CH620682A5

CH620682A5 - Process for the preparation of novel 2,6-disubstituted 2-phenyliminoimidazolidines and their acid addition salts

Info

Publication number: CH620682A5
Application number: CH1267875A
Authority: CH
Inventors: Helmut Dr Staehle; Herbert Dr Koeppe; Werner Dr Kummer; Wolfgang Dr Hoefke
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1974-10-01
Filing date: 1975-09-30
Publication date: 1980-12-15
Also published as: NZ178810A; FI61883C; CH627452A5; SE7511028L; NO753314L; AT344159B; NL7511490A; PH13653A; YU230281A; ES441385A1; BE834051A; SU575026A3; ES444898A1; DE2446758C3; PL98984B1; IL48214A; SE418497B; NO143459C; FI752728A7; BG25221A3

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer in ortho- und ortho'-Stellung disubstituierter 2-Phenyl-imino-imidazolidine der Formel I

2-Phenylimino-imidazoIidine beanspruchen wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften seit langem ein starkes Interesse. Verbindungen dieses Typs sind daher in der Literatur vielfach beschrieben worden und z. B. in den BE-PSen 623 305,653 933,687 656, 687 657 und 705 944 offenbart. In diesen Schrifttumstellen sind auch die wesentlichen Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimino-imidazolidinen angegeben.

Aufgrund neuerer Untersuchungen wurde festgestellt, dass unter den für eine zentrale, a-adrenerge Stimulierung erforderlichen Strukturmerkmalen bei 2-Phenylimino-imidazolidi-nen der Konformation eine entscheidende Bedeutung zukommt. Aufgrund von Struktur-Wirkungs-Betrachtungen wurde gefunden, dass nur solche Derivate eine gute blutdrucksenkende Wirkung zeigen, deren Phenyl- und Imidazolidinring eine aplanare Konformation zueinander einnehmen.

In diesem Falle ist die freie Drehbarkeit des Phenylringes um die C-N-Einfachbindung gehindert und die beiden Ringe stehen senkrecht bzw. annähernd senkrecht zueinander.

Aplanarität lässt sich bei 2-Phenyliminoimidazolidinen dadurch erreichen, dass man die ortho-Positionen des aromatischen Molekülteiles substituiert:

N =

Z - N =

15

(I),

sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit wertvollen therapeutischen, insbesondere antihypertensiven, Eigenschaften. In der Formel I bedeutet Z einen Rest aus

20 der Gruppe 2-Äthyl-6-methylphenyl, 2,6-Difluorophenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dihydroxy-phenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, Brom-6-methylphenyl, 2-Brom-6-chlorphenyl oder 2-Chlor-6-trifluoromethylphenyl, 2-Fhior-6-trifluormethylphenyl.

2s Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I erfolgt durch:

Umsetzung einer Verbindung der Formel II

X

30

Z—N = C

(II),

35 in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, eine Sulfhydril-, Alkylthio-, Alkoxy-, Hydroxy-, Amino- oder Nitroaminogruppe bedeuten, wobei die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassen, mit Äthy-40 lendiamin bzw. dessen Salzen.

Ausgangsverbindungen der Formel II sind z. B. Isocyaniddi-halogenide, insbesondere Isocyaniddichloride, Thioharn-stoffe, O-Alkylharnstoffe, bzw. deren Säureadditionssalze, S-Alkylthioharnstoffe, bzw. deren Säureadditionssalze, wobei in 45 den beiden letzten Verbindungsklassen die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, Guanidine, auch in Form von Säureadditionssalzen, Carbaminsäureester, Thiocarbinsäure-chloride, Alkylthiocarbaminsäurechloride oder Nitroguanidine.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen so zwischen 0 und 200°C in Abhängigkeit von den Resten X und Y. Als Lösungsmittel können polare protische, polare aproti-sche oder unpolare verwendet werden. In Abhängigkeit von den Resten X und Y kann die Umsetzung aber auch ohne Anwendung von Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur 55 erfolgen. Bedeutet einer oder beide Reste X und Y ein Halogenatom, so empfiehlt es sich, ein säurebindendes Mittel bei der Reaktion zu verwenden. Die Reaktionszeit richtet sich nach der Reaktivität der eingesetzten Komponenten und schwankt zwischen einigen Minuten und mehreren Stunden. 60 Als Ausgangsprodukte für die Verbindungen der Formel II werden die neuen 2,6-disubstituierten Aniline der Formel III

Z-NH2

(III)

65

verwendet, deren Herstellung in der Regel nach einem der beiden nachstehend schematisch aufgeführten Reaktionswege erfolgt:

3

620 682

Reaktionsweg 1:

// w

Butyl-Lithium

R1

R, R' ^ Br

,R

// \

Li

R!

+ CO2

-60 bis —70°C

COOH

R<

0

\nh.

oder

R'

,R

R !

: Z-NH2 III

1 620 682

4

Reaktionsweg 2:

R

COOH

v R

R

R'

NO,

Zr-NH2 =

III

■NH,

Beim Syntheseweg nach 1. fallen ausser den Benzoesäuren gewöhnlich auch deren Isomere an, die am besten säulenchro-matographisch abgetrennt werden (Kieselgel).

Die Synthese von 2,6-Ditrifluormethylphenyl-Lithium, einer Zwischenstufe für die Herstellung von 2,6-Ditrifluormethyl-anilin ist z. B. von G. Hallas et al. in J. Soc. Dyers and Colou-rists 1970,86,200 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel II leiten sich alle von den so hergestellten Anilinen der Struktur der Formel III ab und sind nach bekannten Literaturmethoden zugänglich. Beispielsweise lassen sich die Isocyaniddichloride der Formel II aus den Anilinen der Formel III wie folgt darstellen:

1. + HCOOH

Z-NH2

60 2. + SO2CI2/SOCI2

> Z—N= C

.Cl

Cl

Die erfindungsgemäss herstellbaren 2-Phenyl-iminoimidazo-lidine der Formel I können auf übliche Weise in ihre physiolo-6s gisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essig-

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säure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methan-sulfonsäure, Äthanphosphorsäure, 8-Chlortheophyllin und dergleichen.

Die neuen Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische und insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften und können daher bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie Anwendung finden. Verbindungen der Formel I können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung liegt bei 0,1 bis 80 mg, vorzugsweise 0,5 bis 30 mg.

Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

2-(2-äthyl-6-methylphenylimino)-imidazolidin

N=;

322 g (0,96 Mol) N-(2-Äthyl-6-methylphenyl)-S-methyl-isothiuroniumhydrojodid werden zusammen mit 96 ml Äthy-lendiamin im Ölbad 20 Minuten lang bei 150°C unter Rühren erhitzt. Überschüssiges Äthylendiamin wird hierauf im Vakuum abgezogen. Der viskose Rückstand wird in wenig Methanol aufgenommen und die Rohbase mit 50%iger Kalilauge unter gleichzeitiger Zugabe von Wasser gefällt. Hierzu ist Eiskühlung erforderlich. Nach Abdekantieren der wässrigen Phase wird die ölige Base in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und die so erhaltene Lösung bei verschiedenen pH-Werten (Zugabe von verdünnter Natronlauge) fraktioniert mit Äther extrahiert. Die dünnschichtchromatographisch reinen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Zur weiteren Reinigung wird an AI2O3 chromatographiert (Chloroform als Elutionsmittel). Man erhält 32,4 g hochreine imidazolinbase vom Fp. 134-136°C, entsprechend 16,6% der Theorie.

Beispiel 2

2-(2,6-Difluorphenylimino)-imidazolidin

N;

5,8 g des aus 2,6-Difluoranilin (Lit: J. of Medicai Chemistry

11/4, 814 (1968)) hergestellten Thioharnstoffs vom Fp. 148-149°C werden in 30 ml absolutem Methanol zusammen mit 2,8 ml Methyljodid bei Rückflusstemperatur 3 Stunden erhitzt. Das hierbei resultierende N-(2,6-Difluorphenyl)-S-methyl-isothiuroniumhydrojodid vom Fp. 150° (Ausbeute quantitativ) wird mit 3,1 ml Äthylendiamin (150%) im Ölbad unter Rührung auf 155-160°C erwärmt. Es entweicht dabei Methylmer-kaptan und Ammoniak. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsprodukt in 20 ccm Methanol aufgenommen und mit Aktivkohle gereinigt. Nach Filtration wird die klare, hellgelbe Lösung mit 50%iger Kalilauge alkalisiert und die abgeschiedene feste Imidazolinbase abgesaugt. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 1,3 g (entsprechend 21,4% der Theorie) dünnschichtchromatographisch reine Base vom Schmelzpunkt 169-170°C. Das Hydrochlorid von 2-(2,6-Difluorphenylimino)-imidazolidin schmilzt bei 248-250°C. Es ist von weisser Farbe und löst sich gut in Wasser und Alkoholen.

Beispiel 3

2-(2-Chlor-6-fluorphenylamino)-imidazolidin

Cl

Das nach Reaktionsweg 1 hergestellte 2-Chlor-6-fluor-anilin-hydrochlorid vom Fp. 179-180°C wird mit Ammoni-umrhodanid in Chlorbenzol zu N-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-thioharnstoff (Fp. 135°C) und dieser weiter mit Methyljodid zu N-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-S-methyl-isothiuroniumhydrojodid umgesetzt. 13,2 g des Isothiuroniumhydrojodids werden mit 3,8 ml Äthylendiamin (150%) im Ölbad auf 150 bis 160°C 15 Minuten lang unter Rühren erhitzt. Die klare, homogene Schmelze wird nach dem Erkalten in ca. 30 ml Methanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle gereinigt. Hierauf wird die Imidazolinbase mit 50%iger Kalilauge (Eiskühlung) gefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 1,8 g entsprechend 22,2% der Theorie. Schmelzpunkt: 139-142°C.

Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 260-262°C. Die Substanz ist dünnschichtchromatographisch rein.

Beispiel 4

2-(2,6-Dimethoxphenylimino)-imidazolidin

OCH

-N=

och3

1,77 g N-(2,6-Dimethoxyphenyl)-S-methylisothiuronium-hydrojodid vom Fp. 193-195°C werden zusammen mit 0,5 ml Äthylendiamin in 10 ml n-Butanol 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Festprodukt abgesaugt. Man erhält 0,5 g des 2-(2,6-Dimethoxyphe-nylimino)-imidazolidin-hydrojodids vom Fp. 207-208°C. Dieses ist schwer löslich in Wasser, jedoch gut löslich in Äthanol und Dimethylsulfoxid.

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30

35

40

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55

60

65

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Darstellung der Imidzaolidinbase:

1,5 g des oben erhaltenen Hydrojodids werden in 75 ml Wasser gelöst und die Imidazolidinbase mit 5 n Natronlauge freigesetzt. Diese bleibt zunächst gelöst. Erst nach Aussalzen mit Kochsalz scheidet sie sich in fester Form ab. Sie wird in Chloroform aufgenommen, die Chloroformphase abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Nach Zugabe von absolutem Äther kristallisiert die Base aus. Ausbeute: 0,5 g. Fp.: 155-157°C.

Beispiel 5

2-(2,6-Di-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin

CF 3

/ H ' A

<sr<?

W H

feste Rückstand in Methanol gelöst. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird die methanolische Lösung mit 50%iger Kalilauge alkalisiert. Die ausgefallene Imidazolidinbase wird hierauf abgesaugt. Zu ihrer weiteren Reinigung löst man sie in verdünnter Salzsäure und äthert die salzsaure Lösung mehrmals aus. Sodann wird bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert. Die annähernd dünnschichtchromatographisch reinen Fraktionen werden vereinigt und nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat eingeengt. Zur Kristallisation verrührt man den hinterbleibenden Rückstand mit wenig abolutem Äther.

Ausbeute: 2,6 g Fp. 140-145°C.

Die Überführung in hochreine Base erfolgt säulenchromato-graphisch an Kieselgel mit dem Elutionsmittel Methanol Aceton: Chloroform = 6:3:15.

Der Schmelzpunkt der so gereinigten Verbindung beträgt nunmehr 142—144°C.

Beispiel 7

2-(2-Brom-6-chlor-phenylimino)-imidazolidin-hydrochlorid

20

1,25 g (0,004 Mol) N-(2,6-Di-trifluormethylphenyl)-isocya-nid-dichlorid [hergestellt aus l,3-Di-(trifluormethyl)-benzol über 2,6-Di-(trifluormethyl)-benzoesäure (Fp. 136-138°C), 2,6-Di-(trifluormethyl)-benzamid (Fp. 200-202°C), 2,6-Di-(trifluormethyl)-anilin und 2,6-Di-(trifluormethyl)-formanilid (Fp. 179-181°C)] werden zusammen mit 2,7 g Äthylendiamin in 15 ml absolutem Âthér bei 10°C unter Rührung umgesetzt. Nach vollständiger Zugabe des Isocyaniddichlorids lässt man auf Raumtemperatur ansteigen und rührt hier noch 30 Minuten weiter.

Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Bei einem pH-Wert von ca. 5,5 wird zur Reinigung zwei Mal ausgeäthert. Sodann wird die wässrige Imidazolidin-hydrochlo-rid-Lösung unter gleichzeitiger Zugabe von Petroläther mit 5 n Natronlauge alkalisiert. Es tritt Kristallisation ein. Nach dem Absaugen, Waschen mit wenig Wasser und Petroläther und Trocknen erhält man noch leicht verunreinigte Imidazolidinbase vom Schmelzpunkt 170-174°C.

Ausbeute: 360 mg entsprechend 30,2% der Theorie.

Zur Reinigung der Rohbase wird über Kieselgel chroma-tographiert. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Metha-nol:Aceton:Chloroform = 6:3:15. Auf diese Weise erhält man hochreines 2-(2,6-Di-trifluormethylphenylimino)-imida-zolidin vom Fp. 177-178°C

Beispiel 6

2-(2-Brom-6-methylphenylimino)-imidazolidin

30

35

40

45

50

Das nach Reaktionsweg 2 synthetisierte 2-Brom-6-methyl-anilin wird über den N-(2-Brom-6-methyl-phenyl)-thioharn-stoff (Fp. = 166-168°C) in das N-(2-Brom-6-methylphenyl)-S-methyl-isothiuronium-hydrojodid umgesetzt, von welchem 17,4 g (0,045 Mol) zusammen mit 4,5 ml Äthylendiamin in 50 ml Äthylenglykol-monomethyläther 10 Stunden lang am Rückfluss erhitzt werden. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt und der halb

HC1

Das erforderliche 2-Brom-6-chloranilin wurde aus 3-Chlor-2-nitrobenzoesäure entsprechend dem oben beschriebenen Reaktionsweg 2. über die folgenden Stufen synthetisiert:

3-Chlor-2-nitro-benzoylchlorid, Fp. 62-64°C; 3-Chlor-2-nitrobenzamid vom Fp. 200-203°C; 3-Chlor-2-nitro-anilin vom Fp. 60-65cC und 3-Chlor-2-nitro-brombenol und Reduktion zum Anilin.

2-Brom-6-chlor-anilin wird über N-(2-Brom-6-chlorphe-nyl)-thioharnstoff (Fp. 148-153°C) mittels Methyljodid in N-(2-Brom-6-chlorphenyl)-S-methylisothiuronium-hydrojodid umgesetzt, von dem 8,3 g (0,021 Mol) zusammen mit 2,1 ml Äthylendiamin in 20 ml n-Butanol unter Rühren 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt werden. Hierauf lässt man erkalten, wobei ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgesaugt und die Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das als Rückstand verbleibende Öl wird in verdünnter Salzsäure gelöst und die salzsaure Lösung extrahiert. Die Ätherextrakte werden verworfen. Sodann wird die wässrige Phase bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert. Die dünnschichtchromatographisch reinen Fraktionen werden vereinigt und nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat im Vakuum eingeengt. Nach Lösen des Rückstands in Äther wird das Hycrochlorid mit Ätherischer Salzsäure gefällt, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute: 1,5 g; Fp.: 297-300°C.

Beispiel 8

2-(2-Chlor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin-hydrochlorid

60

Cl

/

H

<3>-»-Ò

KCl

CF-,

r

H

9 g N-(2-Chlor-6-trifluormethylphenyl)-isocyaniddichIorid

7

620682

[hergestellt aus 3-Chlor-benzotrifluorid nach dem oben beschriebenen Reaktionsweg 1 über die Stufen: 2-Chlor-6-trifluormethyl-benzoesäure (Fp. 120-123 °C), 2-Chlor-6-trifluormethyl-anilin (ölig) und 2-Chlor-6-tri-fluormethyl-formanilid (Fp. = 167-170°C)] werden zusammen mit 21,6 ml Äthylendiamin (10-facher Überschuss) bei 10 °C unter Rühren in 100 ccm absolutem Äther umgesetzt. Nach 30minütiger Reaktionsdauer wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne eingeengt und das zurückbleibende Öl in verdünnter Salzsäure gelöst. Nach 2-maliger Ätherextraktion wird die wässrige Phase abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Sodann wird bei aufsteigenden pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert (Alkalisieren mit Natronlauge). Die dünnschichtchromatographisch reinen Ätherfraktionen werden vereinigt, getrocknet und zur Fällung des Imidazolidin-hydrochlorids mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Ausbeute an reinem 2-(2-Chlor-6-trifluormethylphenyIimino)-imidazolidin-hydrochlorid = 3,2 g entsprechend 32,9% der Theorie. Der Schmelzpunkt beträgt 277-279°C. Die weisse kristalline Substanz löst sich in Wasser und niederen Alkoholen.

Beispiel 9

2-(2-Fluor-6-trifhiorinethyl-phenylimino)-imidazolidin-hydrochlorid Analog der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise wurde die obige Verbindung nach dem Reaktionsweg 1 über die Stufen 2-Fluor-6-trifluormethyl-benzoesäure (Fp.: 81-84°C), 2-Fluor-6-trifluormethyl-anilin (ölig), 2-Fluor-6-trifluorme-thyl-formanilid (Fp.: 116-118°C) und Umsetzung des daraus gebildeten Isocyanid-dichlorids mit Äthylendiamin hergestellt. Ausbeute 44,9% der Theorie; Fp.: 262-264°C.

Beispiel 10

2-(2-Chlor-6-fluorphenylimino)-imidazolidin 2,24 g (0,01 Mol) N-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-guanidin-

hydrochlorid werden zusammen mit 0,67 ml Äthylendiamin in 25 ml Amylalkohol 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 2 n Salzsäure und Wasser gelöst. Bei s aufsteigenden pH-Werten (Zugabe von 2 n Natronlauge) wird fraktioniert mit Äther extrahiert und die dünnschichtchroma-tographisch-einheitlichen Ätherfraktionen vereinigt. Nach dem Trocknen über Drierite wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Hierbei fällt das entstandene Imidazolidin-lo Derivat in öliger Form an, um nach kurzer Zeit durchzukristal-lisieren. Der Schmelzpunkt beträgt 132 bis 136°C. Ausbeute: 0,8 g entsprechend 37,9% der Theorie. Die Substanz ist identisch mit authentischem Material (Dünnschichtchromato-gramm-Kontrolle in mehreren Lösungsmittelsystemen).

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Beispiel 11

20 2-(2-Chlor-6-fluorphenylimino)-imidazolidin

2,04 g (0,01 Mol) N-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-isothioharn-stoff werden zusammen mit 1 ml Äthylendiamin (150%) bei ca. 160°C 30 Minuten lang erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 1 n Salzsäure gelöst und die salzsaure 25 Lösung 2 mal mit je 25 ccm Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden verworfen. Hierauf wird bei aufsteigenden pH-Werten fraktioniert mit Äther ausgeschüttelt (Alkalisieren mit 2 n Natronlauge). Die dünnschichtchromatographisch-einheit-lichen Ätherextrakte werden vereinigt, über Drierite getrock-30 net und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Hierbei fällt das Hydrochlorid der neuen Imidazolidinbase in kristalliner Form aus. Es wird abgesaugt, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,2 g entsprechend 8% der Theorie. Fp.: 242 bis 245°C. Die Substanz ist identisch mit dem nach 35 anderen Verfahren hergestellten 2-(2-Chlor-6-fluor-phenyl-imino)-imidazolidin-hydrochlorid.

B

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer disubstituierter 2-Phe-nyl-imino-imidazolidine der Formel I

N =

(I),

in der Z einen Rest aus der Gruppe 2-Äthyl-6-methylphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2,6-Dimethoxyphe-nyl, 2,6-Dihydroxyphenyl, 2,6-Ditrifluoromethylphenyl, 2-Brom-6-methylphenyl, 2-Brom-6-chlorphenyl, 2-Chlor-6-trifluor-methylphenyl oder 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl bedeutet, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

.X

Z-N= C'

(n),

in der Z die oben genannte Bedeutung besitzt und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom, eine Sulfhydril-, Alkylthio-, Alkoxy-, Hydroxy-, Amino- oder Nitroaminogruppe, wobei die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassen, bedeuten, mit Äthylendiamin umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der X und/oder Y Chlor bedeutet.

Sperrige Atome bzw. Atomgruppen in diesen Stellungen hindern die freie Drehbarkeit des Phenylringes um die C-N-Einfachbindung und damit die Möglichkeit einer koplanaren Einstellung der beiden Ringe zueinander.