CH627453A5 - Process for the preparation of 2,6-disubstituted 2-phenyliminoimidazolidines and their acid addition salts - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer disubstituierter 2-Phenyl-imino-imidazolidine der Formel I

Z - N

In diesem Falle ist die freie Drehbarkeit des Phenylringes um die C-N-Einfachbindung gehindert und die beiden Ringe stehen senkrecht bzw. annähernd senkrecht zueinander.

Aplanarität lässt sich bei 2-Phenyliminoimidazolidinen dadurch erreichen, dass man die ortho-Positionen des aromatischen Molekülteiles substituiert:

(I),

in der Z einen Rest aus der Gruppe 2-Äthyl-6-methylphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2,6-Dimethoxy-phenyl, 2,6-Dihydroxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2-Brom-6-methylphenyl, 2-Brom-6-chlorphenyl, 2-Chlor-6--trifluor-methylphenyl oder 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl bedeutet, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel II

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15

Z-NH5

in der Z die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel III

Sperrige Atome bzw. Atomgruppen in diesen Stellungen hindern die freie Drehbarkeit des Phenylringes um die C-N-20 Einfachbindung und damit die Möglichkeit einer koplanaren (II), Einstellung der beiden Ringe zueinander.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer in ortho- und ortho'-Stellung disubstituierter 2-Phe-nylimino-imidazolidine der Formel I

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HN>. .N-P-Nn. JÏH

Y l. Y

0 0

(IH)

Z - N =

30

(I)

umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.

2-Phenylimino-imidazolidine beanspruchen wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften seit langem ein starkes Interesse. Verbindungen dieses Typs sind daher in der Literatur vielfach beschrieben worden und z.B. in den BE-PSen 623 305, 653 933, 687 656, 687 657 und 705 944 offenbart. In diesen Schrifttumstellen sind auch die wesentlichen Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimino-imidazolidinen angegeben.

Aufgrund neuerer Untersuchungen wurde festgestellt, dass unter den für eine zentrale, «-adrenerge Stimulierung erforderlichen Strukturmerkmalen bei 2-Phenylimino-imidazolidi-nen der Konformation eine entscheidende Bedeutung zukommt. Aufgrund von Struktur-Wirkungs-Betrachtungen wurde gefunden, dass nur solche Derivate eine gute blutdrucksenkende Wirkung zeigen, deren Phenyl- und Imidazolidin-ring eine aplanare Konformation zueinander einnehmen.

sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen 35 mit wertvollen therapeutischen, insbesondere antihypertensiven, Eigenschaften. In der Formel I bedeutet Z einen Rest aus der Gruppe 2-Äthyl-6-methylphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-ChIor-6-fluorphenyl, 2,6-DimethoxyphenyI, 2,6-Dihydroxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2-Brom-6-methylphenyl, 40 2-Brom-6-chlorphenyl oder 2-Chlor-6-trifluormethylphenyl, 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl.

Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I erfolgt durch:

Umsetzung eines Anilins der Formel II

45

z-nh2 ai),

in der Z wie oben angegeben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel III

50

55

HN. .N-P-Î*

Y l

1

0

Y

0

■NH

cui)

Bei dem Verfahren ist es zweckmässig, bei erhöhter Tem-60 peratur zwischen 80 und 180°C zu arbeiten. Als Lösungsmittel bewähren sich unpolare inerte Solventien.

Die Herstellung der als Ausgangsprodukte verwendeten neuen 2,6-disubstituierten Aniline der Formel II

65

Z-NH,

OB

erfolgt in der Regel nach einem der beiden nachstehend schematisch aufgeführten Reaktionswege:

3

Reaktionsweg 1:

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Butyl-Lithiui

+ CO,

-60 bis -70°C

Ó-

y \

0

■NH2

oder

,R

3 —i

R'

■NH,

— Z-NH2 III

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4

Reaktionsweg 2:

Beim Syntheseweg nach 1. fallen ausser den Benzoesäuren gewöhnlich auch deren Isomere an, die am besten säulen-chromatographisch abgetrennt werden (Kieselgel).

Die Synthese von 2,6-Ditrifluormethylphenyl-Lithium, einer Zwischenstufe für die Herstellung von 2,6-Ditrifluor-methylanilin ist z.B. von G. Hallas et al. in J. Soc. Dyers and Colourists 1970, 86, 200 beschrieben.

Die erfindungsgemäss herstellbaren 2-Phenyl-iminoimid-azolidine der Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Vale-riansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Amino-benzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbin-säure, Methansulfonsäure, Äthanphosphorsäure, 8-Chlor-theophyllin und dergleichen.

Die neuen Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische und insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften und können daher bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie Anwendung finden. Verbindungen der Formel I können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung liegt bei 0,1 bis 80 mg, vorzugsweise 0,5 bis 30 mg.

Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

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Beispiel

2-(2-Äthyl-6-methylphenylimino)-imidazolidin

8,12 g (0,04 Mol) 2-Äthyl-6-methylanilin werden zusammen mit 3,44 g Äthylenharnstoff (0,04 Mol) und 25 ml Phos-phoroxychlorid in 25 ml absolutem Toluol 12 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingeengt und der Rückstand in In Salzsäure gelöst. Bei aufsteigenden pH-Werten wird fraktioniert mit Äther extrahiert (Alkalisieren mit 2n Natronlauge). Die dc-einheitlichen Ätherfraktionen werden vereinigt, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Es verbleiben 0,65 g (entsprechend 8,0% der Theorie) 2-(2-Äthyl-6-methylphenyl-imino)-imidazolidin. Das nach diesem Verfahren hergestellte Produkt ist identisch mit authentischem Material (Dünnschichtchromatogramm-Kontrolle in zahlreichen Lösungsmittelsystemen!).

Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

Verbindung der Formel I Z =

Fp., °C

2,6-Difluorphenyl

170

248 bis 250 (Hydrochlorid)

2-Chlor-6-fluorphenyl

140 bis 142

260 bis 262 (Hydrochlorid)

2,6-Dimethoxyphenyl

155 bis 157

207 bis 208 (Hydrojodid)

2,6-Dihydroxyphenyl

208 (Hydrobromid)

2,6-Di-(trifluormethyl)-phenyl

177 bis 178

2-Brom-6-methylphenyl

142 bis 144

2-Brom-6-chlorphenyl

297 bis 300 (Hydrochlorid)

2-Chlor-6-trifluormethylphenyl

277 bis 279 (Hydrochlorid)

2-Fluor-6-trifluormethylphenyl

262 bis 264 (Hydrochlorid)

5

5

10

IS

20

25

30

35

40

V