CH626352A5 - Process for the preparation of 2,6-disubstituted 2-phenyliminoimidazolidines and their acid addition salts - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH 1. Verfahren zur Herstellung neuer disubstituierter 2-Phenyl-imino-imidazolidine der Formel I

Z - N =

(I),

in der Z einen Rest aus der Gruppe 2-Äthyl-6-methylphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2,6-Dimethoxy-phenyl, 2,6-Dihydroxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2-Brom-6-methylphenyl, 2-Brom-6-chlorphenyI, 2-Chlor-6-trifluor-methylphenyl oder 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl bedeutet, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel II

Sperrige Atome bzw. Atomgruppen in diesen Stellungen hindern die freie Drehbarkeit des Phenylringes um die C-N-Einfachbindung und damit die Möglichkeit einer koplanaren is Einstellung der beiden Ringe zueinander.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer in ortho- und ortho'-Stellung disubstituierter 2-Phenyl-imino-imidazolidine der Formel I

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Z-NHz

(II)

mit einem Imidazolinderivat der Formel III

(HD

in der R' ' eine nucleophil austauschbare Gruppe und R" ' Wasserstoff oder aliphatisches Acyl bedeuten, umsetzt und wenn R'" Acyl bedeutet, letzteres hydrolytisch abspaltet und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III verwendet, in der R" Halogen, vorzugsweise Chlor, Methylthio, Methoxy oder Hydroxy bedeutet.

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Z - N =

25

CD,

sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit wertvollen therapeutischen, insbesondere antihypertensiven, Eigenschaften. In der Formel I bedeutet Z einen Rest aus der Gruppe 2-Äthyl-6-methylphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-üuorphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dihydroxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2-Brom-6-methylphenyl, 2-Brom-6-chlorphenyl oder 2-Chlor-6-trifluormethyl-phenyl, 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl.

Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I erfolgt durch:

Umsetzung eines Anilins der Formel II

Z-NH2

(II)

mit einer Verbindung der Formel III

2-Phenylimino-imidazolidine beanspruchen wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften seit langem ein starkes Interesse. Verbindungen dieses Typs sind daher in der Literatur vielfach beschrieben worden und z.B. in den BE-PSen 623 305, 653 933,687 656, 687 657 und 705 944 offenbart. In diesen Schrifttumsstellen sind auch die wesentlichen Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimino-imidazolidinen angegeben.

Aufgrund neuerer Untersuchungen wurde festgestellt, dass unter den für eine zentrale, a-andrenerge Stimulierung erforderlichen Strukturmerkmalen bei 2-Phenylimino-imidazoli-dinen der Konformation eine entscheidende Bedeutung zukommt. Aufgrund von Struktur-Wirkungs-Betrachtungen wurde gefunden, dass nur solche Derivate eine gute blutdrucksenkende Wirkung zeigen, deren Phenyl- und Imidazolidin-ring eine aplanare Konformation zueinander einnehmen.

In diesem Falle ist die freie Drehbarkeit des Phenylringes um die C-N-Einfachbindung gehindert und die beiden Ringe stehen senkrecht bzw. annähernd senkrecht zueinander.

Aplanarität lässt sich bei 2-Phenyliminoimidazolidinen dadurch erreichen, dass man die ortho-Positionen des aromatischen Molekülteiles substituiert:

in derR" eine nucleophil austauschbare Gruppe, z.B. Halogen, vorzugsweise Chlor oder Methylthio, Methoxy oder Hydroxy, und R'" ein Wasserstoffatom oder aliphatisches Acyl bedeutet, ss Sofern R" eine Hydroxygruppe darstellt ist es vorteilhaft, wenn R'" eine Acylgruppe, z.B. Acetyl, bedeutet. Die in diesem Fall stattfindende Umsetzung zwischen einem Anilin der Formel II und einem l-Acylimidazolidin-2-on wird zweckmässigerweise in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei 60 massiger Temperatur, etwa 50°C, durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt vorteilhaft mehrere Stunden bis Tage. Zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I ist anschliessend eine hydrolytische Abspaltung der Acylgruppe erforderlich, was am besten mittels niederer Alkohole, z.B. Methanol, eres folgen kann, in denen die 1-Acyl-Verbindungen am Rückfluss gekocht werden.

Die Umsetzung von Anilinen der Formel II mit 2-Methyl-thioimidazo!inen-(2) oder 2-Chlorimidazolinen-(2) er-

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folgt im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen (100 bis

Die Herstellung der als Ausgangsprodukte verwendeten

180°C). Lösungsmittel sind nicht erforderlich, können jedoch neuen 2,6-disubstituierten Aniline der Formel II erfolgt in der verwendet werden. Als solche kommen vor allem polare pro- Regel nach einem der beiden nachstehend schematisch aufge-

tische und polare aprotische in Frage.

führten Reaktionswege:

Reaktionsweg 1:

Butyl-Lithium

+ CO2

-60 bis —70°C

R, R' = Br

COOH

oder

3 —

: Z-NHz

III

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4

Reaktionsweg 2:

COOH

y /

fy-no,

CC

v R

■NO.

R

R'

NO,

Zt-NH2 = III

Beim Syntheseweg nach 1 fallen ausser den Benzoesäuren gewöhnlich auch deren Isomere an, die am besten säulenchro-matographisch abgetrennt werden (Kieselgel).

Die Synthese von 2,6-Ditrifluormethylphenyl-Lithium, einer Zwischenstufe für die Herstellung von 2,6-Ditrifluor-methylanilin ist z.B. von G. Hallas et al. in J. Soc. Dyers and Colourists 1970,86,200 beschrieben.

Die erfindungsgemäss herstellbaren 2-Phenyl-iminoimida-zolidine der Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispiels weise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sal-60 petersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capron-säure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 65 Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthanphosphorsäure, 8-Chlortheophyllin und dergleichen.

Die neuen Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische und insbesondere blutdruck

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senkende Eigenschaften und können daher bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie Anwendung finden. Verbindungen der Formel I können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung liegt bei 0,1 bis 80 mg, vorzugsweise 0,5 bis 30 mg. s

Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise io verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken. is

Beispiel

2-(2-Chlor-6-fluorphenylimino)-imidazolidin a) l-Acetyl-2-(2-chlor-6-fluorphenyl-imino)-imidazolidin 20 10,0 g 2-Chlor-6-fluor-anilin (0,069 Mol) werden mit 9,6 g (= 0,075 Mol) l-Acetyl-imidazolidin-2-on in 100 ccm Phos-phoroxychlorid 36 V2 Stunden lang unter Rühren bei einer Temperatur von 50 bis 55°C erhitzt. Hierauf zieht man das

Phosphoroxychlorid im Vakuum ab. Der Rückstand wird sodann in ca. 350 ml Eiswasser eingerührt. Nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat unter Eiskühlung mit 5n NaOH versetzt, wobei l-Acetyl-2-(2-chlor-6-fluorphenylimino)-imida-zolidin ausfällt. Es wird abgesaugt, mit Eiswasser neutral gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 13,0 g entsprechend 73,7% der Theorie.

Fp.: 126 bis 129°C.

b) 2-(2-Chlor-6-fluorphenylimino)-imidazolidin

10,0 g l-Acetyl-2-(2-chlor-6-fluorphenylimino)-imida-zolidin (=0,039 Mol) werden zusammen mit 3 ml konzentrierter Salzsäure in 150 ccm Methanol 12 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand in Wasser aufgenommen. Vom Unlöslichen wird abfiltriert und die Lösung bei aufsteigenden pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert (2n NaOH zum Alkalisieren!). Die dünn-schichtchromatographisch-einheitlichen Ätherextrakte werden vereinigt, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es verbleiben 0,6 g (entsprechend 7,2% der Theorie) 2-(2-Chlor-6-fluorphenylimino)-imidazolidin vom Schmelzpunkt 134 bis 138°C. Die Substanz ist identisch mit authentischem Material.

Verbindung der Formel I Z =

Fp., °c

2,6-Difiuorphenyi

170

248 bis 250 (Hydrochlorid)

2-Chlor-6-fluorphenyl

140 bis 142

260 bis 262 (Hydrochlorid)

2,6-Dimethoxyphenyl

155 bis 157

207 bis 208 (Hydrojodid)

2,6-Dihydroxyphenyl

208 (Hydrobromid)

2,6-Di-(trifluormethyl)-phenyl

177 bis 178

2-Brom-6-methylphenyl

142 bis 144

2-Brom-6-chlorphenyl

297 bis 300 (Hydrochlorid)

2-Chlor-6-trifluormethylphenyl

277 bis 279 (Hydrochlorid)

2-Fluor-6-trifluormethylphenyl

262 bis 264 (Hydrochlorid)

B