CH626367A5 - - Google Patents

Description

La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di composti di Rifamicina aventi elevata attività antibatterica ed aventi formula

CH

CH

HO

OH

16

YO

OH

OH

CH,0

NH

CH

—"N-CH-X

OH

0

CH

in cui:

X è un radicale scelto dal gruppo costituito da arile con meno di 9 atomi di C; arilalchenile con meno di 9 atomi di C; un eterociclo a 5 e 6 membri contenenti meno di 5 eteroatomi scelti dal gruppo costituito da N, O, S; eterociclo a 5 e 6 membri condensato con un anello aromatico in cui l'eterociclo ha meno di tre eteroatomi scelti dal gruppo costituito da O, S; prodotti di sostituzione dei radicali sopra specificati con almeno un radicale da esso diverso e scelto dal gruppo comprendente oltre a tutti i radicali già qui sopra specificati alogeno, ossidrile, alcossile con meno di 7 atomi di C, nitro, amino, N-alchilamino con meno di 3 atomi di C, N,N dialchilamino con meno di 5 atomi di C, carbossile, carbalcossi con meno di 6 atomi di C, carbossialcossi con meno di 4 atomi di C, N,N dialchilaminoalcossi con meno di 7 atomi di C, acetossi, acetamido; Y è -H o -COCHB caratterizzato dal fatto che una 3-amino rifamicina S viene sciolta in un solvente organico inerte ad una temperatura tra — 10°C e + 60°C e quindi fatto reagire con. un aldeide di formula

X-CHO

ove X è quale sopra definito, in presenza di un agente riducente scelto dal gruppo costituito da zinco insieme ad acido acetico, acido ascorbico, sali dell'acido ascorbico, la miscela di reazione essendo agitata per almeno 15 minuti e da essa venendo quindi isolati i composti di rifamicina di formula I.

Il brevetto tedesco 1 670 377 e la domanda tedesca DOS 2 548 148 descrivono la 3-amino rifamicina S e metodi per il suo ottenimento.

I composti di rifamicina la cui formula di struttura è stata sopra rappresentata possono essere facilmente trasformati nei corrispondenti derivati ossidati per trattamento con un agente ossidante, per esempio Mn 02, come è ben noto ai tecnici del ramo.

I composti secondo la presente invenzione hanno tutti una colorazione rossastra ed hanno una elevatissima attività antibiotica su germi gram-positivi, gram-negativi e Mycobacterium Tubercolosis.

Per rendere più chiara la comprensione della presente invenzione, ne verranno ora descritti alcuni esempi di attuazione non limitativa.

Esempio 1

8 g di 3-aminorifamicina S vengono sciolti in 25 mi di acido acetico e 15 mi di tetraidrofurano. Si aggiunge 1 g di zinco e dopo 5' si gocciola una soluzione di 3 g di 2-pirrol-aldeide in 10 mi di tetraidrofurano. Si agita per 2 ore a tem5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

626367

peratura ambiente, si riprende la miscela con 200 ml di di-clorometano, si filtra lo zinco indisciolto, si lava la fase organica con una soluzione acquosa di fosfato bisodico e quindi con acqua. Dopo essiccamento su sodio solfato si filtra e si concentra a piccolo volume. Per aggiunta di etere di petrolio si ha la precipitazione di 3,5 g di un prodotto rosso di formula I dove X è 2-pirrile ed Y è -COCH3.

Lo spettro di assorbimento elettronico in metanolo mostra un massimo a 454 mix (E = 122).

Esempio 2

8 g di 3-aminorifamicina S vengono sciolti in 15 mi di tetraidrofurano, ridotti con 1 g di zinco e 25 mi di acido acetico e fatti reagire con 3,4 g di 2-tiofenaldeide a 40°C per 15'. Si agita ancora qualche minuto a temperatura ambiente, si filtra il precipitato rosso formatosi e lo si lava con una miscela 5:3 di acido acetico e tetraidrofurano. Si scioglie il precipitato con 100 mi di cloroformio, si lava la fase organica con una soluzione acquosa di fosfato bisodico e poi con acqua. Si essicca la fase cloroformica su sodio solfato, si evapora il solvente, si riprende con 30 mi di diclorometano e si precipita con 100 mi di etere di petrolio. Si ottengono 5,4 g di un prodotto rosso di formula I dove X è 2-tienile ed Y è -COCHb.

Lo spettro di assorbimento elettronico in metanolo mostra un massimo a 457 m (E =118).

Lo spettro di risonanza magnetica nucleare in CDC1S usando tetrametilsilano come riferimento interno mostra i picchi più significativi a S: 14,25(s); 13,07(s); 12,53(s); 10,20(s); 9,73(s); 7,0/7,6(m); 5,10(dd); 4,93(d); 3,05(s); 2,20(s); 2,10(s); 2,03(s); l,81(s); 0,95(d); 0,56(d); 0,41(d) e -0,23(d) p.p.m.

Esempio 3

Una miscela di 8 g di 3-aminorifamicina S, 15 mi di tetraidrofurano, 3,5 g di 2-fluorobenzaldeide e 25 mi di acido acetico viene addizionata di 1 g di zinco ed agitata per 10' a 15°C. Si filtra l'abbondante precipitato rosso formatosi, si lava con una miscela di acido acetico-tetraidrofurano 5:3 e si scioglie con 200 mi di cloroformio. La soluzione cloro-formica viene lavata con acqua, essiccata su sodio solfato e concentrata a 50 mi. Dopo cristallizzazione in frigorifero si filtra e si ottengono 3,5 g di un prodotto rosso di formula I dove X è 2-fluorofenile ed Y è -COCH3.

Lo spettro di assorbimento elettronico in metanolo mostra un massimo a 465 m[i, (E = 124).

Esempio 4

8 g di 3-aminorifamicina S vengono sciolti in 30 mi di diglime, addizionati di 4,5 g di 2-fluoro-6-clorobenzaldeide e di una soluzione di 2 g di sodio ascorbato in 5 mi di acqua. Si agita a 40°C per 15', quindi si aggiungono 30 mi di cloroformio e si scalda per 2 ore a 30°C. Il precipitato ottenuto viene filtrato, sciolto in 200 mi di cloroformio, mantenuto in agitazione all'aria per 2 ore e la soluzione viene quindi evaporata. Il residuo è cristallizzato da metanolo. Dopo filtrazione ed essiccamento si ottengono 3,8 g di un prodotto di formula I dove X è 2-fluoro-6-clorofenile ed Y è -COCH3.

Lo spettro di assorbimento elettronico in metanolo mostra un massimo a 463 mjj, (E = 120,6).

Lo spettro di risonanza magnetica nucleare in CDC13 usando tetrametilsilano come riferimento interno mostra i picchi più significativi a 5: 18,53(s); 15,85(s); 15,07(s); 10,20(s); 9,78(s); 6,70/7,45(m); 5,07(dd); 4,87(d); 3,01(s); 2,10(s); 2,02(s); l,85(s); 0,91(d); 0,53(d); 0,17(d) e -0,32(d) p.p.m.

Con il procedimento descritto in questo esempio, oltre al composto sopra definito, la cromatografia su strato sottile ha evidenziato la formazione di un diverso composto che forma oggetto di una copendente domanda di brevetto dei presenti richiedenti.

5 Esempio 5

8 g di 3-aminorifamicina S vengono sciolti in 30 mi di diglime ed addizionati di una soluzione di 2 g di sodio ascorbato in 5 mi di acqua. Dopo aver aggiunto 4 g di aldeide cinnamica si agita per 15' a 40°C e poi si aggiungono 30 mi 10 di cloroformio. Si mantiene in agitazione per 2 ore a 40°C e quindi, dopo aver aggiunto 300 mi di cloroformio, si lava con acqua. Si essicca e si evapora il solvente. Il residuo è sciolto in 10 mi di metanolo, trattato con una soluzione acquosa di sodio ascorbato e poi versato in una soluzione di 15 sodio metabisolfito. Il solido precipitato è estratto con etere etilico, la fase eterea è evaporata ed il residuo è ripreso con etere diisopropilico. Si ottengono 0,500 g di un prodotto di formula I dove X è ß-stirile ed Y è -COCH3.

Lo spettro di assorbimento elettronico in metanolo mo-20 stra un massimo a 450 mp, (E = 82,2).

Esempio 6

Ad una miscela di 8 g di 3-aminorifamicina S, 1,5 g di zinco e 5,2 g di l-fenil-5-formiltetrazolo vengono aggiunti 25 15 mi di tetraidrofurano e 25 mi di acido acetico. Si agita per 4 ore a 0°C, si filtra, si lava con miscela di tetraidrofurano-acido acetico 3:5, si scioglie il solido in etere etilico, si lava con acqua e poi si estrae con tampone fosfato a pH 7,5. La fase acquosa viene acidificata a pH 3,5 e successivamente 30 viene riestratta con cloroformio. La fase organica viene lavata con acqua ed essicata. Per evaporazione del solvente si ottengono 1,7 g di un prodotto di formula I in cui X è 1-fe-nile-5-tetrazolile ed Y è -COCH3.

Lo spettro di assorbimento elettronico in metanolo mo-35 stra un massimo a 452 (E = 72,2).

Esempio 7

Ad una miscela di 8 g di 3-aminorifamicina S, 1 g di zinco e 6 g di l-fenil-2,5-dimetil-3-pirrolaldeide si aggiungono 40 15 mi di tetraidrofurano e 25 mi di acido acetico. Si agita a temperatura ambiente per 25', si filtra e si gocciola in una soluzione acquosa di sodio solfito. Si filtra di nuovo, si scioglie il solido nel minimo volume di alcol metilico, si diluisce con 200 mi di etere etilico, si lava con una soluzione acquo-45 sa di ascorbico, poi con acqua. Dopo essiccamento ed evaporazione del solvente si ottengono 2,7 g di un prodotto di formula I in cui X è l-fenil-2,5-dimetil-3-pirrile ed Y è

-COCHa-

Lo spettro di assorbimento elettronico in metanolo mo-50 stra un massimo a 457 m[i (E = 81,3).

Esempio 8

Ad una miscela di 8 g di 3-aminorifamicina S, 1,5 g di zinco e 5-metiI-2-furanaldeide si aggiungono 15 mi di tetra-55 idrofurano e 25 mi di acido acetico. Si raffredda a — 20°C e si agita a questa temperatura per 90'. Si scioglie la miscela di reazione in 300 mi di etere etilico, si filtra, si lava con acqua, con soluzione acquosa di sodio metabisolfito, ancora con acqua ed infine si secca. Si concentra la soluzione fino gQ ad inizio di cristallizzazione e dopo una notte in frigorifero si filtra. Si ottengono 8,8 g di un prodotto di formula I in cui X è 5-metiI-2-furiIe ed Y è -COCH3.

Lo spettro di assorbimento elettronico in metanolo mostra un massimo a 456 m[i (E j = 99,7).

65

Esempio 9

Una soluzione di 8 g di 3-aminorifamicina S in 30 mi di diglime viene addizionata di una soluzione di 2 g di sodio

626367

4

ascorbato in 5 ml di acqua e mantenuta in agitazione per 5'. Si aggiungono poi 4 g di 2-formiltianaftene e si scalda a 40°C per 15'. Si aggiungono 30 mi di cloroformio, si mantiene in agitazione per altri 60' a 40°C. La miscela di reazione diluita con 200 mi di cloroformio viene lavata con acqua. Dopo evaporazione del solvente si versa l'olio residuo in una soluzione acquosa di sodio metabisolfito ed il solido ottenuto viene ripreso con 100 mi di acido acetico al 50%. Il solido cristallino ottenuto viene filtrato, lavato abbondantemente con acqua e seccato. Si ottengono così 4,2 g di un prodotto di formula I in cui X è 2-tianaftile ed Y è -COCHa.

Lo spettro di assorbimento elettronico in metanolo mostra un massimo a 470 mjx (E = 105,2).

Esempio 10

Una soluzione di 8 g di 3-aminorifamicina S e 5 g di 2-clorobenzaldeide in 20 mi di tetraidrofurano viene addizionata di 1 g di zinco e poi raffreddata a 0°C. Si aggiungono 25 mi di acido acetico e si agita per 160' a 0°C. Si filtra il solido formatosi, si lava con acido acetico e si scioglie a 0°C in 200 mi di diclorometano. Si filtra lo zinco, si lava con acqua, si secca e si evapora il solvente. Si ottengono 4,6 g di un prodotto di formula I in cui X è 2-clorofenile ed Y è -COCH3. 5 Lo spettro di assorbimento elettronico in metanolo mostra un massimo a 470 mji (E =115,7).

Esempio 11

Una soluzione di 8 g di 3-aminorifamicina S in 20 mi di io tetraidrofurano e 45 mi di acido acetico viene addizionata di 3,1 mi di 5,6-diidro-2H-3-piranaldeide e 2 g di zinco. Dopo 5 ore di agitazione a temperatura ambiente ed una notte in frigorifero si filtra il precipitato, lo si scioglie in diclorometano e si lava con acqua. Si evapora il solvente dopo anidri-15 ficazione e si ricristallizza da acetone. Si ottengono 2 g di un prodotto di formula I in cui X è 3-[5,6-diidro-2H-]-piranile ed Y è -COCHj.

Lo spettro di assorbimento elettronico in metanolo mostra un massimo a 457 m|i, (E }^m = 113,8).

v

Claims (2)

1. 626367

   2

   RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di composti di rifa-micina ad alta attività antibiotica, aventi formula cu

   CH

   HO

   OH

   YO

   CH

   OH

   OH

   CH-jO

   NH

   CH

   [29

   N=CH-X

   OH

   0

   in cui:

   X è un radicale scelto dal gruppo costituito da arile con meno di 9 atomi di C; arilalchenile con meno di 9 atomi di C; un eterociclo a 5 e 6 membri contenenti meno di 5 ete-roatomi scelti dal gruppo costituito da N, O, S; eterociclo a

   5 e 6 membri condensato con un anello aromatico in cui l'eterociclo ha meno di tre eteroatomi scelti dal gruppo costituito da O, S; prodotti di sostituzione dei radicali sopra specificati con almeno un radicale da esso diverso e scelto dal gruppo comprendente oltre a tutti i radicali già qui sopra specificati alogeno, ossidrile, alcossile con meno di 7 atomi di C, nitro, amino, N-alchilamino con meno di 3 atomi di C, N, N dialchilamino con meno di 5 atomi di C, carbossile, carbalcossi con meno di 6 atomi di C, carbossialcossi con meno di 4 atomi di C, N, N dialchilaminoalcossi con meno di 7 atomi di C, acetossi, acetamido; Y è -H o -COCHB caratterizzato dal fatto che una 3-amino rifamicina S viene sciolta in un solvente organico inerte ad una temperatura tra — 10°C e +60°C e quindi fatto reagire con un aldeide di formula

   X-CHO

   ove X è quale sopra definito, in presenza di un agente riducente scelto dal gruppo costituito da zinco insieme ad acido acetico, acido ascorbico, sali dell'acido ascorbico, la miscela di reazione essendo agitata per almeno 15 minuti e da essa venendo quindi isolati i composti di rifamicina di formula I.
2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto solvente organico inerte è scelto dal gruppo costituito da alcoli e solventi clorurati con meno di

   6 atomi di C e da eteri con meno di 9 atomi di C.