 min bei 60 °C gerührt, dann wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert. Dem Filtrat wurden 15,0 g Natriumchlorid und 50 ml gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung zugegeben. Das Gemisch wurde mit 4N-HC1 auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die ausgefällten Feststoffe wurden abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 6,75 g 7ß-(D-5-Phthalimi-do-5-carboxyvaleramido)-3-{ 1 -[2-(N,N-DimethyIamino)
äthyl ]-lH-tetrazol-5-yl}thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäu-re-Hydrochlorid erhalten.
IR(KBr): 3370,1775,1715,1640 cm"1
NMR(ô in d6-DMSO): 1.30-2.40(6H,m), 3.5^t.8(9H,m)
5.04(lH,d,J=5Hz), 5.60(lH,q, J=5.8Hz), 7.90(4H,s),
8.86(lH,d,J=8Hz)
Beispiel 84
In 3 ml einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 6,4 wurden 79 mg 5-Mercapto-2-methyl-l,3,4-thiadiazol, 50 mg Natriumbicarbonat und 243 mg 7ß-[2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido]-3-(3-carboxypropionyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz gelöst und die entstandene Lösung wurde 1 Stunde lang auf 60 °C erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand der Säulenchromatographie an 250 ml Sephadex LH-20 unterworfen und eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Es wurde Natrium-7ß[2-(lH-TetrazoI-l-yl) acetamido]-3-(2-me-thyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carboxylat erhalten.
NMR(ô in D20): 2.78(3H,s,-CH3), 3.60(2H,
ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4.25(2H,ABq,J= 13Hz,3-CH2), 5.12(lH,d,J= 4.5Hz,6-H), 5.58(2H,s ,-CH2CO-), 5.70(lH,d,J=4.5Hz, 7-H), 9.15(1H, s,Tetrazol-H)
Beispiel 85
In 3 ml einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 6,4 wurden 280 mg 7ß-[D-a-t-ButoxycarbonyIamino-a-(p-hydroxylphenyl)-acetamido]-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-ce-phem-4-carboxylat und 120 mg Natriumsalz von 5-Mercapto-l-H-l,2,3-triazol gelöst, die entstandene Lösung wurde 60 min auf 60 °C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde
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die Reaktionslösung der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterwofen und das kombinierte Eluat, welches das gewünschte Produkt enthielt, wurde gefriergetrocknet. Es wurde Natrium-7ß-[D-a-t-Butoxycarbonylamino-a-(p-hydroxy-phenyl)acetamido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carboxylat erhalten.
IR(KBr): 3400,1762,1678 cm"1
NMR(D20): ô 1.46(9H,s,-C(CH3)3), 3.00-4.12(4H,m,
2-CH2,3-CH2), 5.00(lH,d, J=4.5Hz,6—H), 5.60
(lH,d,J=4.5Hz, 7-H), 6.78-7.42(4H,m,-^V), 7.71(lH,s,Triazol -4—H)
175 mg des so hergestellten Natrium-7ß-[D-a-t-Butoxy-carbonylamino-a-(p-hydroxyphenyI)acetamido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxyIat wurden in 4 ml Ameisensäure gelöst, die entstandene Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde der Destillation bei vermindertem Druck und dann dreimal der azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen, um die Ameisensäure zu entfernen, dann wurde sie über Nacht über Phosphorpentoxid getrocknet. Das so erhaltene, schaumige Material wurde mit 15 ml Wasser-Methanol (8 :2) gerührt und das Gemisch wurde filtriert, dann mit Aktivkohle behandelt und dann über Celite filtriert. Das Filtrat wurde gefriergetrocknet, es wurde die 7-[D-a-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten. Dieses Produkt stimmte gut mit dem durch Dünnschichtchromatographie und Flüssigkeitschromatographie ermittelten Standard überein.
Beispiel 86
In 10 ml Wasser wurden 908 mg 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazo-lin-4-yl)acetamido]-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 450 mg 5-Mercapto-l-[2-(N,N-dimethylamino) äthyl]-lH-tetrazol und 168 mg Natriumbicarbonat gelöst und die entstandene Lösung wurde 60 min lang auf 55 °C erhitzt. Mittels Flüssigkeitschromatographie wurde im Reaktionsgemisch ein Gehalt an 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetami-do]-3-{l-[2-(N,N-dimethyIamino)äthyl]-lH-tetrazol-5-yl-}thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Ausbeute: 81 % bezogen auf das Ausgangscephalosporin) ermittelt. Die Reaktionslö-5 sung wurde auf einen pH-Wert von 5,8 eingestellt und durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 gereinigt.
IR(KBr): 1765cm-'
NMR(D20): ô 3.06(6H,s,-N(CH3)2), 3.5^.8(10H,m), io 5.12(lH,d,J=5Hz, 6-H), 5.65(lH,d,J=5Hz,7-H), 6.62( 1 H,s,Thiazolin-H)
Beispiel 87
In 16,0 ml Dimethylformamid wurden 4,13 g Mononatrium-15 salz-Monohydrat von Deacetylcephalosporin C suspendiert und die erhaltene Suspension wurde durch Zugabe von 1,66 ml konzentrierter Salzsäure bei einer Temperatur von weniger als 0 °C gelöst, dann mit 16,0 ml Dimethylformamid, 4,90 ml Triäthylamin und 2,96 g Phthalsäureanhydrid versetzt. Die entstandene 20 Mischung wurde 1 Stunde 30 min bei 20 °C gerührt und das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 200 ml wässeriger Natriumchloridlösung und 40 ml Dichlormethan eingebracht. Der pH-Wert des Gemisches wurde abgetrennt. Die Schicht wurde mit Dichlormethan gewaschen und mit einer gemischten 25 Lösung aus 3 X 50 ml Äthylacetat-Tetrahydrofuran (3 :1) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der trockene Extrakt wurde bei vermindertem Druck eingeengt und mit Äther versetzt. Es wur-30 den 6,22 g 7ß-[D-5-(2-Carboxybenzamido)-5-carboxyvaler-amido]-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbon-säure erhalten.
IR(KBr): 1780,1735,1725,1715,1640 cm-'
35 NMR(ô in d6-DMSO): 1.40-2.40(6H,m), 2.62(2H,ABq, J= 18Hz), 4.35(lH,m), 5.09(2H,ABq,J= 13Hz), 5.10(lH,d,=5Hz), 5.72 (lH,dd,J=5 & 8Hz), 7.30-7.9(8H,m), 8.53(lH,d,J=8Hz), 8.82(lH,d, J=8Hz)
C
Claims (12)
- 625 245PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 3-Acyloxymethyl-cephem-verbindungen der Formel:r5nh-✓Ii(I)ch2ocow cooh in welcher R3 eine Acylgruppe und W eine Acetonylgruppe oder eine der Gruppen -X-COOH und -X-OH bedeuten, worin X einen organischen Rest darstellt, und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:'s,r1nh(II)h2oh in welcher R1 Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, oder eines ihrer Salze mit Diketen 5 ^,oder einer Verbindung der Formel:X- ^/YY - vVo 0 0 0(iii)0(IV)Phthaloyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, p-tert.-Butylbenzoyl, p-tert.-Butylbenzolsulfonyl, Phenylacetyl, Benzolsulfonyl, Phenoxyacetyl, Toluolsulfonyl, Chlorbenzoyl, Acetyl, Valeryl, Carpyl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaloyl, Cam-5 phorsulfonyl, Methansulfonyl, Chloracetyl, tert.-Butoxycarbo-nyl, Äthoxycarbonyl, iso-Bornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbo-nyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, ß-MethylsuI-fonyläthoxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl und 2-MethoxycarbonyI-l-methylvinyI. io 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass W die Acetonylgruppe darstellt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R3 jeweils D-5-Phthalimido-5-carboxyvaIeryl und W Acetonyl darstellen und die Acylierung mit Diketen durchge-15 führt wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R3 jeweils D-a-Sulfophenylacetyl und W Acetonyl darstellen und die Acylierung mit Diketen durchgeführt wird.
- 7. Verfahren zur Herstellung neuer 3-Acyloxy-methylce-20 phem-Verbindungen der Formel:r1nh cooh30in welcher R1 eine Acylgruppe und R2 den Rest einer stickstoffhaltigen, heterocyclischen Thiolverbindung darstellt, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der in Anspruch 1 35 gegebenen und definierten Formel I herstellt und besagte Verbindungen oder ein Salz derselben mit einer stickstoffhaltigen, heterocyclischen Thiolverbindung umsetzt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, . dass die Acylgruppe R1 der Formel:40R>R-V^in welcher X obige Bedeutung hat, acyliert wird, wobei die Acylierung mit der Verbindung der Formel IV unter Kohlendioxidabspaltung erfolgt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylgruppen R1 und R3 der Formel:RiR5-""CHCO-entsprechen, in welcher R4 Acetyl, Halogenacetyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl, 2-Imino-4-thiazolin-4-yl, 2-Oxo-4-thiazolin-4-yl, Tetrazolyl, Phenoxy oder 3-Amino-3-carboxy-propyl und R5 Wasserstoff, Sulfo, Amino oder Hydroxy bedeuten und die Amino- und Carboxylgruppen in R4 und R5 geschützt sein können.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe der Aminogruppe eine der folgenden ist:CHCO-45 entspricht, in welcher R4 Acetyl, Halogenacetyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl, 2-Imino-4-thiazoIin-4-yl, 2-Oxo-4-thia-zolin-4-yl, Tetrazolyl, Phenoxy oder 3-Amino-3-carboxypropyl und R5 Wasserstoff, Sulfo, Amino oder Hydroxy bedeuten und die Amino-und Carboxylgruppen in R4 und R5 geschützt sein so können.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe der Aminogruppe eine der folgenden ist: Phthaloyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, p-tert. Butylbenzoyl, p-tert.-Butylbenzolsulfonyl, Phenylacetyl, Ben-55 zolsulfonyl, Phenoxyacetyl, Toluolsulfonyl, Chlorbenzoyl, Acetyl, Valeryl, Capryl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaloyl, Camphor-sulfonyl, Methansulfonyl, Chloracetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, iso-Bornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 60 ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl und 2-Methoxycarbonyl-l-me-thylvinyl.
- 10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetyl, W Acetonyl und R265 {l-[2-(N,N-DimethyIamino)äthyl]-lH-tetrazol-5-yl}thio darstellen und 5-Mercapto-l-[2-(N,N-dimethylamino)äthyl]-lH-tetrazol als heterocyclische Thiolverbindung eingesetzt wird.625 245
- 11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 D-5-PhthaIimido-5-carboxyvaleryl, W Acetonyl und R2 {l[2-(N,N-Dimethylamino)äthyl]-lH-tetrazol-5-yl}thio darstellen und 5-Mercapto-l-[2-(N,N-dimethylamino) äthyl]-lH-tetrazol als heterocyclische Verbindung eingesetzt wird.
- 12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleryl, W Acetonyl und R2 (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio bedeuten und 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol als heterocyclische Verbindung eingesetzt wird.
- 13. Verfahren zur Herstellung neuer 3-Acyloxy-methyIce-phem-verbindungen der Formel:Acetonylgruppe bedeutet und die Carboxylgruppe während der Abspaltung der Acylgruppe R' durch eine Silylgruppe geschützt ist.
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