CH626879A5 - Process for the preparation of 1-(triarylalkyl)-4-phenylpiperidine derivatives - Google Patents

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CH626879A5
CH626879A5 CH485376A CH485376A CH626879A5 CH 626879 A5 CH626879 A5 CH 626879A5 CH 485376 A CH485376 A CH 485376A CH 485376 A CH485376 A CH 485376A CH 626879 A5 CH626879 A5 CH 626879A5
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acid
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phenyl
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CH485376A
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Gilbert William Adelstein
Esam Zafer Dajani
Chung Hwai Yen
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Searle & Co
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Description

626879
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
Ar ' -C- (Alk)-N
Ar worin
Alk eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylen-gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Ar und Ar' Phenylreste oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituierte Phenylreste darstellen;
Ar" einen Phenylrest, einen durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen substituierten Phenylrest, einen Pyridylrest oder einen Thienylrest darstellt; und
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Ar
O(Alkyl)
Af'-C-CAlkO-N
Ar worin
Alk die vorstehende Bedeutung hat oder eine Gruppe O
II
-Alk'-C- bedeutet, worin die freie Valenz der Carbonylgrup-pe an das Stickstoff atom gebunden ist und
Alk' eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
«Alkyl» eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und
Ar, Ai^, Ar" und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen,
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einem geeigneten Reduktionsmittel umsetzt und erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Ar"
Ar *-€:-( Alk)-N
Ar worin
Alk eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Ar und Ar' Phenylreste oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituierte Phenylreste darstellen;
Ar" einen Phenylrest, einen durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen substituierten Phenylrest, einen Pyridylrest oder einen Thienylrest darstellt;
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III
Ar
Ar'-C-(Alk)-N
Ar worin
Alk, Ar, Ar', Ar" und X obige Bedeutungen aufweisen, nach dem Verfahren des Anspruchs 1 herstellt und erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem entsprechenden Anhydrid in einem basischen Medium zu dem gewünschten Ester der Formel I verestert und erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(3,3,3-Triphenylpropio-nyl)-4-phenyl-4-piperidincarbonsäureäthylester mit Lithium-aluminiumhydrid umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1--[3,3-Diphenyl-3-(2-pyridyl)propyl]-4-phenyl-4-hydroxy-methylpiperidin, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[3,3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
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-Diphenyl-3-(2-pyridyl)propyl]-4-phenyl-4-piperidincarbon-säureäthylester mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt.
6. Verfahren nach Ansprach 1 zur Herstellung von 1--(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxymethyl-piperidin, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(3,3,3-Triphe-nylpropionyl)-4-(4-chlorphenyl)-4-piperidincarbonsäureäthyl-ester mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 1-
-(3,3,3-Tnphenylpropyl)-4-phenyl-4-acetoxymethylpiperidin,
dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-4-hydroxy-methylpiperidin herstellt und dieses mit Essigsäureanhydrid umsetzt.
O
-Alk'-C- bedeutet, worin die freie Valenz der Carbonylgrup-pe an das Stickstoffatom gebunden ist und 5 Alk' eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
«Alkyl» eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und
Ar, Ar', Ar" und X die vorstehenden Bedeutungen auf-lo weisen,
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einem geeigneten Reduktionsmittel umsetzt und erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
15 Das erfindungsgemässe zweite Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Die Erfindimg betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-(Triarylalkyl)-4-phenylpiperidinderivaten.
Das erfindungsgemässe erste Verfahren zur Herstellung 20 von Verbindungen der allgemeinen Formel III
Ar"
Ar"
Ar ' -C- (Alk)-N Ar
25
Arl-C-(Alk)-N
Ar
(in)30
CH20R
(I)
35
wonn
Alk eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Ar und Ar' Phenylreste oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituierte Phenylreste darstellen;
Ar" einen Phenylrest, einen durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen substituierten Phenylrest, einen Pyridylrest oder einen Thienylrest darstellt; und
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
40
45
wonn
Alk eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Ar und Ar' Phenylreste oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituierte Phenylreste darstellen;
Ar" einen Phenylrest, einen durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen substituierten Phenylrest, einen Pyridylrest oder einen Thienylrest darstellt;
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R eine Alkanoylgrappe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
sowie deren Säureadditionssälzen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III
50
Ar"
-0(Alkyl)
Ar'-C-(Alk)-N 55 I \
Ar
(II) 60
H2OH
(III)
wonn
Alk die vorstehende Bedeutung hat oder eine Gruppe
65 worin
Alk, Ar, Ar', Ar" und X obige Bedeutungen aufweisen, wie weiter oben beschrieben herstellt und erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem entsprechenden
626879
4
Anhydrid in einem basischen Medium zu dem gewünschten Ester der Formel I verestert und erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
Beispiele für die als Alk bezeichneten Alkylengruppen sind die Äthylen-, Propylen- oder Trimethylengruppe. Beispiele für die Alkylgruppen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Butylgruppe. Beispiele für die Alkanoylgruppen sind die Äthanoyl-, Propanoyl-, Butanoyl- oder Pentanoylgruppe. Beispiele für die Halogenatome sind das Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom.
Die erfindungsgemäss hergestellten freien organischen Basen können nicht-toxische Säureadditionssalze mit verschiedenen organischen und anorganischen Säuren bilden. Derartige Salze werden mit Säuren, wie z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Glukonsäure, Ascor-binsäure und verwandten Säuren gebildet.
Geeignete Reduktionsmittel für die Durchführung des er-findungsgemässen Verfahrens sind Hydride, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium--bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid. Ein besonders bevorzugtes Reduktionsmittel ist Lithiumaluminiumhydrid. Zu den organischen Lösungsmitteln, die für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geeignet sind, gehören z.B. Tetrahydrofuran, Äthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan und der Dimethyläther von Diäthylenglykol. Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel bevorzugt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen im allgemeinen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind beispielsweise wirksame Mittel gegen Durchfall, die nur eine sehr geringe oder gar keine analgetische Wirkung zeigen.
Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen als Mittel gegen Durchfall wird gewöhnlich durch ihre Fähigkeit zur Hemmung der Beweglichkeit des Magen-Darm-Traktes erläutert, wie sie in den folgenden Versuchen getestet werden kann:
Kohletest
Das hier angewendete Verfahren wurde von bekannten Verfahren (Macht und Barba-Gose, 1931, Janssen und Jage-neau, 1957, Sanvordeher und Dajani, 1975) abgeleitet. Männliche Charles River Mäuse (20 bis 25 g, n = 6), die man zuvor 24 Stunden lang fasten liess, wurden durch orale Verabreichung der Testverbindungen in Form einer wässrigen Lösung oder einer Suspension in 0,5% Methylcellulose vorbehandelt. Dabei wurde ein konstantes Volumen von 10 ml/kg angewendet. 30 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindungen wurde den Tieren eine einzige orale Dosis an Tierkohle (0,2 ml pro Maus einer 10%igen Suspension von Tierkohle in 1,0% Methylcellulose) gegeben. 3,5 Stunden nach Verabreichung der Tierkohle wurden die Tiere getötet, und das Zökum wurde auf Abwesenheit oder Gegenwart von Tierkohle auf Basis alles oder nichts untersucht.
Die mittlere wirksame Dosis (ED50) wurde für jede Verbindung unter Anwendung der logistischen Methode von Berkson (1953) berechnet.
Durch Rizinusöl induzierte Diarrhöe in der Ratte
Ausgewachsene männliche Charles River Ratten wurden 24 Stunden vor dem Test ohne Nahrung in Gemeinschaftskäfigen gehalten, wobei sie Zugang zu Wasser hatten. 1 Stunde vor der Verabreichung von Rizinusöl in einer Dosis von 1,0 ml pro Ratte in den Magen wurde die Testverbindung suspendiert in 0,5% Methylcellulose in den Magen verabreicht. Die Ratten wurden dann in stündlichen Intervallen für eine Dauer bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung des Rizinusöls auf das Auftreten oder Nichtauftreten von Diarrhöe untersucht. Die mittlere wirksame Dosis für die Verbindung zu jedem stündlichen Intervall wurde unter Anwendung der Methode von Berkson (1953) berechnet. Nach Untersuchungen in den vorstehenden Verfahren erwies sich das l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin in seiner Fähigkeit zur Hemmung der Motilität im Magen--Darm-Trakt als sehr wirksam.
Die Abschätzung der analgetischen Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde im Mäusetest mit heisser Platte und im Schwanz-Klemm-Test durchgeführt.
Mäusetest mit heisser Platte
Eine ausgewachsene männliche Maus mit einem Gewicht von 18 bis 25 g wird in einem eng begrenzten Zylinder auf eine heisse Platte gesetzt, deren Temperatur auf 55 ± 0,3°C eingestellt und gehalten wird. Die Reaktionszeit, die die Maus benötigt, bis sie eine Pfote beleckt oder hochspringt, wird 60, 40 und 20 Minuten vor der Verabreichung der Testverbindung und 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung festgestellt. Die «normale» Reaktionszeit wird als Mittelwert der drei Reaktionszeiten vor der Behandlung bestimmt. Eine positive Reaktion besteht aus einer Reaktionszeit, die grösser als die zweifache normale Reaktionszeit zu jedem der Zeitpunkte nach der Behandlung ist. Eine Dosis der Testverbindung wird dann als wirksam angesehen, wenn 50% oder mehr der untersuchten Tiere eine positive Reaktion zeigen.
Schwanz-Klemm-T est
Eine spezielle Klammer wird auf die Schwanzwurzel der Maus (ausgewachsene männliche Maus mit einem Gewicht von 18 bis 25 g) angewendet, und man misst die Zeit, die vergeht, bis das Tier sich umdreht und nach der Klammer beisst. Die Empfindlichkeit jeder Maus wird eine halbe Stunde vor Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Nur solche Mäuse, die versuchen, die Klammer zu beissen, werden in den Versuch einbezogen. Die Testverbindung wird dann intraperitoneal verabreicht, und die Reaktion auf die Anbringung der Klammer wird nach 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Behandlung bestimmt. Eine Reaktion wird als positiv angesehen, wenn das Tier zu jedem der Versuchszeitpunkte eine längere als die zweifache Zeit wie vor der Verabreichung der Testverbindung benötigt, bis es die Klammer beisst. Eine Test-verbindung wird als wirksam angesehen, wenn 50% oder mehr der Tiere, die untersucht wurden, eine positive Reaktion zeigen. Nach einer Untersuchung in dem vorstehenden Verfahren erwies sich das l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-4-hydroxy-methylpiperidin als sehr wenig analgetisch wirksam.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen sind die Temperaturen in °C und die Mengen in Gewichtsteilen angegeben, wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus zwei Teilen Triphenylcarbinol und 8 Teilen Malonsäure'wurde 31 Stunden auf 170°C erhitzt. Dieses Gemisch wurde anschliessend abgekühlt und dann in heis-sem Äthanol gelöst. Beim Kühlen kristallisierte aus dem Äthanol 3,3,3-Triphenylpropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 182°C aus. Anschliessend wurde 1 Teil 3,3,3-Triphenylpropionsäure mit 5 Teilen Thionylchlorid 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, worauf das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt wurde, wobei rohes 3,3,3-Triphenyl-propionylchlorid erhalten wurde. Anschliessend wurden 9 Teile dieses 3,3,3-Triphenylpropionylchlorids mit 27,0 Teilen 4-Phe-nyl-4-piperidincarbonsäure-äthylester in Gegenwart von
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4 Teilen Triäthylamin in Benzol umgesetzt. Das erhaltene Amid wurde bei Rückflusstemperatur 2,5 Stunden lang mit
5 Teilen Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 15 %iger wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt, um etwaiges nicht-umge-setztes Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch filtriert und mit Äther gewaschen. Die Ätherlösung wurde eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde dann in 10%iger Salzsäure aufgeschlämmt und zwischen der Säure und Äther verteilt. Die wässrige Phase, die ein unlösliches Öl enthielt, wurde mit Methylenchlorid extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen dieser Methylenchloridlösung erhielt man einen Feststoff, der in Aceton aufgenommen und mit Äther ausgefällt wurde, wobei das l-(3,3,3-Tri-phenylpropyl)-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin-hydro-chlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 256 bis 259°C erhalten wurde.
Wenn anstelle des vorstehend eingesetzten Triphenyl-carbinols 2 Teile (p-Chlorphenyl)-diphenylmethanol verwendet werden und das vorstehende Verfahren im wesentlichen wiederholt wird, so erhält man das l-[3-(p-Chlorphenyl)-3,3--diphenylpropyl]-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin-hydro-chlorid.
Wenn man die Arbeitsweise von Beispiel 1 praktisch wiederholt und anstelle von Triphenylcarbinol 2 Teile 1,1-Di-phenyl-l-(p-tolyl)-methanol verwendet, so erhält man das l-[3-(p-Tolyl)-3,3-diphenylpropyl]-4-phenyl-4-hydroxyme-thylpiperidin-hydrochlorid.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 18,9 Teilen 4-Phenylpiperidincarbon-säure-(4)-äthylester, 81,1 Teilen 4-MethyI-2-pentanon, 7,2 Teilen Äthylenoxid und 40 Teilen Methanol wurde in einem Kolben (citric bottle) 3 Tage lang auf etwa 65°C erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und das als Rückstand erhaltene Material wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Anschliessend wurde die Methylenchloridschicht abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde dann zwischen verdünnter Salzsäure und Äther verteilt. Anschliessend wurde die salzsaure Schicht mit wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht, und das erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Äther wurde über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und sodann konzentriert, bevor er schliesslich mit Pentan verdünnt wurde. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, gewaschen und anschliessend getrocknet und schliesslich aus Hexan umkristallisiert, wobei der l-(2-Hy-droxyäthyl)-4-phenylpiperidincarbonsäure-(4)-äthylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 82 bis 85°C erhalten wurde.
Aus 9,1 Teilen des vorstehend erhaltenen Esters und 330 Teilen Methylenchlorid wurde eine Lösung hergestellt. Diese Lösung wurde bei Eisbadtemperatur mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und sodann mit 8 Teilen Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 75 Minuten am Rückfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt, worauf die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt wurden. Der erhaltene feste Rückstand wurde mit Benzol gewaschen, an der Luft getrocknet und anschliessend aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei das l-(2-Chlor-äthyl)-4-phenylpiperidincarbonsäure-(4)-äthylester-hydrochlo-rid mit einem Schmelzpunkt von etwa 208 bis 213°C erhalten wurde. Eine Lösung aus 3,4 Teilen Diphenyl-2-pyridylmethan in 100 Teilen Cyclohexan wurde bei 10 bis 15°C unter Stickstoff mit 8 Volumenteilen einer 2molaren Lösung von Bu-tyllithium in Hexan versetzt. Diese Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine Lösung von l-(2-Chloräthyl)-4-phenylpiperidincarbonsäure-(4)-äthylester, die aus 4,7 Teilen des entsprechenden Hydrochloridsalze in 24 Teilen Cyclohexan erhalten worden war, zugesetzt wurde und das Gemisch unter Rühren 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt wurde. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, mit 105 Teilen Äther verdünnt und dann mit wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Anschliessend wurde die organische Lösung getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, wobei als Rückstand eine rotbraune gummiartige Masse erhalten wurde, die sich verfestigte. Dieser Rückstand wurde mit Pentan gewaschen und anschliessend an der Luft getrocknet, wobei der rohe l-[3,3-Di-phenyl-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-phenylpiperidincarbonsäure--(4)-äthylester erhalten wurde. Ein Gemisch aus 3,4 Teilen dieses rohen Esters und 0,88 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 87 Teilen Äther wurde 1,3 Stunden lang unter Stickstoff und unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde dann durch den nacheinander erfolgenden Zusatz von 0,9 Teilen Wasser, 0,7 Teilen wässriger Natriumhydroxidlösung und 3,2 Teilen Wasser zersetzt. Anschliessend wurde das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Pentan gewaschen und dann in 250 Teilen siedendem Äther gelöst. Diese Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und gekühlt, und der sich bildende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und zweimal aus Äther umkristallisiert, wobei das l-[3,3-Diphenyl-3-(2-Pyridyl)-propyl]-4-phenyl-4-hy-droxymethylpiperidin mit einem Schmelzpunkt von etwa 148 bis 150°C erhalten wurde.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 1 Teil l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phe-nyl-4-hydroxymethylpiperidin-hydrochlorid, 10 Teilen Pyridin und 3,2 Teilen Essigsäureanhydrid wurde 24 Stunden lang stehengelassen. Dann wurden flüchtige Stoffe unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand zwischen verdünnter Natriumhydroxidlösung und Äther verteilt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend mit einem Über-schuss einer Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt. Der sich bildende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und dann nacheinander mit Äther, Wasser und Äther gewaschen, und an der Luft getrocknet, wobei das l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-4-acetoxymethylpiperidin--hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 210 bis 213°C erhalten wurde.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 63,7 Teilen Bis-2-chloräthylamin-hydro-chlorid, 67,8 Teilen 4-ToluoIsulfonylchIorid und 955 Teilen Methylenchlorid wurde in einem Eisbad gekühlt und dann unter Rühren bei 5 bis 8°C mit 356 Volumenteilen einer wäss-rigen 2n Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 5 bis 8°C und anschliessend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, verdünnter Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und das als Rückstand erhaltene Öl wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei das N,N-Bis-(2-chlor-äthyl)-4-toluolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 45 bis 47°C erhalten wurde.
Eine Lösung von 60 Teilen 4-Chlorphenylacetonitril und 118 Teilen N,N-Bis-(2-chloräthyl)-4-toluolsulfonamid in 720 Teilen getrocknetem Benzol wurde unter Rühren bei 10 bis 13°C portionsweise mit 32,6 Teilen Natriumamid versetzt.
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Anschliessend wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt, während welcher Zeit die Temperatur zunächst auf 70°C anstieg und dann wieder auf 43°C abfiel. Anschliessend wurde das Gemisch mit eiskaltem Wasser versetzt, worauf sich ein feiner Feststoff bildete. Dieser Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und nacheinander mit Wasser und Benzol gewaschen und getrocknet und dann in siedendem Methanol zerrieben. Der ungelöste Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das l-(4-ToluolsuIfonyl)-4-(4--chlorphenyl)-piperidincarbonitril-(4) mit einem Schmelzpunkt von etwa 202 bis 206°C erhalten wurde.
45,5 Teile einer 75%igen Schwefelsäure wurden unter Rühren mit 37,5 Teilen des vorstehend erhaltenen Nitrils versetzt. Die erhaltene Paste wurde 1,5 Stunden lang unter Rühren auf 140 bis 150°C erhitzt. Anschliessend wurde das Gemisch abgekühlt und mit 120 Teilen wasserfreiem Äthanol versetzt. Das Gemisch wurde dann destilliert, bis die Gefäss-temperatur 125°C erreicht hatte. Nun wurde ein Zusatz von Äthanol und eine Destillation noch zweimal wiederholt, bevor das Gemisch schliesslich auf 150°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Anschliessend wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen, das überschüssiges Natriumhydroxid enthielt. Das Gemisch wurde dann mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wurde getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde dann auf 0°C gekühlt und filtriert, um Feststoffe zu entfernen. Das Filtrat wurde dann destilliert, wobei eine Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 120 bis 125°C bei 0,1 mm Druck erhalten wurde. Das Destillat wurde anschliessend auf eine Temperatur von etwa —70°C abgekühlt, worauf eine gummiartige Masse ausfiel, und die verbleibende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt. Der Feststoff wurde mit kaltem Pentan gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei der rohe 4-(4-Chlorphenyl) -piperidincarbonsäure-(4)-äthylester erhalten wurde.
Eine Lösung von 3,3 Teilen 3,3,3-Triphenylpropionsäure in 108 Teilen trockenem Benzol wurde mit 1,8 Teilen Thionylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, bevor es abgekühlt wurde, und dann wurden die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 88 Teilen trockenem Benzol gelöst, und das Lösungsmittel wurde wieder unter vermindertem Druck entfernt, wobei als Rückstand ein Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde erneut in 88 Teilen trockenem Benzol gelöst und bei 15 bis 25°C unter Rühren mit einer Lösung von 2,9 Teilen 4-(4-Chlorphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)-äthyl-ester und 1,1 Teilen Triäthylamin in 27 Teilen trockenem Benzol versetzt. Anschliessend Hess man das Gemisch 16 Stunden lang stehen, bevor es nacheinander mit verdünnter Chlor-wasserstoffsäure, Wasser und verdünnter wässriger Kalium-carbonatlösung gewaschen wurde. Anschliessend wurde das Gemisch über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei als Rückstand eine gummiartige Masse zurückblieb. Diese gummiartige Masse verfestigte sich beim Zerreiben mit Pentan, und das erhaltene Gemisch wurde anschliessend filtriert, mit Pentan gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei der l-(3,3,3-Triphenylpropionyl)-4-(4-chlorphenyI)-piperidincar-bonsäure-(4)-äthylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 95 bis 98°C erhalten wurde. 3,8 Teile dieser Verbindung wurden im Verlauf einer Stunde kontinuierlich unter Rühren am Rückfluss unter Stickstoff in eine Suspension aus 1,1 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in Äther extrahiert. Anschliessend wurde noch weitere 15 Minuten lang gerührt, und dann wurde das Gemisch durch nacheinander erfolgenden Zusatz von 1,1 Teilen Wasser, 0,8 Teilen einer 20% igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 3.9 Teilen Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das anorganische Material wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden eingeengt und sodann mit Pentan verdünnt. Der sich bildende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit einem Ge-5 misch aus Äther und Pentan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das l-(3,3,3-Triphenylpropyl)--4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxymethylpiperidin mit einem Schmelzpunkt von etwa 156,5 bis 157,5°C erhalten wurde.
Wenn man das vorstehende Verfahren praktisch wieder-lo holt und anstelle des dort verwendeten 4-Chlorphenylaceto-nitrils das p-Tolylacetonitril einsetzt, so erhält man das 1--(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-(p-tolyl)-4-hydroxymethylpiperidin.
is Beispiel S
4,4,4-Triphenylbutyronitril wurde nach einem üblichen Verfahren zu 4,4,4-Triphenylbuttersäure hydrolysiert. Diese 4,4,4-TriphenyIbuttersäure wurde anstelle der dort verwendeten 3,3,3-Triphenylpropionsäure m der Arbeitsweise von 20 Beispiel 1 eingesetzt, und es wurde nach dieser Arbeitsweise von Beispiel 1 das 1 -(4,4,4-Triphenylbutyl)-4-phenyl-4-hy-droxymethylpiperidin erhalten.
Bei der Herstellung der Tabletten und Kapseln mit Hilfe der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können 25 verschiedene Exzipienten verwendet werden. Beispiele für derartige Exzipienten sind Zucker, wie z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Stärken, wie z.B. Maisstärke, Tapiokastärke oder Kartoffelstärke; Cellulosederivate, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose oder Me-30 thylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate, wie z.B. Dical-ciumphosphat oder Tricalciumphosphat; Natriumsulfat; Cal-ciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate, wie z.B. Magnesiumstearat; stearinsaure pflanzliche öle, wie z.B. Erdnussöl, Baumwoll-35 samenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl; oberflächenaktive Mittel (nicht-ionische, kationische und anionische oberflächenaktive Mittel); Äthylenglykol-polymerisate; ß-Cyclodextrin; Fettalkohole; hydrolysierte Getreidefeststoffe; sowie andere nicht-toxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, den Zer-40 fall begünstigende Mittel (disintegrants) und Gleitmittel, wie sie üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden.
Bei der Herstellung von parenteralen Anwendungsformen mit Hilfe der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen 45 können verschiedene Trägerstoffe und löslich machende Mittel eingesetzt werden. Beispiele für derartige Trägerstoffe und löslich machende Mittel sind pflanzliche Öle, wie z.B. Erdnussöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Äthylenglykol-poly-50 merisate, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Äthylcarbonat, Äthyllactat, Glycerinformal, Isopropylmyristat, oberflächenaktive Mittel (nicht-ionische, kationische und anionische oberflächenaktive Mittel), Polyalkohole und Äthanol.
55 Bei der Herstellung von Suppositorien mit Hilfe der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können verschiedene Trägerstoffe und Suppositoriengrundlagen Anwendung finden. Beispiele für diese Trägerstoffe und Suppositoriengrundlagen sind Triglyceride von Ölsäure, Palmitinsäure und 60 Stearinsäure (Kakaobutter), teilweise hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole, wie z.B. Suppo-sitoriengrundlage G, hydrierte Kokosnussöl-triglyceride von Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, in Wasser di-spergierbare Trägerstoffe, wie z.B. die Polyäthylenglykole, 65 Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-40-Stearate und Polyäthylen-4--sorbitanmonostearate sowie Stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositoriengrundlage erhöhen können, wie z.B. Bienenwachs, Spermaceti usw.
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