CH627469A5

CH627469A5 - Procede de preparation de nouveaux derives d'oxepane.

Info

Publication number: CH627469A5
Application number: CH1401977A
Authority: CH
Inventors: Ramesh Kanojia; Michael Wachter; Robert Chen
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1976-11-18
Filing date: 1977-11-16
Publication date: 1982-01-15
Also published as: GB1594100A; CH629793A5; IL53420A0; IE45915L; FR2371443B1; ATA824077A; GR63241B; PH13596A; FR2371443A1; US4102895A; IE45915B1; DE2751396A1; JPS625154B2; NZ185641A; AT363478B; JPS5365890A; CH629792A5; ZA776879B; AU516476B2; AU3072977A

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'oxépane, répondant à la formule dans laquelle: Ri est

(a) un groupement

X

/ \

ch ch2cooh

(IIIc)

dans lequel X et Y sont une paire H et OH ou bien OH et alkyle en Ct à Cs ou alkinyle en C2 à C8 ; ou bien (b) un atome d'oxygène,

65 R4 est H, CH3 ou bien, si f est une double liaison, le groupe=CH

l2>

R5 est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, et b, c et f sont des liaisons simples ou doubles, étant entendu que, si c est une double liaison, b est une liaison simple, et que Rs est absent si

3

627 469

c'est une double liaison. Est également inclus dans l'invention la préparation des sels du groupe carboxyméthyle en position 6 du noyau oxydooxépane.

La formule IIIc montre que la chaîne latérale, en position 2 de l'anneau oxépane, est saturée ou non. Les doubles liaisons possibles sont indiquées par les lettres b, c et f. Si b est une double liaison, les liaisons c et f né sont pas de doubles liaisons. On comprendra, à moins que cela ne soit indiqué autrement, que quand la matière première dans un exemple donné a une configuration 6E, le produit aura une configuration 6E et quand la matière première a une configuration 6Z, le produit aura également une configuration 6Z. Le carbone à la position 3 peut avoir la configuration R ou la configuration S.

Dans le brevet autrichien No 348668 est décrite une méthode pour obtenir des composés distincts à partir de la plante zoapatle. La plante zoapatle est un buisson d'environ 2 m de haut qui pousse à l'état sauvage au Mexique. En botanique, elle est connue sous le nom de Montanoa tomentosa, selon Cervantes, Fam. Compositae, Tribe heliantheae; une autre variété de la sorte est Montanoafloribunda. La plante est décrite en plus de détail dans l'ouvrage «Las Plantas Médicinales de Mexico», troisième édition, Ed. Botas (1944).

La plante a été utilisée pendant des siècles sous la forme d'un thé ou autres préparations aqueuses brutes, principalement comme moyen pour induire l'accouchement chez les êtres humains. Son utilisation comme agent d'évacuation utérine a été décrite dans la littérature, mais des études chimiques et pharmacologiques définitives n'ont pas été décrites. Le terme d'agent d'évacuation utérine indique un agent qui force l'utérus des animaux à sang chaud à se contracter ou à expulser son contenu. De tels agents sont généralement employés pour induire les règles, expulser un embryon hydatiforme, expulser ou résorber un fœtus, induire l'avortement ou un accouchement retardé dans des situations où le contenu de l'utérus, comme le fœtus ou le placenta, doit être évacué.

Par suite des étapes de purification décrites dans le brevet cité ci-dessus, deux composés distincts sont isolés. L'un des composés est 2S,3R,6E-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)oxépan-3-ol, et l'autre est 2S,3R,6E-(2-hydroxy-éthylidène)-2-(5-oxo-4,7,8-triméthyl-6E-nonényl)oxépan-3-ol. Ces composés sont les matières premières des nouveaux composés et ne font pas partie de la présente invention.

Le procédé selon l'invention est catactérisé en ce qu'on oxyde un composé de formule

=CH-CH2OH

(la)

en présence d'un catalyseur de métal noble et d'une base.

On peut oxyder les composés de formule la avec de l'oxyde de platine en présence de bicarbonate de soude, par exemple. Ces réactions sont normalement effectuées dans un solvant approprié, comme du benzène, du toluène, du xylène et analogues. Les réactions sont généralement effectuées à la température ambiante, bien que l'on puisse employer dans certain cas des températures élevées.

L'extrait initial dont on obtient des substances purifiées est préparé à partir de la plante zoapatle par une série d'étapes d'extraction et de purification. Ces procédures sont décrites en détail dans le brevet autrichien N° 348668. Le matériau obtenu par suite de ce processus de purification est un mélange contenant au moins 3 composants, comme cela peut être mis en évidence par Chromatographie en phase gazeuse. La présence de substances d'évacuation utérine dans le mélange est déterminée par utilisation des procédures employées pour la détection de contractions utérines et de l'interruption de la grossesse chez les animaux femelles.

On a également trouvé que les composés obtenus selon la présente invention possédaient des propriétés d'évacuation utérine. Ils sont efficaces pour induire des contractions utérines quand on les administre à des doses comprises entre environ 0,25 mg/kg et environ 100 mg/kg. Les composés sont efficaces pour interrompre la grossesse à des doses comprises entre environ 2,5 mg/kg et 400 mg/kg. La dose réelle employée dépendra de la sorte de l'animal auquel le 35 composé sera administré. Les composés peuvent être administrés dans des formules préparées selon des pratiques pharmaceutiques acceptables. Les formules appropriées comprennent des solutions, des suspensions et des dosages solides dans des véhicules acceptables en pharmacie. On peut les administrer de façon orale ou intravei-40 neuse ou de toute façon classique selon des pratiques pharmaceutiques acceptables.

En plus de leur activité d'évacuation utérine, de nombreux composés obtenus selon la présente invention possèdent une activité utile comme sédatifs du système nerveux central. On a observé une 45 activité à des doses n'atteignant que 3,7 mg/kg.

L'invention sera décrite plus en détail dans ce qui suit sans que cela ne puisse en aucun cas la limiter.

Préparation A:

so 2S,3R,6E- (2-Hydroxyèthylidène) -2-méthyl-2- (4,8-dimèthyl-5-oxo-7-nonényl) oxépan-3-ol

CH20H

L'extrait brut obtenu en extrayant les feuilles de la plante et la solution est ajoutée à une colonne (101,6 mm x 1,22 m) de 2,5 kg zoapatle (50 g) est dissous dans l'éther (5 litres) et la solution d'acide silicique neutre dans du chloroforme. La colonne est éluée résultante est filtrée et lavée avec une solution de bicarbonate de 65 avec du chloroforme, des mélanges de chloroforme/isopropanol et les soude saturée (500 ml). L'éther est séché sur du sulfate de sodium fractions sont recueillies. Les fractions sont évaporées jusqu'à siccité anhydre, filtré et concentré à siccité pour donner une huile jaune clair sous vide à une température inférieure à 40° C. La colonne est éluée (44,6 g). Cette huile est alors dissoute dans du chloroforme (400 ml) comme suit:

627 469

4

Fraction

Volume/fraction

Eluant

(ml)

1-7

650

CHC13

8-30

500

isopropanol/CHCl3 (1/47,7)

31-60

500

isopropano!/CHCl3 (1/33,3)

61-105

500

isopropanol/CHCI3 (1/28,6)

La composition des fractions est contrôlée par Chromatographie en couche mince [gel de silice, isopropanol/chloroforme (1/12,5)] et par Chromatographie en phase gazeuse, 3% de OV17 [méthylsilicone/ phénylsilicone (1/1)] en colonne en utilisant un essai programmé (150-250°). Les fractions 78-84 sont combinées et le solvant est enlevé sous vide pour donner un résidu huileux (5,1 g) qui contient au moins trois composants, comme cela est indiqué par Chromatographie en phase gazeuse.

Une partie du résidu (3,2 g) est alors dissoute dans du benzène (50 ml) et la solution est ajoutée à une colonne (5,6 mm x 889 mm) garnie de 2 kg de OR-PVA Merck-O-Gel 2000 (copolymère d'acétate de vinyle qui gonfle dans des solvants organiques, produit par E. M. Merck, Inc.) préparé dans du benzène. La colonne est éluée avec du benzène. On utilise une Chromatographie en couche mince et une Chromatographie en phase gazeuse pour contrôler la composition des fractions.

Fraction

Volume/fraction (ml)

1-7 8-45

1000 300

Les fractions 23-33 contiennent 1,73 g (54%) du matériau appliqué.

La fraction 31 est évaporée pour donner du 2S,3R,6E-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)oxépan-3-ol sous forme d'une huile (0,326 g) ayant les caractéristiques spectrales qui suivent:

Infrarouge (net) [*: 2,91 et 5,88

fCDCl 1

Résonance magnétique nucléaire i H 8: 5,41

(.TMS J

,Oc=ca-cH!o„Oc=cH-c„J-);

4,20 (d, 2, C=CH - CH2OH);

4,15 (s, 2, C-0-CH2-<!:=);

3,58 [large t,l, ^CH(OH)];

O

II

3,18 (d, 2, C=CH—CH2—C—);

1,71 [d, 6, C=C—(CH3)2];

1,15 (s, 3, C—O—CH3).

Spectrographie de masse: [m/e]: 320 [M-18], 251,233,221,171, 143,141,137, 125,113,97,95,81,69.

Ionisation chimique: M+ +H =339.

Poids moléculaire: 338.

Préparation B:

2S,3R-6-( 2-Hydroxyéthylidène) -2-méthyl-2- (4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl) oxépan-3-ol

Du 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)oxépan-3-ol (700 mg) (voir la préparation A) est dissous dans l'éthanol absolu (20 ml). On y ajoute lentement du borohydrate de sodium (115 mg) en agitant, et le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 18 h. La réaction est éteinte en ajoutant de l'eau (10 ml) puis de l'acide chlorhydrique à 5% (environ 3-5 ml) jusqu'à ce que la solution soit neutre. La phase aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène, filtrée à travers un papier séparant les phases et le solvant est enlevé sous vide. Le résidu (660 mg) est chromatographié sur plaque sur du gel de silice en utilisant, comme solvant de développement, de l'isopropanol/ chloroforme (1/9). La bande majeure est éluée avec de l'isopropanol/ chloroforme (1/1) pour donner du 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)oxépan-3-ol (424 mg).

Infrarouge (net) y.: 2,95 et 6,0

Résonance magnétique nucléaire i S: 0,91

Icdci3 J

(d, J = 5 Hz, 3 H, — CH—CH3);

1.14 (s, 3 H, —O—C—CH3);

1,65 et 1,71 [chacun s, 6 H, HC=C-(CH3)J;

3,33-3,63 (m, 2 H, -CH-OH);

4.15 (d, J = 6 Hz, 4 H, C=CH—CH2 - OH, - CH2 - O - R) ; 5,13-5,56 [multiplet, 2 H, C=CH-CH2OH;

(CH3)2-C=CH].

Les composés qui suivent sont préparés par la méthode de cette préparation en remplaçant le 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)oxépan-3-ol par une quantité équivalente de la matière première appropriée.

CH.

R,: -OH/H R2: -OH

R3: -CH2OH

i: insaturé s: saturé

r4

Rs a

b c

ch3

h i

i s

h h

s s

s ch3

h s

s s

h

—

s s

i h

h i

s s

ch3

h s

Ì

s ch3

h i

s s

h h

i i

s

=ch2

h i

s s

ch3

—

i s

i h

h s

i s

=ch2

h s

s s

ch3

—

s s

i h

oh i

i s

h oh s

s s

h oh i

s s

h oh s

i s

5

IU

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

627 469

Préparation C:

2S.3R.6E- ( 2-Hydroxyéthylidène J -2-méthyl-2- ( 5-oxo-4,7,8-trimêthyl-6 E-nonënyl) oxépan-3-ol

CH2OH5

H,C D

H,C

D 3

L'extrait brut obtenu en extrayant les feuilles de la plante zoapatle (50 g) est dissous dans l'éther (51) et la solution résultante est filtrée et lavée avec une solution saturée de bicarbonate de soude (500 ml). L'éther est séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et concentré à siccité pour donner une huile jaune clair (44,6 g). Cette huile est alors dissoute dans du chloroforme (400 ml) et la solution est ajoutée à une colonne (101,6 mm x 1,22 m) de 2,5 kg d'acide silicique dans du chloroforme. La colonne est éluée avec du chloroforme, des mélanges chloroforme/isopropanol et les fractions sont recueillies. Les fractions sont évaporées sous vide jusqu'à siccité à une température inférieure à 40° C. La colonne est éluée comme suit:

Fraction

Volume/fraction

Eluant

(ml)

1-7

650

CHC13

8-30

500

isopropanol/CHCl3 (1/47,7)

31-60

500

isopropanol/CHCl3 (1/33,3)

61-105

500

isopropanol/CHCl3 (1/28,6)

La composition des fractions est contrôlée par Chromatographie 35 en couche mince [gel de silice, isopropanol/chloroforme (1/12,5)] et par Chromatographie en phase gazeuse en colonne à 3% de OV17 [méthylsilicone/phénylsilicone (1/1)] en utilisant en essai programmé (150-250°). Les fractions 78-84 sont combinées et le solvant est enlevé sous vide pour donner un résidu huileux (5,1 g) qui contient au moins 40 trois composants, comme cela est indiqué par Chromatographie en phase gazeuse.

Une partie du résidu (3,2 g) est alors dissoute dans du benzène (50 ml) et la solution est ajoutée à une colonne (101,6 mm x 889 mm) garnie de 2 kg de OR-PVA Merck-O-Gel 2000 préparé dans du 45 benzène. La colonne est éluée avec du benzène et on utilise une Chromatographie en couche mince et une Chromatographie en phase gazeuse pour contrôler la composition des fractions.

Fraction

Volume/fraction (ml)

1-7

1000

8-45

300

46-47

1000

4,19 (d, 2, C=CH - CH2OH);

4,13 (s, 2, C—O—CH2—C=);

I

3,56 [large t, 1, -CH(OH)];

2,10 (d, 3,H3C-(Uc);

1,13 (s, 3,C-0-j-CH3);

1,07 [d, 6, C=C-CH(CH3)2]

Spectrographie de masse [m/e]: 334 [M-18], 225,140,111,95,81,

69.

Ultraviolet-X max (EtOH): ~ 234 nm[e=8500].

Ionisation chimique: M + + H=353 ; poids moléculaire=352.

Exemple 1:

2S,3R,6R-2-Méthyl-6-carboxyméthyl-2- ( 4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl) -3,6-oxydooxêpane

A une suspension sous agitation d'oxyde de platine préréduit (500 mg) dans l'eau (75 ml), on ajoute du bicarbonate de soude (1,58 g), du 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)oxépan-3-ol (600 mg) dans de l'acétone (48 ml) et de l'eau (117 ml). Le mélange est vivement agité à la température ambiante en étant protégé de la lumière sous une atmosphère d'oxygène (dans un dispositif d'hydrogénation à la pression atmosphérique pendant 24 h). Le platine métallique est enlevé par filtration sur un tampon de célite et est lavé avec 10% d'acétone dans l'eau. Le filtrat combiné et les eaux de lavage sont évaporés à siccité sous vide. Le résidu est dissous dans l'eau (environ 125 ml) et est extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). La couche aqueuse est acidifiée à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué et est rapidement extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). La couche organique est lavée avec de la saumure, séchée et évaporée sous vide pour donner un résidu huileux (0,681 g) qui est chromato-graphié sur plaque sur du gel de silice, en utilisant, comme solvant d'élution, de l'isopropanol/chloroforme/acide acétique (36/363/1). La bande la moins polaire est éluée avec de l'isopropanol/ chloroforme (1/6) pour donner du 2S,3R,6R-2-méthyl-(6-carboxyméthyl)-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane (170 mg):

Infrarouge (net) y.: 2,8-3,3 (large, OH), 5,8 (épaulement) 5,85 (C=OetCOOH).

Résonance magnétique nucléaire (CDC13) S:

1,03 (d, J = 7 Hz, 3 H, CH3-CH);

/

l,27(s,3H,CH3-C-0);

1,60 et 1,70 (chacun s, chacun 3 H, (CH3)2—C=C);

Les fractions 23-33 contiennent 1,73 g (54%) du matériau ' / —2 appliqué.

Les fractions 24-25 sont évaporées pour donner du 3,10 (d, J=7 Hz, 2 H, CH—CH2 — CO) ; 2S,3R,6E-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(5-oxo-4,7,8-triméthyl- 3^q et 373 (chacun d, J = 11 Hz. 2 H

6E-nonényl)oxépan-3-ol sous forme d'une huile (0,251 g) ayant les 6o caractéristiques spectrales qui suivent:

Infrarouge (net) (j.: 2,90,5,96 et 6,21

f

(.TMS

Résonance magnétique nucléaire ^DC13^ S: 6,11

O

^C-0-CH2-CcJ;

3,85 (large s, 1 H, H-C^O-C);

65

5,23 (m, 1H,CH=CCT);

(larges, 1, -C-CH=C),5,48(m, 1, C=CH-CH2OH);

6,83 (large s, 1 H, COOH).

627 469

Les composés qui suivent sont préparés par la méthode de cet exemple en remplaçant le 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)oxépan-3-ol par une quantité équivalente de la matière première appropriée.

Rt: = 0 R2: - C02H i: insaturé s: saturé

CH.

CH

Exemple r4

R5

b c

f ch3

h i

s s

ch3

h s

s s

h h

i s

s

=ch2

h s

s i

ch3

—

s i

s h

oh s

s s

Exemple 2:

2S,3R,6R-2-Méthyl-6-carboxyméthyl-2- ( 4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonênyl) -3,6-oxydooxépane

A une suspension sous agitation d'oxyde de platine préréduit (400 mg) dans l'eau (28 ml), on ajoute du bicarbonate de soude (650 mg) et du 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)oxépan-3-ol (260 mg) dans de l'acétone (12 ml) et de l'eau (20 ml). Le mélange est vivement agité à la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 20 h. Le platine métallique est enlevé par fïltration sur un tampon de célite et est lavé avec 10% d'acétone/eau. Le filtrat combiné et les eaux de lavage sont évaporés à siccité sous vide. Le résidu est dissous dans l'eau (150 ml) et est extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 175 ml). La couche aqueuse est acidifiée à un pH de 3 avec de l'acide chlorhydri-que dilué et rapidement extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 150 ml). La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec de la saumure, séchée et évaporée sous vide pour donner un résidu huileux (0,240 g) qui est chromatographié sur plaque sur du gel de silice en utilisant de l'isopropanol/chloroforme (1/8) avec une goutte d'acide acétique comme solvant d'élution. La bande majeure est éluée avec de l'isopropanol/chloroforme (1/1) pour donner du 2S,3R,6R-2-méthyl-6-carboxyméthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane (192 mg).

Infrarouge (net) u.: 2,89 (OH), 5,8 (C=0 et COOH).

Résonance magnétique nucléaire (CDC13) S: 0,88 (d, J=7 Hz, 3 H, CH3—CH—CH—OH);

1,31 (s, 3 H, CH3—C—O);

1,63 et 1,71 [chacun s, chacun 3 H, (CH3)2—C=CH)];

2,60 (s, 2 H, CH2 -C02H);

3,39 et 3,76 (chacun d, J = 11 Hz, 2 H, — C—CH2 — O—C) ; 3,85 (m, 1 H,H—C—O—C);

4,91,5,16 [m, 1 H, (CH3)2 -C=CH)

et 6,03 (large s, 1 H, COOH)].

Les composés qui suivent sont préparés par la méthode de cet exemple en remplaçant le 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)oxépan-3-ol par une quantité équivalente de la matière première appropriée.

( Tableau en tête de la colonne suivante )

Préparation D:

2S.3R-6- (2-Hydroxyéthylidène ) -2-méthyl-2- (5-hydroxy-4,5,8-trimêthyl-7-nonéthyl)oxèpan-3-ol

On dissout du 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)oxépan-3-ol (407 mg) dans du té-

c b

R2: -COOH i: insaturé s: saturé

CH

CH.

R.

R,

b f

c

CH

=CH: CH

OH OH

trahydrofuranne (8 ml). La solution est refroidie à —78° sous azote et est traitée lentement avec un excès de méthyllithium (3 ml, 1,6M dans l'éther). Le mélange réactionnel est maintenu à —78° pendant 10 min puis est lentement chauffé à la température ambiante en enlevant le bain refroidissant. Le mélange est alors traité avec de l'éther (100 ml) et une solution saturée de NH4C1 (50 ml). La couche organique est lavée avec de l'eau (50 ml), séchée (MgS04) et évaporée sous vide pour donner du 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(5-hydroxy-4,5,8-triméthyl-7-nonényl)oxépan-3-ol (410 mg).

Infrarouge (net) ji: 2,87

fCDCl 1

Résonance magnétique nucléaire | H 8: 5,3

(TMS J

(m,2H, —HC=CC^,HC=C);

3,8 (m, 5 H, HÇ-OH, OCH2C, = C-CH2OH).

De même, en remplaçant le méthyllithium par d'autres organoli-thiums ou d'autres halogénures d'organomagnêsium dans le processus de cette préparation, il se forme les alcools correspondants. Ainsi, du n-butyllithium, de l'éthyllithium, du bromure d'allylmagné-sium et du bromure de 1-propénylmagnésium donnent le n-butyl-carbinol, l'éthylcarbinol, l'allylcarbinol et le 1-propénylcarbinol, respectivement.

Les composés qui suivent sont préparés par cette préparation D en remplaçant le 2S,3R,6E-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)oxépan-3-ol par une quantité équivalente de la matière première appropriée et en employant le réactif organométallique approprié.

i: insaturé s: saturé

CH.

CH

CH.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

627 469

r.

r2

r3

r4

r5

a b

c

^ch3 ^oh

-oh

-ch2oh

-h

i s

i

/ch3 ^oh oh

-ch2oh

-h

i s

i z-ch3

^oh

-oh

-ch2oh

II

n a

H

i s

s

^.ch2ch = ch2 ^oh

-oh

-ch2oh

-ch3

_

i s

s

Préparation E:

2S.3R-6- ( 2-Hydroxyéthylidène ) -2-mêthyl-2- ( 4,8-diméthyl-5-éthynyl-5-hydroxy-7-nonênyl) oxëpan-3-ol

Une solution de 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)oxépan-3-ol (600 mg) dans du dioxanne anhydre (10 ml) est ajoutée, à la température ambiante, à un mélange sous agitation d'un complexe acétylide de lithium/ éthylènediamine (2,6 g) dans du dioxanne anhydre (30 ml). On fait passer un courant d'acéthylène à travers ce mélange sous agitation pendant 24 h. Le mélange réactionnel est alors traité avec une solution saturée de chlorure d'ammonium (50 ml) et de l'éther (200 ml). La phase organique est séchée et évaporée sous vide pour donner un résidu huileux et brun qui est chromatographié sur plaque sur du gel de silice, en utilisant, comme solvant de développement, de l'acétate d'éthyle/cyclohexane (1/1). La bande la plus polaire est éluée avec de l'isopropanol/chloroforme (1/1) pour donner du 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-éthynyI-5-hydroxy-7-nonényl)oxépan-3-ol (246 mg).

Infrarouge (net) (t: 2,93, 3,0,4,23.

Infrarouge (net) y.: 2,93, 3,0,4,23

r cdci

Résonance magnétique nucléaire \ 3 S: 1,0 et 1,03

t

■i

.tms

[une paire de d, J=7 Hz, 3 H, CH3 - CH-C(OH) - C=CH];

1,17 (s, 3 H, CH3—C—O—C);

1,55, 1,77 [chacun s, chacun 3 H, (CH3)2 C=C^ ];

2,40 (s, 1 H, CsCH);

2,63 (s, ~ 3 H, OH échangé avec D20);

3,53 (t, 1 H, HC—OH);

4,08 (s, 2 H, C—O—CH2—C);

4,17(d,J=6Hz,2H,C=CH—CH2 — OH) ;

5,4 [m, 2 H, C=CH - CH2OH et (CH3)2 - C=CH-].

Exemple 3:

2S,3R,6R-2-Méthyl-6-carboxyméthyl-2- ( 4,8-dimèthyl-5-èthynyl-5-hydroxy-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane

En suivant le processus de l'exemple 2, mais en remplaçant le 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)oxépan-3-ol par une quantité équivalente de 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-éthynyl-

5-hydroxy-7-nonényl)oxépan-3-ol, on obtient un résidu qui est chromatographié sur plaque sur du gel de silice, en utilisant, comme 20 solvant d'élution, de l'isopropanol/chloroforme (1/12). La bande majeure est éluée avec de l'isopropanol/chloroforme (2/1) pour donner du 2S,3R,6R-2-méthyl-6-carboxyméthyl-2-(4,8-diméthyl-5-éthynyl-5-hydroxy-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane (252 mg).

25 Résonance magnétique nucléaire (CDC13 — D20) S: 0,98 et 1,03 [une paire de doublets, J=6 Hz, 3 H, CH3 — CH—C (OH) C=CH] ;

1,33 (s, 3 H, CH3—C—OC);

1,65 et 1,77 [chacun 3 H, (CH3)2 - C=CH] ;

30 2,38 (s, 1 H, —C = CH);

2,60 (s, 2 H, CH2—C02H);

3,37 et 3,75 (chacun d, J = 11 Hz, 2 H — C—CH2—O—C);

35 3,88 (m, 1 H, H—C—O—C);

5,12-5,48 [m, 1 H, (CH3)2-C=CH).

Infrarouge (net) ;jl: 2,89 (OH), 5,80 (COOH).

40 Exemple 4:

2S,3R,6R-2-Mèthyl-6-carboxymèthyl-2- ( 4,8-diméthyl-8-hydroxy-

5-oxo-6-nonényl) -3,6-oxydooxépane

En suivant le processus de l'exemple 2, mais en remplaçant le 45 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)oxépan-3-ol par du 2S,3R,6E-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)oxépan-3-ol (660 mg), on obtient un résidu qui est chromatographié sur plaque sur du gel de silice en utilisant, comme solvant d'élution, de l'isopropanol/ 50 chloroforme/acide acétique (36/363/1). La bande la plus polaire est éluée avec de l'isopropanol pour donner du 2S,3R,6R-2-méthyl-

6-carboxyméthyl-2-(4,8-diméthyI-8-hydroxy-5-oxo-6-nonényI)-3,6-oxydooxépane (238 mg)

Infrarouge: (CC14) [x: 2,8-3,3 large (OH);

55 5,65 (épaulement); 5,82 (CO et COOH),

Résonance magnétique nucléaire (CDC13) S:

1,08 (d, J=7 Hz, 3 H, CH3 -CH);

1,30 (s, 3 H, CH3—C—O—C);

60

y

1,36 [s, 6 H, (CH3)2—C^-CH];

2,58 (s, 2 H, ^C-CH2-COOH);

65 \ ^

3,40et3,73(chacund,J= 11 Hz,2H, - C-0-CH2-Q-);

3,85 (large s, 1 H, HQ^O-C);

627 469

6,25 (d, J= 16 Hz, 1 H, CH = CH-C=0);

6,83(d, J = 16Hz, 1 H, CH = CH —C=0)

et 5,1 (large s, 1 H, COOH).

Exemple 5:

2S,3 R,6R-2-Méthyl-6-carboxyméthyl-2-(5-hydroxy-4,5,8-triméthyl-7-nonényl) -3,6-oxydooxépane

A une suspension sous agitation d'oxyde de platine préréduit (0,50 g) dans l'eau (50 ml), on ajoute du bicarbonate de soude (0,95 g) et du 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(5-hydroxy-4,5,8-triméthyl-7-nonényl)oxépan-3-ol (0,40 g) dans de l'acétone (20 ml) et de l'eau (20 ml). Le mélange est agité à la température ambiante sous une atmosphère d'oxygène pendant 22 h. Le platine métallique est enlevé par filtration à travers un tampon de célite. Le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans l'eau (200 ml) et est extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 200 ml). La couche aqueuse est acidifiée à un pH de 3 avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et est rapidement extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 200 ml). La couche organique est lavée avec de la saumure, séchée (Na2S04) et évaporée pour donner un résidu huileux qui est purifié sur des plaques de Chromatographie en couches minces préparatives (1/9, isopropanol/chloroforme) pour donner du 2S,3R,6R-2-méthyl-6-carboxyméthyl-2-(5-hydroxy-4,5,8-triméthyl-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane (0,236 g).

Infrarouge (net) u.: 2,90 (OH), 5,80 (C = O).

fCDCl 1

Résonance magnétique nucléaire ^ H S: 1,63

(TMS j et 1,73, tous deux s, 3 H chacun (CH3)2 — C=CH—;

2,60 (s, 2 H, CH2-COOH);

3,36 et 3,73 (chacun d, J=ll Hz, chacun 1 H, 7—CH2).

Exemple 6:

2S,3 R,6R-2-Méthyl-6-carboxymêthyl-2-(5-0X0-4,7-8-triméthyl-6E-nonényl)-3,6-oxydooxépane

En suivant le processus de l'exemple 5, mais en remplaçant le 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(5-hydroxy-4,5,8-triméthyl-7-nonényl)oxépan-3-ol par une quantité équivalente de 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(5-oxo-4,5,8-triméthyl-6E-nonényl)oxépan-3-ol, on obtient du 2S,3R,6R-2-méthyl-6-carboxyméthyl-2-(5-oxo-4,7,8-triméthyl-6E-nonényl)-3,6-oxydooxépane (rendement de 64%).

Infrarouge (net) fi: 5,81 (COOH); 5,90 (C = O); 6,15 (C = C).

fCDCl Ì

Résonance magnétique nucléaire < 31 8: 1,30

Itms J

(s, 3 H, 2-ch3); 2,07 (s, 3 H, CH3C=C); 2,60 (s, 2 H, CH2 -COOH); 3,35 et 3,75 (chacun d, J= 12 Hz, chacun 1 H, 7-CH2).

Préparation de la matière première (extrait brut)

10 kg de feuilles fraîches ou séchées de la plante zoapatle et 113,551 d'eau sont introduits dans un réservoir en acier inoxydable à chemise de vapeur de 378,51. Le mélange est chauffé à 98-100 °C

pendant 2 Vi h avec une agitation périodique. Le mélange chaud est filtré à travers de la gaze pour donner un thé sombre ayant environ 94,61 de volume. Le résidu solide dans le réservoir est lavé avec 151 d'eau chaude, filtré, et le filtrat est combiné avec le thé obtenu ci-dessus. Les extraits aqueux combinés sont extraits avec 113,551 d'acétate d'éthyle. Le mélange est vigoureusement agité et on le laisse décanter. La couche supérieure mousseuse est enlevée en la siphonnant pour rompre l'émulsion, et on sépare autant d'acétate de méthyle que possible. On ajoute encore 75,71 d'acétate d'éthyle au mélange, et on répète le procédé ci-dessus. Les extraits combinés dans l'acétate d'éthyle sont évaporés à 50° C sous vide. Le résidu est extrait avec3 parties de benzène chaud (70-80°C) (101 au total). Les extraits dans le benzène sont évaporés à 50° C sous vide et le résidu est lavé trois fois avec 8 1 au total d'hexane sous reflux. Le résidu lavé dans l'hexane est dissous dans 21 d'acétone, on ajoute 10 g de Nuchar, et le mélange est agité pendant 1 h à la température ambiante. Le charbon de bois est enlevé par filtration, et le filtrat est évaporé par distillation à 30° C sous vide pour donner 69 g d'extrait brut. Cet extrait brut est utilisé comme matière première dans les exemples 1 et 25.

Le processus général qui suit est un processus standard employé pour détecter les contractions utérines chez les animaux femelles.

Essais pharmaceutiques Processus I:

Des lapins adultes femelles de Nouvelle-Zélande sont anesthésiés avec du sodium pentobarbital et subissent une ovariectomie. A la suite d'une période de rétablissement d'une semaine, les lapins sont traités par voie sous-cutanée de 5 fig/j de 17 p-œstradiol pendant 6 j consécutifs, suivi d'un traitement avec 1,0 mg/j, par voie sous-cutanée, de progestérone pendant 7 j consécutifs. L'utérus et les oviductes des lapins sont perfusés 72 h après la dernière dose de progestérone selon la méthode de Heilman et coll. («Fertil. Steril.» 23:221-229), avec de légères modifications. L'oviducte et l'utérus subissent une perfusion à raison de 53 (il/min. L'utérus est perfusé avec un tube s'étendant de 1,0 cm dans l'orifice de l'utérus à partir de l'extrémité du côté de l'oviducte. L'utérus est ligaturé à la jonction utéro-tubale. Une autre canule est insérée de 1,0 cm dans l'utérus à travers une petite incision dans le vagin, pour recueillir le perfusat. Le matériau à examiner est administré par voie intraveineuse à travers la veine jugulaire dans un véhicule qui contient du polyéthylèneglycol 200, du polyéthylèneglycol 400, de l'éthanol et un tampon phosphate. La canule est attachée à un transducteur Stathan P23-Dc qui, à son tour, est couplé à un polygraphe modèle Grass 5, et les contractions de l'utérus sont mesurées.

Le processus général qui suit est un processus standard employé pour détecter l'interruption de grossesse après implantation.

Processus II:

Des cobayes femelles et adultes de souche Hartley sont placés en cohabitation continue (de façon monogame) avec des mâles jusqu'à ce que l'on trouve un bouchon vaginal (bouchon de copulation) dans la cage. Ce moment est considéré comme étant le jour I de la gestation. Des groupes de 5 à 6 femelles reçoivent les matériaux d'essai par voie intrapéritonéale dans un véhicule se composant d'une émulsion d'huile de sésame et d'eau au 22e j de la gestation. Les cobayes sont sacrifiés entre le 25e et le 45e j de la gestation, et on examine l'évidence d'une résorption ou d'un avortement.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

r

Claims

627 469

1. Procédé de préparation d'un composé de formule:

dans laquelle: Ri est

(a) un groupement ch2cooh

(IIIc)

X

/ \

dans lequel X et Y sont une paire H et OH ou bien OH et alkyle en Ci à C8 ou alkinyle en C2 à C8; ou bien

(b) un atome d'oxygène,

R4 est H, CH3 ou bien, si f est une double liaison, le groupe = CH2, 15 R5 est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, et b, c et f sont des liaisons simples ou doubles, étant entendu que, si c est une double liaison, b est une liaison simple, et que Rs est absent si c est une double liaison,

caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de formule

2. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de 2S,3R,6R-2-méthyl-6-carboxyméthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane, caractérisé en ce qu'on oxyde du 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)oxépan-3-ol en présence d'un catalyseur de métal noble et d'une base.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de 2S,3R,6R-2-méthyl-6-carboxyméthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane, caractérisé en ce qu'on oxyde du 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)oxépan-3-ol avec de l'oxygène en présence d'un catalyseur de métal noble et d'une base.

4. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de 2S,3R,6R-2-méthyl-6-carboxyméthyl-2-(4,8-diméthyl-5-éthinyl-5-hydroxy-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane, caractérisé en ce qu'on oxyde du 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)oxépan-3-ol en présence d'un catalyseur de métal noble et d'une base.

40

(la)

5. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de 2S,3R,6R-2-méthyl-6-carboxyméthyl-2-(4,8-diméthyl-8-hydroxy-5-oxo-6-nonényl)-3,6-oxydooxépane, caractérisé en ce qu'on oxyde du2S,3R,6E-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)oxépan-3-ol en présence d'un catalyseur de métal noble et d'une base.

6. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de 2S,3R,6R-2-méthyl-6-carboxyméthyl-2-(5-hydroxy-4,5,8-triméthyl-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane, caractérisé en ce qu'on oxyde, en présence d'un catalyseur de métal noble et d'une base, du 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(5-hydroxy-4,5,8-triméthyl-7-nonényl)oxépan-3-ol.

6>=ch-ch2oh en présence d'un catalyseur de métal noble et d'une base.

7. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de 2S,3R,6R-2-méthyl-6-carboxyméthyl-2-(5-oxo-4,7,8-triméthyl-6E-nonényl)-3,6-oxydooxépane, caractérisé en ce qu'on oxyde, en 45 présence d'un catalyseur de métal noble et d'une base, du 2S,3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(5-hydroxy-4,5,8-triméthyl-7-nonényl)oxépan-3-ol.