CH627454A5 - Process for the preparation of 2,6-disubstituted 2-phenyliminoimidazolidines and their acid addition salts - Google Patents

Description

627454

2

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer disubstituierter 2-Phe-nylimino-imidazolidine der Formel I

H

H

in der Z einen Rest aus der Gruppe 2-Äthyl-6-methylphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2,6-Dimethoxy-phenyl, 2,6-Dihydroxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2-Brom-6-methylphenyI, 2-Brom-6-chlorphenyl, 2-Chlor-6--trifluor-methylphenyl oder 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl bedeutet, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbodiimid der Formel II

Z-N=C=N-Z (II).

in der Z wie oben angegeben definiert ist, mit Äthylendiamin bzw. dessen Salzen umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.

2-Phenylimino-imidazolidine beanspruchen wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften seit langem ein starkes Interesse. Verbindungen dieses Typs sind daher in der Literatur vielfach beschrieben worden und z.B. in den BE-PSen 623 305, 653 933, 687 656, 687 657 und 705 944 offenbart. In diesen Schrifttumstellen sind auch die wesentlichen Verfahren zur Herstellung von 2-PhenyIimino-imidazolidinen angegeben.

Aufgrund neuerer Untersuchungen wurde festgestellt, dass unter den für eine zentrale, a-adrenerge Stimulierung erforderlichen Strukturmerkmalen bei 2-PhenyIimino-imidazolidi-nen der Konformation eine entscheidende Bedeutung zukommt. Aufgrund von Struktur-Wirkungs-Betrachtungen wurde gefunden, dass nur solche Derivate eine gute blutdrucksenkende Wirkung zeigen, deren Phenyl- und Imidazolidin-ring eine aplanare Konformation zueinander einnehmen.

In diesem Falle ist die freie Drehbarkeit des Phenylringes um die C-N-Einfachbindung gehindert und die beiden Ringe stehen senkrecht bzw. annähernd senkrecht zueinander.

Aplanarität lässt sich bei 2-Phenyliminoimidazolidinen dadurch erreichen, dass man die ortho-Positionen des aromatischen Molekülteiles substituiert:

Sperrige Atome bzw. Atomgruppen in diesen Stellungen hindern die freie Drehbarkeit des Phenylringes um die C-N-Einfachbindung und damit die Möglichkeit einer koplanaren Einstellung der beiden Ringe zueinander.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer in ortho- und ortho'-Stellung disubstituierter 2-Phenylimino-imidazolidine der Formel I

H

H

sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssaizen mit wertvollen therapeutischen, insbesondere antihypertensiven, Eigenschaften. In der Formel I bedeutet Z einen Rest aus der Gruppe 2-Äthyl-6-methylphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dihydroxy-phenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2-Brom-6-methylphenyl, 2-Brom-6-chlorphenyl oder 2-Chlor-6-trifluormethylphenyl, 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl.

Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I erfolgt durch:

Umsetzung eines Carbodiimids der Formel II

Z-N=C=N-Z (H),

in der Z die oben genannte Bedeutung besitzt, mit Äthylendiamin bzw. dessen Salzen.

Beim Carbodiimid-Verfahren erweist es sich als am zweckmässigsten, wenn in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Benzol, bei Raumtemperatur und nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur von etwa 100 bis 220°C gearbeitet wird.

Als Ausgangsprodukte für die Verbindungen der Formel II werden die neuen 2,6-disubstituierten Aniline der Formel III

Z-NH2 (III)

verwendet, deren Herstellung in der Regel nach einem der beiden nachstehend schematisch aufgeführten Reaktionswege erfolgt:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

627454

Reaktionsweg 1:

.R

Butyl-Lithi

R*

R, R' i Br

,R

q~

R'

+ CO,

-60 bis -70°C

oder

,R

0

/7><

R'

= Z-NH2 III

627454

4

Reaktionsweg 2:

Z-NH2 III

Beim Syntheseweg nach 1. fallen ausser den Benzoesäuren gewöhnlich auch deren Isomere an, die am besten säulen-chromatographisch abgetrennt werden (Kieselgel).

Die Synthese von 2,6-Ditrifluormethylphenyl-Lithium, einer Zwischenstufe für die Herstellung von 2,6-Ditrifluor-methylanilin ist z.B. von G. Hailas et al. in J. Soc. Dyers and Colourists 1970, 86, 200 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel II leiten sich von den so hergestellten Anilinen der Struktur der Formel III ab und sind nach bekannten Literaturmethoden zugänglich. Beispielsweise lassen sich die Carbodiimide der Formel II aus den Anilinen der Formel III wie folgt darstellen:

1. + HCOOH Cl Z-NH2 > Z-N=CC

2. + S02C12/S0C12 Cl

III

+ Z-NH2.HC1

> Z-N=C=N-Z

(II).

Die erfindungsgemäss herstellbaren 2-Phenyl-iminoimid-azolidine der Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Amino-benzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbin-säure, Methansulfonsäure, Äthanphosphorsäure, 8-Chlor-theophyllin und dergleichen.

Die neuen Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische und insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften und können daher bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie Anwendung finden. Verbindungen der Formel I können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung liegt bei 0,1 bis 80 mg, vorzugsweise 0,5 bis 30 mg.

Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel

2-(2-Äthyl-6-methylphenylimino)-imidazolidin

Zu der Mischung aus 1,3 g (0,022 Mol) Äthylendiamin in 30 ccm absolutem Benzol werden bei 20 bis 25°C 6 g (0,022

627454

Mol) N,N'-Di-(2-äthyl-6-methylphenyl)-carbodiimid, gelöst in 10 ccm absolutem Benzol, langsam unter Rührung zugegeben (Eiskühlung!). Hierauf lässt man bei Raumtemperatur 2 Stunden lang nachreagieren und engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein. Man erhält 7 g (entsprechend 99,0% der Theorie) des Zwischenproduktes der Formel

N H

'N-CH_-CH„-NH

CH

in Form eines viskosen, gelblich-gefärbten Öls, 3 g des viskosen Öls werden 1 Stunde lang im Wasserstrahlvakuum auf 220°C erhitzt. Hierbei tritt Cyclisierung zu 2-(2-Äthyl-6-me-thylphenylimino)-imidazolidin ein. Zur Aufarbeitung des Reaktionsproduktes wird mit Methanol versetzt und vom Unlöslichen (ca. 0,7 g) abfiltriert. Die methanolische Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Bei aufsteigenden pH-Werten (Alkalisieren mit 2n NaOH!) wird fraktioniert mit Äther ausgeschüttelt. Die dünnschichtchromatographisch-einheitlichen Ätherextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit.

Ausbeute: 0,45 g entsprechend 25,0% der Theorie.

Fp.: 132 bis 134°C.

Die Substanz ist identisch mit auf andere Weise hergestelltem 2-(2-Äthyl-6-methylphenylimino)-imidazolidin.

Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

Verbindung der Formel I Z =

Fp., °C

2,6-Difluorphenyl

170

248 bis 250 (Hydrochlorid)

2-Chlor-6-fluorphenyl

140 bis 142

260 bis 262 (Hydrochlorid)

2,6-Dimethoxyphenyl

155 bis 157

207 bis 208 (Hydrojodid)

2,6-Dihydroxyphenyl

208 (Hydrobromid)

2,6-Di-(trifluormethyl)-phenyl

177 bis 178

2-Brom-6-methylphenyl

142 bis 144

2-Brom-6-chlorphenyl

297 bis 300 (Hydrochlorid)

2-Chlor-6-trifluormethylphenyl

277 bis 279 (Hydrochlorid)

2-Fluor-6-trifluormethylphenyl

262 bis 264 (Hydrochlorid)

5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

V