CH629190A5 - Process for the preparation of 1-(triarylalkyl)-4-phenylpiperidine derivatives - Google Patents

Process for the preparation of 1-(triarylalkyl)-4-phenylpiperidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CH629190A5
CH629190A5 CH94781A CH94781A CH629190A5 CH 629190 A5 CH629190 A5 CH 629190A5 CH 94781 A CH94781 A CH 94781A CH 94781 A CH94781 A CH 94781A CH 629190 A5 CH629190 A5 CH 629190A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
phenyl
general formula
parts
carbon atoms
compounds
Prior art date
Application number
CH94781A
Other languages
English (en)
Inventor
Gilbert William Adelstein
Esam Zafer Dajani
Chung Hwai Yen
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of CH629190A5 publication Critical patent/CH629190A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-(Triarylalkyl)-4-phenylpiperidinderivaten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
Alk die vorstehende Bedeutung hat oder eine Gruppe
O
II
—Alk'—C—
bedeutet, worin die freie Valenz der Carbonylgruppe an das Stickstoffatom gebunden ist und
Alk' eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, «Alkyl» eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und
Ar, Ar', Ar" und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines organisches Lösungsmittels mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel III
CH2OR
(I),
3
629190
worin
Alk eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Ar und Ar' Phenylreste oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituierte Phenylreste darstellen;
Ar" einen Phenylrest, einen durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen substituierten Phenylrest, einen Pyridylrest oder einen Thienylrest darstellt;
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalzen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinenen Formel II
(II),
Ar"
C-O(Alkyl)
ArT-C-( Alk ) -N
Ar worin
Alk die vorstehende Bedeutung hat oder eine Gruppe
O
II
—Alk'—C—
bedeutet, worin die freie Valenz der Carbonylgruppe an das Stickstoffatom gebunden ist und
Alk' eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und
Ar, Ar', Ar" und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines organisches Lösungsmittels mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel III
Ar1-C-(Alk)-N
Ar worin Alk, Ar, Ar', Ar" und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen,
umsetzt, und anschliessend erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel mit Natriumhydrid behandelt und danach unter Bildung des gewünschten Äthers der Formel I mit einem entsprechenden Alkylhalogenid behandelt und erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
Beispiele für die als Alk bezeichneten Alkylengruppen sind die Äthylen-, Propylen- oder Trimethylengruppe. Beispiele für die Alkylgruppen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe. Beispiele für die Halogenatome sind das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Die erfindungsgemäss herstellbaren freien organischen Basen können nicht-toxische Säureadditionssalze mit verschiedenen organischen und anorganischen Säuren bilden. Derartige Salze werden mit Säuren, wie z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Glukonsäure, As-corbinsäure und verwandten Säuren gebildet.
Geeignete Reduktionsmittel für die Durchführung des erfin-dungsgemässen Verfahrens sind Hydride, wie z.B. Lithiumalumium-hydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid. Ein besonders bevorzugtes Reduktionsmittel ist Lithiumaluminiumhydrid. Zu den organischen Lösungsmitteln, die für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geeignet sind, gehören z.B. Tetrahydrofuran, Äthyläter, 1,2-Dimethoxyäthan und der Dimethyläther von Diäthylenglykol. Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel bevorzugt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen im allgemeinen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind beispielsweise wirksame Mittel gegen Durchfall, die nur eine sehr geringe oder gar keine analgesische Wirkung zeigen.
Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen als Mittel gegen Durchfall wird gewöhnlich durch ihre Fähigkeit zur Hemmung der Beweglichkeit des Magen-Darm-Traktes erläutert, wie sie in den folgenden Versuchen getestet werden kann:
Kohletest
Das hier angewendete Verfahren wurde von bekannten Verfahren (Macht und Barba-Gose, 1931, Janssen und Jagenau, 1957, Sanvor-deher und Dajani, 1975) abgeleitet. Männliche Charles-River-Mäuse (20 bis 25 g, n = 6), die man zuvor 24 h lang fasten liess, wurden durch orale Verabreichung der Testverbindungen in Form einer wässrigen Lösung oder einer Suspension in 0,5% Methylcellulose vorbehandelt. Dabei wurde ein konstantes Volumen von 10 ml/kg angewendet. 30 min nach der Verabreichung der Testverbindungen wurde den Tieren eine einzige orale Dosis an Tierkohle (0,2 ml pro Maus einer 10%igen Suspension von Tierkohle in 1,0% Methylcellulose) gegeben. 3,5 h nach Verabreichung der Tierkohle wurden die Tiere getötet, und das Zökum wurde auf Abwesenheit oder Gegenwart von Tierkohle auf Basis alles oder nichts untersucht.
Die mittlere wirksame Dosis (ED50) wurde für jede Verbindung unter Anwendung der logistischen Methode von Berkson (1953) berechnet
Durch Rizinusöl induzierte Diarrhöe in der Ratte
Ausgewachsene männliche Charles-River-Ratten wurden 24 h vor dem Test ohne Nahrung in Gemeinschaftskäfigen gehalten, wobei sie Zugang zu Wasser hatten. 1 h vor der Verabreichung von Rizinusöl in einer Dosis von 1,0 ml pro Ratte in den Magen wurde die Testverbindung suspendiert in 0,5% Methylcellulose in den Magen verabreicht. Die Ratten wurden dann in stündlichen Intervallen für eine Dauer bis zu 8 h nach der Verabreichung des Rizinusöls auf das Auftreten oder Nichtauftreten von Diarrhöe untersucht. Die mittlere wirksame Dosis für die Verbindung zu jedem stündlichen Intervall wurde unter Anwendung der Methode von Berkson (1953) berechnet. Nach Untersuchungen in den vorstehenden Verfahren erwies sich das l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin in seiner Fähigkeit zur Hemmung der Motilität im Magen-Darm-Trakt als sehr wirksam.
Die Abschätzung der analgesischen Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde im Mäusetest mit heisser Platte und im Schwanz-Klemm-Test durchgeführt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629190
4
Mäusetest mit heisser Platte
Eine ausgewachsene männliche Maus mit einem Gewicht von 18 bis 25 g wird in einem eng begrenzten Zylinder auf eine heisse Platte gesetzt, deren Temperatur auf 55 ± 0,3°C eingestellt und gehalten wird. Die Reaktionszeit, die die Maus benötigt, bis sie eine Pfote beleckt oder hochspringt, wird 60,40 und 20 min vor der Verabreichung der Testverbindung und 30,60,90 und 120 min nach der Verabreichung der Testverbindung festgestellt. Die normale Reaktionszeit wird als Millelwert der drei Reaktionszeiten vor der Behandlung bestimmt. Eine positive Reaktion besteht aus einer Reaktionszeit, die grösser als die zweifache normale Reaktionszeit zu jedem der Zeitpunkte nach der Behandlung ist. Eine Dosis der Testverbindung wird dann als wirksam angesehen, wenn 50% oder mehr der untersuchten Tiere eine positive Reaktion zeigen.
Schwan:-Klemm- Test
Eine spezielle Klammer wird auf die Schwanzwurzel der Maus (ausgewachsene männliche Maus mit einem Gewicht von 18 bis 25 g) angewendet, und man misst die Zeit, die vergeht, bis das Tier sich umdreht und nach der Klammer beisst. Die Empfindlichkeit jeder Maus wird eine halbe Stunde vor Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Nur solche Mäuse, die versuchen, die Klammer zu beissen, werden in den Versuch einbezogen. Die Testverbindung wird dann intraperitoneal verabreicht, und die Reaktion auf die Anbringung der Klammer wird nach 30,60,90 und 120 min nach der Behandlung bestimmt. Eine Reaktion wird als positiv angesehen, wenn das Tier zu jedem der Versuchszeitpunkte eine längere als die zweifache Zeit wie vor der Verabreichung der Testverbindung benötigt, bis es die Klammer beisst. Eine Testverbindung wird als wirksam angesehen, wenn 50% oder mehr der Tiere, die untersucht wurden, eine positive Reaktion zeigen. Nach einer Untersuchung in dem vorstehenden Verfahren erwies sich das l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin als sehr wenig analgesisch wirksam.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen sind die Temperaturen in °C und die Mengen in Gewichtsteilen angegeben, wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus zwei Teilen Triphenylcarbinol und 8 Teilen Ma-lonsäure wurde 31 h auf 170°C erhitzt. Dieses Gemisch wurde anschliessend abgekühlt und dann in heissem Äthanol gelöst. Beim Kühlen kristallisierte aus dem Äthanol 3,3,3-Triphenylpropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 182°C aus. Anschliessend wurde 1 Teil 3,3,3-Triphenylpropionsäure mit 5 Teilen Thionylchlorid 4 h lang am Rückfluss erhitzt, worauf das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt wurde, wobei rohes 3,3,3-Triphenylpropionylchlorid erhalten wurde. Anschliessend wurden 9 Teile dieses 3,3,3-Triphenylpropionylchlorids mit 27,0 Teilen 4-Phenyl-4-piperidincarbonsäureäthylester in Gegenwart von 4 Teilen Triäthylamin in Benzol umgesetzt. Das erhaltene Amid wurde bei Rückflusstemperatur 2,5 h lang mit 5 Teilen Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 15%iger wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt, um etwaiges nicht-umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Anschliessend wurde das Reaktiongemisch filtriert und mit Äther gewaschen. Die Ätherlösung wurde eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde dann in 10%iger Salzsäure aufgeschlämmt und zwischen der Säure und Äther verteilt. Die wässrige Phase, die ein unlösliches Öl enthielt, wurde mit Methylenchlorid extrahiert und über wasserfreim Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen dieser Methylenchloridlösung erhielt man einen Feststoff, der in Aceton aufgenommen und mit Äther ausgefällt wurde, wobei das l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-
4-hydroxymethylpiperidinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 256 bis 259°C erhalten wurde.
Wenn anstelle des vorstehend eingesetzten Triphenylcarbinols 2 Teile (p-Chlorphenyl)diphenylmethanol verwendet werden und das
.vorstehende Verfahren im wesentlichen wiederholt wird, so erhält man das l-[3-(p-Chlorphenyl)-3,3-diphenylpropyl]-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidinhydrochlorid.
Wenn man die Arbeitsweise von Beispiel 1 praktisch wiederholt 5 und anstelle von Triphenylcabinol 2 Teile l,l-Diphenyl-l-(p-tolyl)-methanol verwendet, so erhält man das l-[3-(p-Tolyl)-3,3-diphenylpropyl]-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidinhydrochlorid.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 18,9 Teilen 4-Phenylpiperidincarbonsäure-(4)-äthylester, 81,1 Teilen 4-Methyl-2-pentanon, 7,2 Teilen Äthylenoxid und 40 Teilen Methanol wurde in einem Kolben 3 d lang auf etwa 65°C erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, das Lois sungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und das als Rückstand erhaltene Material wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Anschliessend wurde die Methylenchloridschicht abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde 20 dann zwischen verdünnter Salzsäure und Äther verteilt. Anschliessend wurde die salzsaure Schicht mit wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht, und das erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Äther wurde über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und sodann konzentriert, bevor er schliesslich mit Pentan 25 verdünnt wurde. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, gewaschen und anschliessend getrocknet und schliesslich aus Hexan umkristallisiert, wobei der
1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenylpiperidincarbonsäure-(4)-äthylestermit einem Schmelzpunkt von etwa 82 bis 85°C erhalten wurde.
30 Aus 9,1 Teilen des vorstehen erhaltenen Esters und 330 Teilen Methylenchlorid wurde eine Lösung hergestellt. Diese Lösung wurde bei Eisbadtemperatur mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und sodann mit 8 Teilen Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 75 min am Rückfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt, worauf 35 die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt wurden. Der erhaltene feste Rückstand wurde mit Benzol gewaschen, an der Luft getrocknet und anschliessend aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei das l-(2-Chloräthyl)-4-phenylpiperidincarbonsäure-(4)-äthylesterhydrochlorid mit einem 40 Schmelzpunkt von etwa 208 bis 213°C erhalten wurde. Eine Lösung aus 3,4 Teilen Diphenyl-2-pyridylmethan in 100 Teilen Cyclohexan wurde bei 10 bis 15°C unter Stickstoff mit 8 Volumenteilen einer
2-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt. Diese Lösung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine Lösung
45 von 1 -(2-Chloräthyl)-4-phenylpiperidincarbonsäure-(4)-äthylester, die aus 4,7 Teilen des entsprechenden Hydrochloridsalzes in 24 Teilen Cyclohexan erhalten worden war, zugesetzt wurde und das Gemisch unter Rühren 3 h lang am Rückfluss erhitzt wurde. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, mit 105 Teilen Äther verdünnt und so dann mit wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Anschliessend wurde die organische Lösung getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, wobei als Rückstand eine rotbraune gummiartige Masse erhalten wurde, die sich verfestigte. Dieser Ruckstand wurde mit Pentan gewaschen und anschliessend an 55 der Luft getrocknet, wobei der rohe l-[3,3-Diphenyl-
3-(2-pyridyl)propyl]-4-phenylpiperidincarbonsäure-(4)-äthylester erhalten wurde. Ein Gemisch aus 3,4 Teilen dieses rohen Esters und 0,88 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 87 Teilen Äther wurde 1,3 h lang unter Stickstoff und unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde
60 dann durch den nacheinander erfolgenden Zusatz von 0,9 Teilen Wasser, 0,7 Teilen wässrige Natriumhydroxidlösung und 3,2 Teilen Wasser zersetzt. Anschliessend wurde das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Pentan gewaschen und dann in 65 250 Teilen siedendem Äther gelöst. Diese Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und gekühlt, und der sich bildende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und zweimal aus Äther umkristallisiert, wobei das l-[3,3-Diphenyl-3-(2-Pyridyl)propyl]-4-phenyl-
5
629190
4-hydroxymethylpiperidin mit einem Schmelzpunkt von etwa 148 bis 150°C erhalten wurde.
Beispiel 3
Eine Lösung von 3 Teilen l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin (erhalten aus dem entsprechenden Hy-drochlorid), 0,35 Teilen Natriumhydrid in Form einer 50%igen Suspension in Mineralöl und 70 Volumenteilen 1,2-Dimethoxyäthan wurde 1,5 h lang unter Stickstoff und unter Rühren auf 37 bis 39°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 0,9 Teile Methyljodid wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit Äther zerrieben. Der erhaltene Feststoff wurde dann durch Filtration abgetrennt, in Äther gelöst und mit einem Überschuss einer Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt. Der sich bildende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet und anschliessend weiter aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert, wobei das 1 -(3,3,3-T riphenylpropyl)-4-phenyl-
4-methoxymethylpiperidinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 212 bis 213,5°C erhalten wurde.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 63,7 Teilen Bis-2-chloräthylaminhydrochlorid, 67,8 Teilen 4-Toluolsulfonylchlorid und 955 Teilen Methylenchlorid wurde in einem Eisbad gekühlt und dann unter Rühren bei 5 bis 8°C mit 356 Volumenteilen einer wässrigen 2n Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 5 bis 8°C und anschliessend 18 h bei Raumtemperatur gerührt, Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, verdünnter Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und das als Rückstand erhaltene Öl wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei das N,N-Bis-(2-chloräthyl)-4-toluolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 45 bis 47°C erhalten wurde.
Eine Lösung von 60 Teilen 4-Chlorphenylacetonitril und 118 Teilen N,N-Bis-(2-chloräthyl)-4-toluolsulfonamid in 720 Teilen getrocknetem Benzol wurde unter Rühren bei 10 bis 13°C portionsweise mit 32,6 Teilen Natriumamid versetzt. Anschliessend wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt, während welcher Zeit die Temperatur zunächst auf 70°C anstieg und dann wieder auf 43°C abfiel. Anschliessend wurde das Gemisch mit eiskaltem Wasser versetzt, worauf sich ein feiner Feststoff bildete. Dieser Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und nacheinander mit Wasser und Benzol gewaschen und getrocknet und dann in siedendem Methanol zerrieben. Der ungelöste Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das 1 -(4-Toluolsulfonyl)-4-(4-chlorphenyl)piperidincarbonitril-(4) mit einem Schmelzpunkt von etwa 202 bis 206°C erhalten wurde.
45,5 Teile einer 75%igen Schwefelsäure wurden unter Rühren mit 37,5 Teilen des vorstehend erhaltenen Nitrils versetzt. Die erhaltene Paste wurde 1,5 h lang unter Rühren auf 140 bis 150°C erhitzt. Anschliessend wurde das Gemisch abgekühlt und mit 120 Teilen wasserfreiem Äthanol versetzt. Das Gemisch wurde dann destilliert, bis die Gefasstemperatur 125°C erreicht hatte. Nun wurde ein Zusatz von Äthanol und eine Destillation noch zweimal wiederholt, bevor das Gemisch schliesslich auf 150°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Anschliessend wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen, das überschüssiges Natriumhydroxid enthielt. Das Gemisch wurde dann mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wurde getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde dann auf 0°C gekühlt und filtriert, um Feststoffe zu entfernen. Das Filtrat wurde dann destilliert, wobei eine Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 120 bis 125°C bei 0,1 mm Druck erhalten wurde. Das Destillat wurde anschliessend auf eine Temperatur von etwa — 70°C abgekühlt, worauf eine gummiartige Masse ausfiel, und die verbleibende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt. Der Feststoff wurde mit kaltem Pentan gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei der rohe 4-(4-Chlorphenyl)piperidincarbonsäure-(4)-äthylester erhalten wurde.
Eine Lösung von 3,3 Teilen 3,3,3-Triphenylpropionsäure in 108 Teilen trockenem Benzol wurde mit 1,8 Teilen Thionylchlorid behan-dé. Das Gemisch wurde 2 h am Rückfluss erhitzt, bevor es abgekühlt wurde, und dann wurden die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 88 Teilen trockenem Benzol gelöst, und das Lösungsmittel wurde wieder unter vermindertem Druck entfernt, wobei als Rückstand ein Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde erneut in 88 Teilen trockenem Benzol gelöst und bei 15 bis 25°C unter Rühren mit einer Lösung von 2,9 Teilen 4-(4-Chlorphenyl)piperidincarbonsäure-(4)-äthylester und 1,1 Teilen Triäthylamin in 27 Teilen trockenem Benzol versetzt. Anschliessend Hess man das Gemisch 16 h lang stehen, bevor es nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und verdünnter wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen wurde. Anschliessend wurde das Gemisch über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei als Rückstand eine gummiartige Masse zurückblieb. Diese gummiartige Masse verfestigte sich beim Zerreiben mit Pentan, und das erhaltene Gemisch wurde anschliessend filtriert, mit Pentan gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei der l-(3,3,3-Triphenylpropionyl)-4-(4-chlorphenyl)piperidincarbonsäure-(4)-äthylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 95 bis 98°C erhalten wurde. 3,8 Teile dieser Verbindung wurden im Verlauf einer Stunde kontinuierlich unter Rühren am Rückfluss unter Stickstoff in eine Suspension aus 1,1 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in Äther extrahiert. Anschliessend wurde noch weitere 15 min lang gerührt, und dann wurde das Gemisch durch nacheinander erfolgenden Zusatz von 1,1 Teilen Wasser, 0,8 Teilen einer 20%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 3,9 Teilen Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das anorganische Material wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden eingeengt und sodann mit Pentan verdünnt. Der sich bildende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit einem Gemisch aus Äther und Pentan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxymethylpiperidin mit einem Schmelzpunkt von etwa 156,5 bis 157,5°C erhalten wurde.
Wenn man das vorstehende Verfahren praktisch wiederholt und anstelle des dort verwendeten 4-Chlorphenylacetonitrils das p-Tolyl-acetonitril einsetzt, so erhält man das l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-(p-tolyl)-4-hydroxymethylpiperidin.
Beispiel 5
4,4,4-Triphenylbutyronitril wurde nach einem üblichen Verfahren zu 4,4,4-Triphenylbuttersäure hydrolysiert. Diese 4,4,4-Triphenylbuttersäure wurde anstelle der dort verwendeten 3,3,3-Triphenylpropionsäure in der Arbeitsweise von Beispiel 1 eingesetzt, und es wurde nach dieser Arbeitsweise von Beispiel 1 das l-(4,4,4-Triphenylbutyl)-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin erhalten.
Bei der Herstellung der Tabletten und Kapseln mit Hilfe der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können verschiedene Exzipienten verwendet werden. Beispiele für derartige Exzipienten sind Zucker, wie z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Stärken, wie z.B. Maisstärke, Tapiokastärke oder Kartoffelstärke; Cel-lulosederivate, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcel-lulose oder Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate, wie z.B. Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat; Natriumsulfat; Cal-ciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate, wie z.B. Magnesiumstearat; stearinsaure pflanzliche Öle, wie z.B. Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl; oberflächenaktive Mittel (nicht-ionische, kationische und anionische oberflächenaktive Mittel); Äthylenglykolpolymerisa-te; ß-Cyclodextrin; Fettalkohole; hydrolysierte Getreidefeststoffe;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629190
6
sowie andere nicht-toxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, den Bei der Herstellung von Suppositorien mit Hilfe der erfindungs-
Zerfall begünstigende Mittel (disintegrants) und Gleitmittel, wie sie gemäss herstellbaren Verbindungen können verschiedene Trägerstof-
üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden. fe und Suppositioriengrundlagen Anwendung finden. Beispiele für
Bei der Herstellung von parenteralen Anwendungsformen mit diese Trägerstoffe und Suppositoriengrundlagen sind Triglyceride Hilfe der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können ver- 5 von Ölsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure (Kakaobutter), teil-
schiedene Trägerstoffe und löslich machende Mittel eingesetzt wer- weise hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettal-
den. Beispiele für derartige Trägerstoffe und löslich machende Mittel kohole, wie z.B. Suppositoriengrundlage G, hydrierte Kokosnussöl-
sind pflanzliche Öle, wie z.B. Erdnussöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, triglyceride von Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, in
Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Wasser dispergierbare Trägerstoffe, wie z.B. die Polyäthylenglykole,
Äthylenglykolpolymerisate, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-40-Stearate und Polyäthylen-
Dioxolane, Äthylcarbonat, Äthyllactat, Glycerinformal, Isopropyl- 4-sorbitanmonostearate sowie Stoffe, die den Schmelzpunkt der Sup-
myristat, oberflächenaktive Mittel (nicht-ionische, kationische und positoriengrundlage erhöhen können, wie z.B. Bienenwachs, Sper-
anionische oberflächenaktive Mittel), Polyalkohole und Äthanol. maceti usw.

Claims (6)

  1. 629190
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Ar"
    ! /
    Ar *--C—(Alk)-N
    Ar ch2OR
    CH2OH(III)I
    25
    worin
    Alk eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
    Ar und Ar' Phenylreste oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituierte Phenylreste darstellen;
    Ar" einen Phenylrest, einen durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen substituierten Phenylrest, einen 30 Pyridylrest oder einen Thienylrest darstellt;
    X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    sowie deren Säureadditionssalzen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    35
    Ar"
    I , .
    ArT—C-(Alïc)-N
    I
    Ar
    I di),
    C-O(AlIcyl)
    worin Alk, Ar, Ar', Ar" und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen,
    umsetzt, und anschliessend erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel mit Natriumhydrid behandelt und danach unter Bildung des gewünschten Äthers der Formel I mit einem entsprechenden Alkylhalogenid behandelt und erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid einsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(3,3,3-Triphenylpropionyl)-4-phenyl-4-piperidincarbonsäureäthylester mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[3,3-Diphenyl-3-(2-pyridyl)propyl]-4-phenyl-4-piperidincarbonsäureäthylester mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -(3,3,3-Triphenylpropionyl)-4-(4-chlorphenyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-4-methoxymethylpiperidin, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin herstellt und dieses mit Natriumhydrid behandelt und das Produkt anschliessend mit Methyljodid umsetzt.
    50
CH94781A 1975-04-16 1981-02-12 Process for the preparation of 1-(triarylalkyl)-4-phenylpiperidine derivatives CH629190A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/568,439 US3998832A (en) 1975-04-16 1975-04-16 Anti-diarrheal compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH629190A5 true CH629190A5 (en) 1982-04-15

Family

ID=24271294

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH485276A CH614197A5 (en) 1975-04-16 1976-04-15 Process for the preparation of novel tertiary amines and their acid addition salts
CH175379A CH614448A5 (en) 1975-04-16 1976-04-15 Process for the preparation of novel tertiary amines and their acid addition salts, and compounds thus prepared
CH485376A CH626879A5 (en) 1975-04-16 1976-04-15 Process for the preparation of 1-(triarylalkyl)-4-phenylpiperidine derivatives
CH94781A CH629190A5 (en) 1975-04-16 1981-02-12 Process for the preparation of 1-(triarylalkyl)-4-phenylpiperidine derivatives
CH94881A CH629191A5 (en) 1975-04-16 1981-02-12 Process for the preparation of 1-(triarylalkyl)-4-phenylpiperidine derivatives

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH485276A CH614197A5 (en) 1975-04-16 1976-04-15 Process for the preparation of novel tertiary amines and their acid addition salts
CH175379A CH614448A5 (en) 1975-04-16 1976-04-15 Process for the preparation of novel tertiary amines and their acid addition salts, and compounds thus prepared
CH485376A CH626879A5 (en) 1975-04-16 1976-04-15 Process for the preparation of 1-(triarylalkyl)-4-phenylpiperidine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH94881A CH629191A5 (en) 1975-04-16 1981-02-12 Process for the preparation of 1-(triarylalkyl)-4-phenylpiperidine derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (1) US3998832A (de)
JP (2) JPS51127054A (de)
AR (3) AR211859A1 (de)
AT (3) AT347463B (de)
AU (2) AU499878B2 (de)
BE (2) BE840798A (de)
CA (2) CA1072089A (de)
CH (5) CH614197A5 (de)
DE (2) DE2616619A1 (de)
DK (2) DK173976A (de)
EG (1) EG12409A (de)
ES (3) ES447010A1 (de)
FI (2) FI761041A7 (de)
FR (2) FR2307530A1 (de)
GB (2) GB1540103A (de)
GR (2) GR58248B (de)
HU (1) HU173012B (de)
IE (2) IE42977B1 (de)
IL (2) IL49422A (de)
NL (2) NL7603641A (de)
NO (2) NO761303L (de)
NZ (1) NZ180612A (de)
OA (1) OA05304A (de)
PH (1) PH11412A (de)
PT (2) PT65017B (de)
SE (2) SE7604475L (de)
ZA (2) ZA761681B (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4086227A (en) * 1975-04-16 1978-04-25 G. D. Searle & Co. Novel anti-diarrheal 4-azatricyclo[4.3.1.13,8 ] undecane derivatives
DE2746574A1 (de) * 1976-10-18 1978-04-20 Searle & Co 1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-phenyl- 4-piperidinmethanolaether sowie verfahren zu deren herstellung
US4069223A (en) * 1977-05-02 1978-01-17 G. D. Searle & Co. 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof
US4116963A (en) * 1977-05-23 1978-09-26 G.D. Searle & Co. 3,3,3-triarylalkyl-4-phenylalkyl-4-hydroxy piperidines and related compounds
US4194045A (en) * 1977-12-27 1980-03-18 G. D. Searle & Co. 1-(3,3-Diaryl-3-oxadiazolalkyl)-4-phenyl-4-piperidinomethanols and related compounds
US4203989A (en) * 1979-04-30 1980-05-20 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal diaryl-(1-azabicyclo(2.2.2)octan-2-yl)-alkanols and related compounds
US4203990A (en) * 1979-04-30 1980-05-20 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal 2-substituted quinuclidines
US4485109A (en) * 1982-05-07 1984-11-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-Aryl-4-piperidinecarbinols
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5962477A (en) * 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5889038A (en) * 1996-03-20 1999-03-30 Children's Hospital Methods and products for treating diarrhea and scours: use of clotrimazole and related aromatic compounds
ES2678697T3 (es) * 2012-08-15 2018-08-16 Glaxo Group Limited Proceso químico

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2604473A (en) * 1950-07-17 1952-07-22 Schering Corp Propylamine type antihistamines
GB1125112A (en) * 1966-01-07 1968-08-28 Science Union & Cie New derivatives of diazabicyclo-decane and process for preparing them
US3917615A (en) * 1974-04-01 1975-11-04 Searle & Co 1,1-Diaryl-1-oxadiazol-alkylamines

Also Published As

Publication number Publication date
AU499878B2 (en) 1979-05-03
DK174776A (da) 1976-10-17
ZA761681B (en) 1977-04-27
DE2616619A1 (de) 1976-10-28
IE42978B1 (en) 1980-11-19
SE7604476L (sv) 1976-10-17
NL7603641A (nl) 1976-10-19
FR2307530B1 (de) 1978-11-17
NO761303L (de) 1976-10-19
AT348525B (de) 1979-02-26
CA1079734A (en) 1980-06-17
PT65016B (en) 1977-09-09
JPS51127054A (en) 1976-11-05
EG12409A (en) 1978-12-31
ATA32178A (de) 1978-06-15
DK173976A (da) 1976-10-17
GR58248B (en) 1977-08-31
BE840797A (fr) 1976-10-15
ES447011A1 (es) 1977-11-16
US3998832A (en) 1976-12-21
AU1304376A (en) 1977-10-20
HU173012B (hu) 1979-01-28
ATA278976A (de) 1978-05-15
JPS51131880A (en) 1976-11-16
OA05304A (fr) 1981-02-28
DE2616616A1 (de) 1976-10-28
GB1540103A (en) 1979-02-07
FR2307535B1 (de) 1978-11-17
AT347463B (de) 1978-12-27
AT347952B (de) 1979-01-25
NZ180612A (en) 1978-04-28
AR211859A1 (es) 1978-03-31
GR58247B (en) 1977-08-31
BE840798A (fr) 1976-10-15
SE7604475L (sv) 1976-10-17
NO761304L (de) 1976-10-19
ES447010A1 (es) 1977-10-01
CH629191A5 (en) 1982-04-15
FR2307530A1 (fr) 1976-11-12
CA1072089A (en) 1980-02-19
NL7604063A (nl) 1976-10-19
IL49422A0 (en) 1976-06-30
ATA279076A (de) 1978-07-15
IE42977L (en) 1976-10-16
IL49424A0 (en) 1976-06-30
IE42977B1 (en) 1980-11-19
PH11412A (en) 1977-12-12
PT65017A (en) 1976-05-01
CH626879A5 (en) 1981-12-15
CH614197A5 (en) 1979-11-15
GB1537880A (en) 1979-01-04
FI761042A7 (de) 1976-10-17
ES459283A1 (es) 1978-03-01
CH614448A5 (en) 1979-11-30
ZA762292B (en) 1977-05-25
FI761041A7 (de) 1976-10-17
AU502260B2 (en) 1979-07-19
PT65017B (en) 1977-09-09
AR216438A1 (es) 1979-12-28
IE42978L (en) 1976-10-16
PT65016A (en) 1976-05-01
AU1304276A (en) 1977-10-20
FR2307535A1 (fr) 1976-11-12
AR208862A1 (es) 1977-02-28
IL49422A (en) 1979-09-30
IL49424A (en) 1979-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2503815C2 (de) Indazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
CH629190A5 (en) Process for the preparation of 1-(triarylalkyl)-4-phenylpiperidine derivatives
DE3134929A1 (de) Derivate von theophyllin und theobromin
DE2166381C3 (de) γ-Piperidinobutyrophenonderivate, Verfahren zu i hrer Herstellung und Arzneipräparate
DE2138331A1 (de) Thioacetamidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
CH623307A5 (de)
DE2128375C3 (de) Basische substituierte Alkylidenamino-oxyalkyl-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DD151408A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer pharmazeutisch aktiver phenylpiperazinderivate
DE2628464C2 (de) Xanthen-9-carbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
CH622516A5 (en) Process for the preparation of substituted indoles, and their use
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
DE2635854A1 (de) Pyrrolin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes arzneimittel
DE2065426C3 (de)
DE2160911A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen
DD153549A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyridinderivaten
AT256835B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten 5-gliedrigen Heterocyclen und ihren Salzen
DE2226063A1 (de) 2,2-Disubstituierte Aminoalkanamide, deren Säureanlagerungssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DE2554863C2 (de) Thiazolinylidenaminophenylpropionsäure-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE1768505B2 (de) Phenathylaminverbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung
DE2166258C3 (de) Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
CH615422A5 (de)
AT219610B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten und deren Salzen
CH627176A5 (de)
AT344185B (de) Verfahren zur herstellung von neuen chinazolinverbindungen und deren saeureadditionssalzen und optisch aktiven formen
AT303732B (de) Verfahren zur herstellung von phenylbutan-1-olen bzw. von saeureadditionssalzen dieser verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased