DK155088B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzophenonsubstituerede dipeptidderivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzophenonsubstituerede dipeptidderivater eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK155088B DK155088B DK356475AA DK356475A DK155088B DK 155088 B DK155088 B DK 155088B DK 356475A A DK356475A A DK 356475AA DK 356475 A DK356475 A DK 356475A DK 155088 B DK155088 B DK 155088B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- chloro
- methyl
- give
- glycyl
- water
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 2,6-difluorobenzoyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 claims description 5
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- QRKJNCRCYBKANP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-phenylacetamide Chemical compound NCC(=O)NC1=CC=CC=C1 QRKJNCRCYBKANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 4
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWFFOPCLIQFPII-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-(methylamino)phenyl]-(2-chlorophenyl)methanol Chemical compound CNC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)C1=CC=CC=C1Cl MWFFOPCLIQFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQYHYPVCQHTLRO-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-(methylamino)phenyl]-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound CNC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl DQYHYPVCQHTLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUFVACIHWLIYBG-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-methylindol-2-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(CN)=C1C1=CC=CC=C1Cl RUFVACIHWLIYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHZBRCQIKQUQHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)Cl)C(=O)C2=C1 RHZBRCQIKQUQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUXRXWLKUYPGMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(tritylamino)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 XUXRXWLKUYPGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRCXEHNAFUTQC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFRCXEHNAFUTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIODIWWZLAWERT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(Cl)=CC2=C1 YIODIWWZLAWERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- PQFVCPOPAJHDRG-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-methylindol-2-yl]methanamine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(CN)=C1C1=CC=CC=C1Cl PQFVCPOPAJHDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- IIFXYGSVEXILOC-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[[5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-methylindol-2-yl]methylamino]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C=1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C)C=1CNC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IIFXYGSVEXILOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 108010051381 carbobenzoxyglycylglycine Proteins 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- POZVCKRIQCBRBZ-UHFFFAOYSA-N n-[[5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-methylindol-2-yl]methyl]-2-(tritylamino)acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C=1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C)C=1CNC(=O)CNC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 POZVCKRIQCBRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
i
DK 155088 B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzophenonsubstituerede dipeptidderivater med den almene formel: 5 f R1 5 * I 9
R N-COCH2NH-COCHNHR
A db)
KJ
ίο T
R4 hvori R betegner hydrogen, methyl, cyanomethyl eller diethylaminoethyl, R* betegner hydrogen, Cj_galkyl eller benzyl, 15 R2 betegner hydrogen eller Cj_galkyl, R4 betegner halogen eller nitro, R1 betegner hydrogen eller halogen, eller syreadditionssalte deraf.
De omhandlede forbindelser er nyttige anxiolytica, sedativer, anti-20 convulsive midler, hypnotica eller muskelrelaxanter og udmærker sig ved en generelt kraftigere virkning end f.eks. de i Dansk fremlæggelsesskrift nr. 132.495 beskrevne beslægtede benzophenoner.
I den foreliggende beskrivelse kan Cj_galkyl f.eks. være methyl, ethyl, isopropyl, butyl, pentyl, og halogen f.eks. være brom, chlor, 25 fluor, iod.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) amino-afbeskytter en forbindelse med den almene formel: R τΑ o
5 i I RZ
30 ? N-COCH2NH-COCHN<^ ^ E (la) 35 R4 hvori i o 4 c 3 R, R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger og R betegner en aminobeskyttende gruppe, eller 2
DK 155088 B
b) hydrazinolyserer en forbindelse med formlen (la), hvori R, R*, 4 5 2 3 R og R har de ovenfor anførte betydninger og R -N-R betegner en phthalimidogruppe, hvorefter man om ønsket omdanner en fremstillet forbindelse (Ib) til et 5 syreadditionssalt deraf.
3
Den aminobeskyttende gruppe R kan være en carbobenzoxygruppe, som fjernes ved behandling med syrer som brombrintesyre, fluorbrintesyre eller tri fluoreddikesyre eller ved hydrogenering eller reduktion med flydende ammoniak/metallisk natrium, eller en tritylgruppe, som kan fjernes 10 ved behandling med fortyndet eddikesyre. En phthalimidogruppe kan fjernes ved hydrazinolyse med hydrazinhydrat. Dette trin udføres sædvanligvis i et inert opløsningsmiddel (f.eks. methylenchlorid, dimethylform-amid, dimethyl sulfoxid, hexamethylphosphortriamid, chloroform, dioxan, benzen, tetrahydrofuran eller blandinger heraf) ved stuetemperatur eller 15 under køling eller opvarmning.
Produktet (Ib) kan omdannes til egnede syreadditionssalte såsom dem, der er afledt af uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre, thiocyansyre) eller af organiske syrer (f.eks. eddikesyre, succinsyre, oxalsyre, maleinsyre, æblesyre, phthalsyre, 20 methansulfonsyre), hvis dette ønskes af hensyn til fremstil!ingsprocedu-ren, krystallisering, opløselighed eller forøgelse af stabiliteten.
De opnåede benzophenonderivater (Ib) og disses syreadditionssalte er nyttige som anxiolytica, sedativer, anticonvulsiver, hypnotica eller muskelrelaxanter. Farmakologiske virkninger af nogle benzophenonderi-25 vater (Ib) sammenlignet med chlordiazepoxid og diazepam er vist i følgende tabel.
1. Afprøvet forbindelse:
Forbindelse nr. Navn Bemærkning 30 1 2-benzoyl-4-chlor-N-methyl- N-glycyl-glycinanilid 2 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N- methyl-N -glycyl-glycinanilid 35 hydrat 3 2-o-fluorbenzoyl-4-chlor-N- methyl-N -glycyl-glycinanilid hydrochlorid 40 4 Chlordiazepoxid kontrol 1
Diazepam kontrol 3
DK 155088 B
2. Afprøvningsmetode: 1) Ant i pentylentetrazol-akti vi tet:
Denne prøve udførtes på en gruppe bestående af 10 DS hanmus. Indenfor 15 minutter efter subcutan injektion af 125 mg/kg pentylentetrazol 5 udviste musen tonisk krampe, som endte dødeligt. Ved denne prøve blev den afprøvede forbindelse indgivet oralt 60 minutter før indgivelse af pentylentetrazol. Dyret iagttoges i to timer efter indgivelsen af pentylentetrazol. Kriteriet for anticonvulsiv aktivitet var fuldstændig beskyttelse mod dødelighed. Der blev ikke taget hensyn til kramper. Re-10 sultaterne vistes som ED™ [Goodman, et al.: J. Pharmacol., 108, 168 (1953)].
2) Beroligende virkning:
Denne prøve udførtes på DS hanmus.
Når en 5 Hz firkant-impuls (10 msek., 50 volt) anvendtes på musepar 15 i bure, indtog nogle par kampstilling 15 til 20 gange i løbet af 3 minutter. Disse musepar udvalgtes om morgenen og anvendtes til medikamentafprøvning om aftenen. Den afprøvede forbindelse blev indgivet hos begge mus 60 minutter før forsøget. Som resultater anvendtes den gennemsnitlige procentvise i nhi bering af kampreaktioner hos en gruppe bestående af 5 20 par, og de er vist som ED5Q [Tedeschi, et al.: J. Pharmacol. Exp. Thev., 125, 28-34 (1959)].
3) Virkning ved prøve med roterende pind:
Denne prøve udførtes på DS hanmus.
Musen anbragtes på en afbarket træpind, som havde en diameter på 3 25 cm, og som kørte rundt med en hastighed på 5 omdrejninger pr. minut. De mus, som kunne holde sig på pinden i 3 eller flere minutter ved successive forsøg, udvalgtes og anbragtes i en gruppe bestående af 10 mus ved hvert forsøg. Hvis musen faldt ned fra pinden inden for mindre end 2 minutter, ansås den afprøvede forbindelse for at være virkningsfuld. Re-30 sultaterne blev vist som ED^q [Dunham, et al.: J. Am. Pharm. Assoc., 46, 208 (1957)].
4) Akut toxicitet:
Den afprøvede forbindelse blev indgivet oralt på DS hanmus i forskellige enkeltdoser. Til hver dosis anvendtes 10 mus, hvis vægt varie-35 rede fra 20 til 23 g. Musene observeredes i 72 timer efter indgivelse af forbindelsen. Dødeligheden beregnedes ved Bliss-metoden [Bliss: Ann.
Appl. Bio!., 22. 134-307 (1935); Qant. J. Pharmacol., li, 192 (1938)].
4
DK 155088 B
3. Resultater: TABEL I.
Forbindelse Antipentylen- Beroligende Virkning ved Akut 5 nr. tetrazol-akti- virkning prøve med ro- toxicitet vitet, EDg0 EDg0 terende pind LD5Q (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) ED5Q (mg/kg) 10 1 1,0 10,5 36,6 1309 2 0,58 3,0 27,7 1255 3 0,33 1,6 17,0 > 1000 4 3,7 24,0 50,0 1090 5 1,19 6,0 9,03 1459 15 ______ 4. Konklusion:
Alle 5 afprøvede forbindelser har en meget lav akut toxicitet, og 20 der kan ikke konstateres nogen iøjnefaldende forskel mellem dem. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen (forbindelser 1-3) er ca. 2 til 4 gange svagere end diazepam (forbindelse nr. 5) med hensyn til at forstyrre koordineringen af bevægemuskler, hvilket kommer til udtryk under prøven med den roterende pind. Med hensyn til anti-pentylen-25 tetrazol-aktivitet og beroligende virkning er 2-benzoyl-4-chlor-N-me-thyl-Nft-glycyl-glycinanilid (forbindelse nr. 1) ca. 2 til 3 gange kraftigere end chlordiazepoxid (forbindelse nr. 4), og 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Nft-glycyl-glycinanilidhydrat (forbindelse nr. 2) og 2-o-fluor-benzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-glycyl-glycinanilid hydrochlorid 30 (forbindelse nr. 3) er ca. 2 til 4 gange kraftigere end diazepam (forbindelse nr. 5).
Benzophenonderivaterne (Ib) og disses farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan anvendes alene eller i forbindelse med farmaceutisk egnede bærere, såsom hvedestivelse, majsstivelse, kartoffelstivelse og 35 gelatine. Valget af bæremidler bestemmes af den foretrukne form for indgivelse, opløseligheden af stoffet og standard farmaceutisk praksis. Eksempler på farmaceutiske præparater er tabletter, kapsler, piller, suspensioner, sirupper, pulvere og opløsninger. Disse præparater kan frem-
DK 155088 B
5 stilles på sædvanlig vis. En passende dosis af benzophenonderivaterne (I) eller disses farmaceutisk acceptable syreadditionssalte til voksne ligger i størrelsesordenen på ca. 1 mg til 30 mg pr. dag.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen og fremstillingen af udgangs-5 materialer belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1.
(1) Til en opløsning af trityl-glycyl-glycin (5 g) i hexamethyl-phosphortriamid (24 ml) sættes dråbevis thionylchlorid (1,6 g) ved -8 10 til -2°C, og den fremkomne blanding omrøres ved -5°C i 20 minutter.
Blandingen blandes med 2-amino-5-chlorbenzophenon (3,08 g) og henstilles ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen neutraliseres med vandig natriumbicarbonatopløsning og udrystes med chloroform. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes for at fjerne opløs-15 ningsmidlet. Remanensen udkrystalliseres fra ether til dannelse af 2-benzoyl-4-chlor-Na-trityl-glycyl-glycinanilid (1,7 g). Produktet omkrystalliseres fra ethyl acetat til dannelse af nåle, som smelter ved 187 til 189°C. UV: λ]™Η 237,5, 274 (s) 343 m (log e: 4,51, 4,03, 3,53).
20 (2) En opslæmning af 2-benzoyl-4-chlor-Nft-trityl-glycylglycinanilid (1,7 g) i 50% eddikesyre (20 ml) opvarmes på et vandbad i 20 minutter.
Efter afkøling frafiltreres de udfældede krystaller. Filtratet neutraliseres med vandig natriumbicarbonatopløsning og udrystes med chloroform.
Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes for at fjerne 25 opløsningsmidlet, hvorved 2-benzoyl-4-chlor-Na-glycyl-glycinanilid (0,8 g) fås. Produktet omkrystalliseres fra ethyl acetat til dannelse af prismer, som smelter ved 135 til 136°C. UV: λ^Η 241} 275 (s), 340 mju (log e: 4,44, 4,03, 3,55). max 30 Eksempler 2-5.
Under anvendelse af følgende udgangsmateriale (II) og (III) udføres reaktionen som beskrevet i eksempel 1, hvorved man får de tilsvarende produkter (la) og (Ib): 35 6
DK 1 55088 B
σΡΗΚ 3 1 co^JL r r
Jj + R2N-CHCONHCH2COOH (IIP ^ 5 {II) cl lE f1 s2 NCOCH^NHCOCHNtr , ___^ I 2 \e3 ^ » crp .
Cl (Ia> 15 * f 2
NCOCH -NHCOCHNHR
cnp I (Ib) 20 C1 O 1 Λ hvori R betegner en aminobeskyttende gruppe, og R, R og R er som defineret ovenfor.
TABEL II.
25 ___
Eksempel II III la Ib nr.--=;-s-—----—— R R R R smp (°C) smp (°C) τ 2 Η Η H Cbz 163-164 135-136 30 3 Me Η H Tri Amorf * (phosphat) 4 H Me H Cbz 148-149 131-132 5a) H i-Bu H Cbz 98-100 145-147
Bemærkning: Forkortelserne i tabellen har følgende betydning: H (hydrogen), Me (methyl), Bu (butyl), Cbz (carbobenzoxy),
Tri (trityl), i- (iso-), smp (smeltepunkt), a) (L-form).
35
DK 1 55088 B
7
Eksempel 6.
(1) Til en opløsning af carbobenzoxy-L-leucyl-glycin (4,05 g) i tør methylenchlorid (50 ml) sættes triethylamin (1,75 ml) og ethylchlorcar-bonat (1,2 ml) ved -10°C, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 5 20 minutter. Derefter sættes en opløsning af 2-amino-5-chlorbenzophenon (2,91 g) i tør methylenchlorid (50 ml) gradvist til ved 0°C, og den fremkomne blanding omrøres under isafkøling i 1 time og 15 minutter og ved stuetemperatur i 1 time og 30 minutter og tilbagesvales så natten over. Reaktionsblandingen hældes ud i en blanding af kaliumcarbonat og 10 is og udrystes med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen kromato-graferes på en søjle af silicagel indeholdende vand (3%), som elueres med benzen for at genvinde udgangsmaterialet 2-amino-5-chlorbenzophenon (1,21 g), og den elueres derefter med benzen/ethylacetat (9:1), hvorved 15 produktet fås. Produktet omkrystalliseres fra ether, hvorved fås 2-ben-zoyl-4-chlor-Na-carbobenzoxy-L-leucyl-glycinanilid (3,13 g) som krystaller, der smelter ved 98 til 100°C. IR: 3425, 3315, 1700, 1640 cm'1 (CHC1-).
ry (2) 2-benzoyl-4-chlor-N -carbobenzoxy-L-leucyl-glycinanilid (3,1 g) 20 opløses under isafkøling i eddikesyreopløsning (15 ml) indeholdende brombrinte (24%) og den fremkomne opløsning omrøres ved stuetemperatur i
1,5 time. Opløsningen blandes med ether og stilles til side i 30 minutter. Bundfaldet filtreres fra, opløses i koldt vand og udrystes med methyl enchl ori d/ether (1:2). Efter fjernelse af den organiske fase, gøres 25 den vandige fase alkalisk med vandig kaliumcarbonat, og der mættes med natriumchlorid og udrystes med chloroform. Chloroformfasen vaskes med vand, tørres over vandig magniumsulfat og inddampes for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen omkrystalliseres fra ether, hvorved fås 2-benzoyl-4-chlor-N-L-leucyl-glycinanilid (1,628 g) som krystaller, der 30 smelter ved 145 til 147°C. IR: 3325, 1685, 1639 cm'1 (CHC13). [a]24,5 + 50,7 ±0,9° (EtOH). Massespektrum m/e 401 (M+). D
Eksempler 7-9.
Ved anvendelse af følgende udgangsmaterialer (II) og (III) udføres 35 reaktionen som i eksempel 6, hvorved de tilsvarende produkter (la) og (Ib) fås: 8
DK 155088 B
Npt r2 Bl j^jj + N-CHCONHCHjCOOH (III)_j, 5 (II) C1 f f1 ^ NCOCH,NHCOCHHr; , - CO 1 2 ^R3----— -> . cr<) „„
Cl R R1 f 1 2 ncoch9nhcochnhr " ,»
Cl 12 3 20 hvori R, R , R og R er som defineret ovenfor.
TABEL III.
Eksempel II III la Ib 25 R R·*· R^ R^ smp (°C) smp (°C) 7 Η H Me Cbz 131-133 143-145 8 H i-Pr H Cbz 158-168 119-121 , 9 H Ph H Cbz 93-95 65-67 30 -----
Bemærkning: Forkortelserne i tabellen har følgende betydninger:
Pr (propyl), Ph (Phenyl); resten er defineret ovenfor.
Eksempel 10.
35 Til en opløsning af carbobenzoxy-glycin (1,05 g) i hexamethyl-phosphortriamid (8 ml) sættes thionylchlorid (0,6 g) ved -4 til -6°C, og blandingen omrøres ved -6°C i 10 minutter. Til blandingen sættes 2-benzoyl-4-chlor-glycinanilid (1,44 g), og den fremkomne
DK 1 55088 B
9 blanding omrøres ved en temperatur på under 0°C i to timer og henstilles så ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen gøres alkalisk med vandig natriumbicarbonat og udrystes med chloroform. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes for at fjerne opløsnings-5 midlet. Remanensen omkrystalliseres fra ether/vand, hvorved fås 2-benzoyl-4-chlor-Na-carbobenzoxy-glycyl-glycinanilid (1,9 g) som krystaller, der smelter ved 163 til 164°C.
Eksempel 11, 10 (1) Til en opløsning af N-carbobenzoxy-phenylalanin (3 g) i hexa- methylphosphortriamid (16 ml) sættes dråbevis thionylchlorid (1,2 g) ved -6 til -2°C i løbet af 5 minutter, og den fremkomne blanding omrøres ved -6 til -8°C i 10 minutter. Til denne blanding sættes en med triethylamin behandlet opslæmning af l-methyl-2-aminomethyl-3-o-chlorphenyl-5-chlor-15 indolhydrochlorid (3,52 g) i ether (15 ml), og den fremkomne blanding henstilles ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen neutraliseres med vandig natriumbicarbonat og udrystes med ether. Den organiske fase tørres og inddampes for at fjerne etheren. Remanensen udkry-stalliseres med ether, hvorved fås 1-methyl-2-(Na-carbobenzoxy-phenyl-20 alanylaminomethyl)-3-o-chlorphenyl-5-chlorindol (3,15 g). Dette stof omkrystalliseres fra ethyl acetat, hvorved fås nåle, der smelter ved 174 til 176°C. Udbyttet er 54¾. UV: λ^?Η 232, 285 mø (log ¢=4,88, 3,28).
(2) Til en opløsning af 1-methyl-2-(Na-carbobenzoxy-phenyl- 25 alanylaminomethyl)-3-o-chlorphenyl-5-chlorindol (2,86 g) i eddikesyre (15 ml) sættes dråbevis en opløsning af chromsyreanhydrid (1,59 g) i vand (1,4 ml) ved 13 til 21°C i løbet af 5 minutter, og den fremkomne blanding omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Reaktionsblandingen blandes med isvand og udrystes med chloroform. Den organiske fase vaskes med 30 vand, tørres og inddampes for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen kromatograferes på en søjle af silicagel, som elueres med ether, hvorved fås 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-carbobenzoxy-phenylalanyl- glycinanilid (1,75 g) som en gelatinøs masse. UV: 256 (s), 298 ΓΠαΧ (s) m/i (log ¢=4,01, 3,44).
35 (3) En opløsning af brombrinte (2k.8 %) i eddikesyre sættes til 2- o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-carbobenzoxy-phenylalanylglycinanilid Π.65 a), oa den fremkomne blandina omrøres ved stuetemperatur i 1,5 ti-
DK 155088 B
10 me. Reaktionsblandingen blandes med tør ether, og de udfældede krystaller filtreres fra, hvorved fås 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-phenylalanyl-glycinanilid hydrobromidhydrat (1,3 g) som krystaller, der smelter ved 206 til 209°C (dekomponering). UV: 258 (s), 300 (s) c ιϊιαΧ ταμ (log e=3,97, 3,35).
Eksempel 12.
(1) Under anvendelse af 1-methyl-2-aminomethyl-3-o-chlorphenyl-5-chlorindol hydrochlorid og N-tritylglycin, udføres reaktionen som be- 10 skrevet i eksempel 11 (1), hvorved fås 1-methyl-2-(N-trityl-glycylamino-ethyl)-3-o-chlorphenyl-5-chlorindol som krystaller, der smelter ved 198 til 200°C.
(2) Til en opslæmning af l-methyl-2-(N-trityl-glycylaminomethyl)-3- o-chlorphenyl-5-chlorindol (2,02 g) i eddikesyre (10 ml), sættes en op- 15 løsning af chromsyreanhydrid (0,81 g) i vand (0,6 ml), og den fremkomne blanding omrøres ved stuetemperatur i 22 timer. Reaktionsblandingen blandes med vand (22 ml), og de udfældede krystaller filtreres fra.
Filtratet blandes med 28% ammoniakvand (12 ml)' og udrystes med chloroform. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes for at 20 fjerne opløsningsmidlet. Remanensen opløses i ethanol og blandes med en opløsning af oxalsyre i ethanol. De udfældede krystaller (0,5 g) omkry-stalliseres fra ethanol, hvorved fås 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-glycyl-glycinanilidoxalat som krystaller, der smelter ved en temperatur under 167°C. UV: X™H 253, 298 (s) ταμ (log 6=3,98, 3,34).
2 j ΙΠαΧ
Eksempel 13.
(1) Under anvendelse af 1-methyl-2-aminomethyl-3-o-chlorphenyl-5-30 chlorindol hydrochlorid og N-carbobenzoxy-glycin udføres reaktionen som i eksempel 11 (1), hvorved fås 1-methyl-2-carbobenzoxy-glycylamino-methyl)-3-o-chlorphenyl-5-chlorindol som krystaller, der smelter ved 96 til 98°C.
(2) Til en opløsning af 1-methyl-2-(N-carbobenzoxy-glycyl- 35 aminomethyl)-3-o-chlorphenyl-5-chlorindol (9,1 g) i eddikesyre (55 ml) sættes dråbevis en opløsning af chromsyreanhydrid (5,5 g) i vand (5,1 ml) ved en temperatur under 20°C, og den fremkomne opløsning henstilles ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blandes med isvand
u DK 155088 B
og udrystes med ethyl acetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen kromatograferes på en søjle af silicagel, som elueres med ethylacetat, hvorved fås 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-carbobenzoxy-glycyl-glycinanilid (3,6 5 g) som en gelatinøs masse. Dette stof blandes med en opløsning af brombrinte (21,8%) i eddikesyre (11,5 ml) og der omrøres ved stuetemperatur i 1,5 time. Reaktionsblandingen blandes med ether for at få udfældning af krystaller. Krystallerne filtreres fra, opløses i vand, og der neutraliseres med vandig natriumbicarbonat. Bundfaldet filtreres fra, hvor- 10 ved fås 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-glycyl-glycinanilid hydrat (1,8 g). Dette stof omkrystalliseres fra vandig alcohol, hvorved fås prismer, som smelter ved 95 til 100°C.
Eksempler 14-20.
15 Under anvendelse af følgende udgangsmaterialer (XI) og (V) udføres reaktionerne som i eksempel 13, hvorved fås de tilsvarende produkter (XII), (la) og (Ib): on „ CH0NH„ R7_ \ 2ϋ I_Γ ^NCHCOOH (V) JUlx^q J__ C1 (xi) / / 25 f1 R2 f R1 2
R CH„NHCOCHN^ 1 f ,R
Cl y^ N \ K Cl 30 (XII) (la) 1 I1 j X ljCOCH2NHCOCHNHR2 35 -* 1 (Ib)
Cl 12
DK 155088 B
TABEL IV.
Eksem- 1 XI 1 V I XI1 I Ia 1 Ib " pel nr. R χ R1 R2 R3 smp(Oc) smp.(0c). smp(°C) (salt) , .a) 14 Me Cl Bz H Cbz 150-155 sirup 116MOxalat) 15b) Me Cl Bz H Cbz 168-169 sirup 117-180 (d) (HBr) 16 Me Cl Η H Cm 158-159 104-106 95-100 (H20) 10 17 Me H i-Pr H Cbz 242-247 sirup ^130 ^^ålat) 18a) Me Η · Bz H Cbz 255-257 sirup . 137-140 (HCl) 19 Me Η Η H Cbz 150-153 sirup ~60 20 Me F Η H Cbz 166-167 sirup 80^(HC1) 15 ------- ·
Bemærkning: Forkortelserne i denne tabel har følgende betydning:
Cm (Carbomethoxy), Cl (Chlor), d (Dekomponering), F (Fluor), a) Levo, b) Dextro; resten er defineret ovenfor.
20
Eksempel 21.
(1) Til en opløsning af rå l-methyl-2-aminomethyl-3-o-chlorphenyl- 5-chlorindol (9,97 g) i dioxan (300 ml) sættes under omrøring kalium-carbonat (2,48 g) ved stuetemperatur, og blandingen blandes med N- 25 phthalyl-glycylchlorid (8,036 g). Den fremkomne blanding omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampes til et rumfang på ca. 100 ml, hvorefter den blandes med n-hexan (100 ml). De udfældede krystaller filtreres fra og opløses i chloroform (2 L)/methanol (100 ml), hvorved fås en opløsning, som vaskes med vand, 30 tørres over vandfri natriumsulfat og inddampes for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen vaskes med ether, hvorved fås 1-methyl-2-(Na-phthalyl-glycylaminomethyl)-3-o-chlorphenyl-5-chlorindol (9,642 g).
Samme produkt (450 mg) fås fra dioxan/n-hexanmoderlud og etheren, der blev brugt til at vaske med. Udbyttet er 62,8%. Dette stof 35 omkrystalliseres fra methanol/chloroform, hvorved fås krystaller, der smelter ved 253 til 254°C.
(2) Til en opløsning af 1-methyl-2-(Na-phthalyl-glycylaminomethyl)- 3-o-chlorphenyl-5-chlorindol (1,00 g) i eddikesyre (25 ml) sættes grad- 13
DK 155088 B
vis en opløsning af chromsyreanhydrid (406 mg) i vand (2 ml) under omrøring. Dem fremkomne blanding omrøres ved 22 til 25°C i 4 timer og inddampes under reduceret tryk til ca. det halve rumfang. Remanensen blandes med is, og bundfaldet filtreres fra. Filtratet udrystes med ethyl-5 acetat, og førnævnte bundfald opløses i ethyl acetatfasen. Ethyl acetatfasen kromatograferes på en søjle af silicagel, og eluatet inddampes, hvorved fås et bundfald, som omkrystalliseres fra methylenchlorid/metha-nol, hvorved fås 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-phthalyl-glycyl-glycinanilid (580 mg) som krystaller, der smelter ved 216 til 218°C. Ud-10 byttet er 54,5%.
(3) Til en opløsning af 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-phthalyl-glycyl-glycinanilid (1,056 g) i dimethyl formamid (20 ml) sættes under omrøring en opløsning af hydrazinhydrat (180 mg) i dimethylform-amid (4 ml) ved -8 til -6°C, og den fremkomne blanding omrøres ved -8°C 15 til stuetemperatur i en time. Efter afkøling ved 0°C, blandes reaktionsblandingen med lN-saltsyre (4 ml) i løbet af 20 minutter og stilles så til side ved 0°C i 17 timer. Reaktionsblandingen hældes i en blanding af isvand (200 ml) og ethyl acetat (100 ml) og gøres alkalisk (pH værdi 8) med 28% ammoniakvand. Ethyl acetatfasen skilles fra, vaskes med vand, 20 tørres over vandfri natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk, hvorved fås en remanens (500 mg). Samme stof (410 mg) fås fra vandfasen og vandet, der blev brugt til at vaske med. Begge portioner kombineres, opløses i ethanol (10 ml) og blandes med vand (25 ml) under afkøling til under 0°C. De udfældede krystaller filtreres fra, hvorved fås 2-o-chlor-25 benzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-glycyl-glycinanilid hydrat (722 mg) som krystaller, der smelter ved 95 til 100°C. Hemicitratet smelter ved 114 til 116°C. Udbyttet er 87%.
Eksempel 22-24.
30 Under anvendelse af følgende forbindelse (XI) og N-phthalyl-gly-cylchlorid udføres reaktionerne som i eksempel 21, hvorved de tilsvarende produkter (XII), (la) og (Ib) fås: 35 14
DK 155088 B
O
*cn2m2 ^5 ch2nhcoch2rA^
yJ
C1 V— / a \-_/ o 5 X X' (XI) (XII) i r • — 0¾ i0-
Cl
R
15 NCOCH2NHCOCH2NH2 --* ^~^eo-f ^ (Ib)
Cl 20
TABEL V
Eksem- XI XII la Ib pel nr- R χ Smp(°C) smp(°C) smp(°C) 25 22 Me H > 300 - «>/60 (Amorf) 23 -CH2CN H >300 232-234 (d) 113-120 (^®£*cit~ 24 -CH2CN Cl 288-289 184-186 139-143 (d) 30 (d) (Hemicitrat)
Bemærkning: De anvendte forkortelser er defineret ovenfor.
Eksempel 25.
35 (1) Til en opløsning af 2',5-dichlor-2-methylamino-benzophenon (3,20 g) i benzen (80 ml), sættes phthalyl-glycyl-glycylchlorid (4,0 g), og den fremkomne blanding omrøres ved 70 til 80°C i 1 time. De udfældede krystaller filtreres fra, vaskes med benzen og derefter med ethanol og 15
DK 155088 B
tørres, hvorved fås 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-phthalyl-glycyl-glycinanilid (5,6 g) som omkrystalliseres fra ethanol under dannelse af krystaller, der smelter ved 217°C.
(2) En opslæmning af 2-o-chlorbenzoyl~4-chlor-N-methyl-Na-phthalyl-5 glycyl-glycinanilid (81,0 g) i ethanol (50 ml) blandes med hydrazinhydrat (20 ml), og den fremkomne blanding koges under tilbagesvaling i ca.
30 minutter. Efter afkøling filtreres reaktionsbi åndingen for at fjerne det uopløselige phthalhydrazid. Filtratet inddampes for at fjerne opløsningsmidlet, og remanensen udkrystalliseres fra fortyndet ethanol og 10 vaskes med ether, hvorved fås 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-N -glycyl-glycinanilidhydrat (55,3 g). Dette stof omkrystalliseres fra fortyndet ethanol, hvorved fås krystaller, der smelter ved 95 til 100°C.
Eksempel 26.
15 (1) Til en opslæmning af natriumborhydrid (1,2 g) i tetrahydrofuran (10 ml) sættes dråbevis en opløsning af 2',5-dichlor-2-methylamino-benzophenon (3,12 g) i tetrahydrofuran (20 ml). Den fremkomne blanding blandes med vand (5 ml) og omrøres ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen tilsættes en lille mængde vand og inddampes under 20 reduceret tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen indstilles på en pH værdi på 8-9 med fortyndet saltsyre og udrystes med chloroform.
Den organiske fase tørres og inddampes, hvorved fås 2',5-dichlor-2-methylaminobenzhydrol (3,05 g). Dette stof omkrystalliseres fra ether/n-hexan, hvorved fås krystaller, der smelter ved 105,5 til 25 106,5°C. Udbyttet er 97,1%.
(2) Til en opløsning af carbobenzoxy-glycyl-glycine (4,0 g) i hexa-methylphosphortriamid (20 ml)/acetonitril (10 ml) sættes dråbevis thio-nylchlorid (1,77 g) ved -18°C, og den fremkomne blanding omrøres i 3 minutter ved -18°C. En opløsning af 2',5-dichlor-2-methylaminobenzhydrol 30 (2,2 g) i hexamethylphosphortriamid (10 ml)/acetonitril (5 ml) sættes dråbevis hertil ved -18°C, og der omrøres ved den samme temperatur i 8 timer, hvorefter blandingen henstilles ved -20°C natten over. Efter reaktionen blandes reaktionsblandingen med vand/ether, der gøres alkalisk med vandig natriumbicarbonat og udrystes med ether. Den 35 organiske fase tørres og inddampes for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen kromatograferes på en søjle af silicagel, som elueres med ethyl -acetat, hvorved fås 2-o-chlor-a-hydroxybenzyl-4-chlor-N-m@thyl-Na'-carbo-benzoxy-glycyl-glycinanilid (3,31 g) som krystaller, der smelter ved
DK 155088 B
16 57 til 60°C.
(3) Til en opløsning af 2-o-chlor-a-hydroxybenzyl-N-methyl-Na-carbobenzoxy-glycyl-glycinanilid (21,8 g) i acetone (300 ml) sættes dråbevis Jones reagens (en opløsning af chromsyre og svovlsyre i vand) ind-5 til reaktionsblandingen forbliver rød. Reaktionsblandingen filtreres for at fjerne bundfaldet. Til det røde filtrat sættes isopropanol, indtil den røde opløsning bliver grøn. Blandingen filtreres, og filtratet neutraliseres med vandig natriumbicarbonat og inddampes. Remanensen blandes med vand og udrystes med chloroform. Chloroformfasen behandles med ak-10 tivt kul, og man får 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-carbobenzoxy-glycyl-glycinanilid (21,3 g). Udbyttet er 98,5%.
Eksempel 27-32.
Under anvendelse af følgende forbindelse (IX) udføres reaktionerne 15 som i eksempel 26, men når phthalylgruppen anvendes til aminogruppe-be-skyttelse, fjernes denne ved hydrazinolyse, hvorefter følgende forbindelser (X), (la) og (Ib) fås: R S 'S1 /r2 iL. NCOCH-NHCOCHN , 20 Joh Γ _y· oh 1_2
Cl Cl (IX) (X) 25 R1 2
? I
x NCOCH2NHCOCHN^ 3 30 -—-> <frf~c°-\3
Cl (la) R R1 1 i „ v NCOCH„NHCOCHNH0 35 .·*· I ·* ^ —> o*0-o
Cl (Ib) 17
DK 155088 B
TABEL VI♦ IX X la Ib
Eksem- ___________________— 5 pel nr* R X R1 R2 R3 smp(°C) smp(°C) smp(°C) ; i . 27 . . Me Η Η H Cbz 75-78 45-50 —60 (Amorf) 28 Me Cl Bz H Cbz 70 Amorf 110·— (Amorf) 10 29 Me Cl H Ft 200-201 223-226 95-100 (H20) 30 Me F H Ft 193-194 213-214 80^(HC1) ! (d) J_ ! 31 De F H Ft 166-168 186-187 Amorf 15______ (d)___ 32 Me Cl i-Pr H Cbz 172-173 - 100 (HC1) bemærkning: De anvendte forkortelser har følgende betydninger:
Ft (Phthalyl), De (Diethylaminoethyl) a) Levo; resten er som 20 defineret ovenfor.
Eksempel 33.
(1) Til en opløsning af 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-glycinanilid hydrobromid (1,8 g) i hexamethylphosphortriamid (10 ml) 25 sættes under isafkøling chloracetylchlorid (0,73 g). Den fremkomne blanding omrøres under isafkøling i 2 timer og ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen udrystes med ether, og den organiske fase gøres alkalisk med ammoniakvand, vaskes med vand og inddampes, hvorved fås 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-chloracetyl-glycinanilid (1,6 g). Dette 30 stof omkrystalli seres fra ethyl acetat, hvorved fås farveløse nåle, som smelter ved 134 til 136°C.
(2) En blanding af 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-chlor-acetyl-glycinanilid (6,2 g), kaliumiodid (2,74 g) og acetone (60 ml) koges under tilbagesvaling i en time. Reaktionsblandingen inddampes for 35 at fjerne acetonen, og remanensen opløses i chloroform. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen vaskes med ether, Λ, hvorved fås 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-N -iodacetyl-glycinanilid (6,9 g). Dette stof omkrystalli seres fra ethyl acetat, hvorved fås far- 18
DK 155088 B
veløse nåle, som smelter ved 168,5 til 169,5°C.
(3) Til en opslæmning af 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-NQ!-iod-acetyl-glycinanilid (1,1 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ledes ammoniakgas i 30 minutter, og blandingen omrøres så ved stuetemperatur i 5 timer.
5 Reaktionsblandingen inddampes for at fjerne tetrahydrofuran. Remanensen opløses i chloroform. Den organiske fase vaskes med vandig natriumbicar-bonat og derefter med vand, tørres og inddampes for at fjerne chloroform. Remanensen kromatograferes på en søjle af silicagel, som elueres med methanol, hvorved fås 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-glycyl- 10 glycinanilid.
Eksempel 34.
(1) Reaktionen udføres som i eksempel 33 (1) under anvendelse af bromacetyl bromid i stedet for chloracetylchlorid, hvorved 2-o- 15 chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-bromacetyl-glycinanilid fås som farveløse krystaller, der smelter ved 153 til 155°C. Udbyttet er 69%.
(2) Til en opløsning af 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-bromacetyl-glycinanilid (1,01 g) i dimethyl formamid (10 ml) sættes kaliumphthalimid (0,34 g), og den fremkomne blanding omrøres ved 20 stuetemperatur i 3 timer og henstilles derefter ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blandes med vand (100 ml), og bundfaldet filtreres fra og vaskes med vand, hvorved fås 2-o-chlor-benzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-phthalyl-glycyl-glycinanilid (1,0 g).
(3) Den ovennævnte forbindelse behandles med hydrazinhydrat til 25 dannelse af 2-o-chlor-benzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-glycyl-glycinanilidhy-drat som i eksempel 25.
Eksempel 35.
(1) Til en opløsning af 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl- 30 glycinanilid hydrobromid (0,628 g) i dimethyl formamid (7 ml) sættes phthalyl-glycylchlorid (0,437 g), og den fremkomne blanding omrøres i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampes for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen udrystes med chloroform, og chloroformfasen vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen vaskes med ether, hvorved fås 2-o-chlor- 35 benzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-phthalyl-glycylglycinanilid (0,71 g). Udbyttet er 93,5%.
(2) Ovennævnte produkt behandles med hydrazinhydrat, hvorved fås 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-glycyl-glyci nani1 idhydrat.
19
DK 155088 B
Eksempel 36-39.
Reaktionerne udføres som i eksempel 1, hvorved følgende produkter (I) fås: TABEL VII.
5 Eksem- Forbindelse smp (°C) pel nr.__ 36 2-benzoyl-4-nitro-N-methyl-Na-glycyl- glycinanilid 113-116 37 2-benzoyl-4-nitro-Na-glycyl-glycinanilid 206-208(d) 10 38 2-o-chlorbenzoyl-4-nitro-N-methyl-Na- glycyl-glycinanilid 109-112 39 2-o-chlorbenzoyl-4-ni tro-Nft-glycyl- glycinanilid hydrobromid 203-205(d)
15 SAMMENLIGNINGSFORSØG
Et repræsentativt udvalg af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sammenlignedes med 4-chlor-2-(2,6-difluorbenzoyl)glycinanilid (ifølge dansk fremlæggelsesskrift 132.495) og chlordiazepoxid (standard) 20 med hensyn til anti-pentylentetrazol-aktivitet, og følgende resultater opnåedes: TABEL VIII.
Forbindelse ED5q (mg/kg) 25 _ _ 2-benzoyl-4-chlor-N-methyl-N -L-phenylalanyl- glycinanilid hydrochlorid 3,6 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-DL-phenyl-30 alanyl-glycinanilid hydrobromidhydrat 1,45 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-L-phenyl- alanyl-glycinanilid 0,98 35 2-benzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-valyl-glycinanilid- oxalatracemat 3,5 2-fluorbenzoyl-4-chlor-N-di ethyl ami noethyl-Να- glycyl-glycinanilid dioxalat 1,95 40 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-N -(2-methyl-aminoacetyl)glycinanilid 1,55 2-o-chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-Na-valyl-
Claims (5)
15 Chlordiazepoxid (standard) 3,7 4-chlor-2-(2,6-difluorbenzoyl)glycinanilid (Dansk fremlægge!sesskrift nr. 132.495) 8,24
20 PATENTKRAV Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af benzophenonsubstituerede di peptidderivater med den almene formel: R R1 25 r5 N-COCH2NH-COCHNHR2 —co—(ito kJ 30 r4 hvori R betegner hydrogen, methyl, cyanomethyl eller di ethyl aminoethyl, R1 betegner hydrogen, Chalky! eller benzyl, R2 betegner hydrogen eller Cj_6alkyl,
35 R^ betegner halogen eller nitro, R5 betegner hydrogen eller halogen, eller syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, AT man a) amino-afbeskytter en forbindelse med den almene formel: λλ R r1 r,2
40. I 1 ^«'R R N-COCH2NH-COCHN<^ 3 CO—r^^ji (la) kJ 45 « R4 DK 1 55088 B hvori 1 2 4 5 3 R, R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger og R betegner en aminobeskyttende gruppe, eller b) hydrazinolyserer en forbindelse med formlen (la), hvori R, R*, 2 4 5 2 3
5 R , R og R har de ovenfor anførte betydninger og R -N-R betegner en phthalimidogruppe, hvorefter man om ønsket omdanner en fremstillet forbindelse (Ib) til et syreadditionssalt deraf. 10 15
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49090566A JPS605599B2 (ja) | 1974-08-06 | 1974-08-06 | アミノベンゾフエノン誘導体の製造法 |
| JP9056574 | 1974-08-06 | ||
| JP9056674 | 1974-08-06 | ||
| JP49090565A JPS604199B2 (ja) | 1974-08-06 | 1974-08-06 | アニリン系ジペプチド誘導体の製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK356475A DK356475A (da) | 1976-02-07 |
| DK155088B true DK155088B (da) | 1989-02-06 |
| DK155088C DK155088C (da) | 1989-06-26 |
Family
ID=26432028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK356475A DK155088C (da) | 1974-08-06 | 1975-08-05 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzophenonsubstituerede dipeptidderivater eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4240957A (da) |
| AR (5) | AR213076A1 (da) |
| CA (1) | CA1181065A (da) |
| CH (4) | CH617668A5 (da) |
| DD (1) | DD119213A5 (da) |
| DE (1) | DE2535171C3 (da) |
| DK (1) | DK155088C (da) |
| ES (5) | ES440032A1 (da) |
| FR (1) | FR2281131A1 (da) |
| GB (1) | GB1511669A (da) |
| HU (1) | HU176016B (da) |
| MX (1) | MX3332E (da) |
| NL (1) | NL175789C (da) |
| SE (1) | SE427030B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA755197B (en) * | 1974-08-20 | 1976-07-28 | Hoffmann La Roche | Phenyl ketones |
| US7087604B2 (en) * | 2002-03-08 | 2006-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK132495B (da) * | 1967-07-03 | 1975-12-15 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzophenoner. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1235381A (en) * | 1968-03-14 | 1971-06-16 | Leo Pharm Prod Ltd | New anilides and anilines |
| US3801562A (en) * | 1970-11-19 | 1974-04-02 | Rohm & Haas | N-acylated peptides of amino aromatic acids and their derivatives |
| US3893992A (en) * | 1970-11-19 | 1975-07-08 | Rohm & Haas | N-acylated peptides of amino aromatic sulfonic acids and their derivatives |
| BE795418A (fr) * | 1972-05-24 | 1973-08-14 | Rohm & Haas | Procede d'acylation directe des acides aminobenzoiques |
| JPS5133522B2 (da) * | 1972-12-13 | 1976-09-20 |
-
1975
- 1975-07-31 CA CA000232782A patent/CA1181065A/en not_active Expired
- 1975-08-04 NL NLAANVRAGE7509258,A patent/NL175789C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-05 CH CH1020275A patent/CH617668A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-05 SE SE7508829A patent/SE427030B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-05 MX MX000859U patent/MX3332E/es unknown
- 1975-08-05 AR AR259900A patent/AR213076A1/es active
- 1975-08-05 HU HU75SI1485A patent/HU176016B/hu unknown
- 1975-08-05 DK DK356475A patent/DK155088C/da active
- 1975-08-05 ES ES440032A patent/ES440032A1/es not_active Expired
- 1975-08-06 FR FR7524559A patent/FR2281131A1/fr active Granted
- 1975-08-06 DE DE2535171A patent/DE2535171C3/de not_active Expired
- 1975-08-06 DD DD187724A patent/DD119213A5/xx unknown
- 1975-08-06 GB GB32916/75A patent/GB1511669A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-01-31 ES ES455505A patent/ES455505A1/es not_active Expired
- 1977-01-31 ES ES455506A patent/ES455506A1/es not_active Expired
- 1977-01-31 ES ES455504A patent/ES455504A1/es not_active Expired
- 1977-01-31 ES ES455507A patent/ES455507A1/es not_active Expired
- 1977-03-07 US US05/775,646 patent/US4240957A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-28 AR AR270151A patent/AR213453A1/es active
- 1977-11-28 AR AR270152A patent/AR215035A1/es active
- 1977-11-28 AR AR270154A patent/AR219307A1/es active
- 1977-11-28 AR AR270153A patent/AR220325A1/es active
-
1979
- 1979-05-17 CH CH461879A patent/CH627439A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 CH CH461779A patent/CH627438A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-12 CH CH827079A patent/CH627440A5/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK132495B (da) * | 1967-07-03 | 1975-12-15 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzophenoner. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2535171C3 (de) | 1980-01-24 |
| ES455504A1 (es) | 1978-01-16 |
| NL175789B (nl) | 1984-08-01 |
| MX3332E (es) | 1980-09-29 |
| CH627440A5 (de) | 1982-01-15 |
| SE427030B (sv) | 1983-02-28 |
| DK356475A (da) | 1976-02-07 |
| AR220325A1 (es) | 1980-10-31 |
| ES455507A1 (es) | 1978-01-16 |
| DE2535171A1 (de) | 1976-02-19 |
| AR213076A1 (es) | 1978-12-15 |
| FR2281131A1 (fr) | 1976-03-05 |
| DE2535171B2 (de) | 1979-05-23 |
| DK155088C (da) | 1989-06-26 |
| NL7509258A (nl) | 1976-02-10 |
| AR219307A1 (es) | 1980-08-15 |
| ES455505A1 (es) | 1978-01-16 |
| ES440032A1 (es) | 1977-06-01 |
| US4240957A (en) | 1980-12-23 |
| DD119213A5 (da) | 1976-04-12 |
| CA1181065A (en) | 1985-01-15 |
| FR2281131B1 (da) | 1980-04-18 |
| SE7508829L (sv) | 1976-02-09 |
| AR213453A1 (es) | 1979-01-31 |
| CH627439A5 (de) | 1982-01-15 |
| GB1511669A (en) | 1978-05-24 |
| AR215035A1 (es) | 1979-08-31 |
| NL175789C (nl) | 1985-01-02 |
| ES455506A1 (es) | 1978-01-16 |
| HU176016B (en) | 1980-11-28 |
| CH627438A5 (de) | 1982-01-15 |
| CH617668A5 (da) | 1980-06-13 |
| AU8373475A (en) | 1977-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2108322C1 (ru) | Производные циклоалкилзамещенного глутарамида и фармацевтическая композиция на их основе | |
| AU2006239929B2 (en) | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors | |
| US4297346A (en) | Pseudopeptides used as medicaments | |
| JPH10101565A (ja) | 胃腸血行障害を治療および予防するための医薬製剤を製造するためのベンズアゼピン−ｎ−酢酸誘導体の使用 | |
| ES2210285T3 (es) | Utilizacion de derivados del imidazol para el tratamiento de afecciones que implican los receptores at1 y at2 de angiotensina, dichos productos, su preparacion, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| NO158740B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-substituerte 2-azetidinonforbindelser. | |
| JPS63295588A (ja) | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 | |
| JPH0146519B2 (da) | ||
| DK149610B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trh-analoge di- eller tripeptidamider eller terapeutisk acceptable komplekser eller salte deraf | |
| DK149063B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trh-analoge derivater af histidylprolinamid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| KR100436254B1 (ko) | N-메틸-n[(1s)-1-페닐-2-((3s)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 | |
| DK155088B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzophenonsubstituerede dipeptidderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| JPH01287068A (ja) | ４，４―ジ置換プロリンまたは４―モノ置換デヒドロプロリン誘導体 | |
| JP2650739B2 (ja) | 分割化アミノピロリジン神経防護剤 | |
| JPH06509817A (ja) | グルタチオンアルキルエステルと非アミノ酸類との塩類 | |
| US4076705A (en) | Dipeptide derivatives and their production | |
| NO762352L (da) | ||
| JPS5980645A (ja) | 治療用ジペプチド | |
| US3925412A (en) | Cycloamidines | |
| KR850000452B1 (ko) | 카바모일옥시아미노-1, 4-벤조디아제핀의 제조방법 | |
| Gros et al. | Stereochemical control in the preparation of α-amino N-methylthiazolidine masked aldehydes used for peptide aldehydes synthesis | |
| HRP20040157A2 (en) | Solvates of lercanidipine hydrochloride and new crystalline forms of lercanidipine hydrochloride | |
| JPS5827263B2 (ja) | Ｎ−アシル−αおよびβ−アスパルチルグルタミン酸塩の製造方法 | |
| JPS6230763A (ja) | 化合物 | |
| US3654267A (en) | Process for the resolution of racemic 3-succinyloxy - 5 -phenyl-1 3-dihydro-2h-1 4 - benzodiazepine - 2-one-derivatives into optical antipodes |