CH629792A5 - Procede de preparation de nouveaux derives de l'oxepane. - Google Patents

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CH629792A5
CH629792A5 CH75081A CH75081A CH629792A5 CH 629792 A5 CH629792 A5 CH 629792A5 CH 75081 A CH75081 A CH 75081A CH 75081 A CH75081 A CH 75081A CH 629792 A5 CH629792 A5 CH 629792A5
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CH
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nonenyl
dimethyl
hydroxy
oxepane
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Ramesh Kanojia
Michael Wachter
Robert Chen
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Ortho Pharma Corp
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Description

L'invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'oxépane, répondant aux formules:
CH.
CH.
CH2CHO
(Illa)
et
CH-CHO
(10
dans lesquelles les symboles ont les significations suivantes:
/X
Rj et R2 sont tous deux. où X est de l'hydrogène et Y est
\y alors de l'hydrogène; du méthyle; un hydroxy; un alcoxy où le 25 groupe alcoxy a une chaîne droite ou ramifiée et contient de 1 à 8 atomes de carbone; un cycloalcoxy où le groupe cycloalcoxyl peut contenir de 3 à 6 atomes de carbone; un phénoxy, un phénoxy substitué de préférence par un groupe nitro, halo ou alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone; un trialkylsilyloxy où le groupe alcoyle 30 contient de préférence de 1 à 5 atomes de carbone; un hétérocyclo-alkyloxy ou l'hétéroatome est de préférence de l'azote, de l'oxygène ou du soufre et le groupe cycloalcoyle contient de 4 à 5 atomes de carbone; -OCOR' (où R' est un alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone; un cycloalcoyle contenant de 35 préférence de 3 à 6 atomes de carbone; un phényle; un phényle substitué où le substituant est de préférence un groupe nitro, halo, alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un hydroxy, un alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un aryle comme un phényle ou un phényle substitué où le substituant est un groupe nitro, halo ou 40 alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et un aryloxy comme un phénoxy éventuellement substitué par un groupe nitro,
halo ou alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, à condition préférée qu'il n'y ait pas plus de trois substituants sur le noyau phényle en tout moment; un radical nitrate -0N02 ; un alkylthio où 45 le groupe alcoyle contient de préférence 1 à 8 atomes de carbone; un arylthio comme un phénylthio ou un phénylthio substitué où le substituant sur le groupe phényle est tel que défini ci-dessus; un halo; un alkylamino où le groupe alcoyle contient de préférence de 1 à 8 atomes de carbone; un dialkylamino où chaque groupe alcoyle contient de préférence de 1 à 8 atomes de carbone; un arylamino comme un phénylamino ou un phénylamino substitué où le substituant est tel que défini ci-dessus; acylamino comme -NH-CO-Q où Q est de l'hydrogène, un alcoyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, un phényle ou un phényle substitué où le substituant est un groupe 55 nitro, halo ou alcoyle ayant de 1 à 5 atomes; -OCONHR où R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone; ou bien X est un hydroxy et Y est alors un groupe cyano; un alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, un alkényle inférieur ou un alkinyle inférieur où le groupe alcoyle contient de 1 à 8 atomes 60 de carbone et les groupes alkényle et alkinyle contiennent de 2 à 8 atomes de carbone; du propadiényle, du benzyle; du benzyle substitué où le substituant est de préférence un groupe nitro, halo ou alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone; du phényle; du phényle substitué où le substituant sur le groupe phényle est de 65 préférence tel que défini ci-dessus; à condition que quand d est insaturé, R, est X ou Y; les sels d'ammonium quaternaire font également partie du cadre de la présente invention, ainsi que les sels d'addition acides acceptables en pharmacie comme des chlorhydrates ou des bromhydrates par exemple où Y est un radical aminé; ou bien
Rj et/ou R2 sont un groupe oxo; hydroxyimino; alcoxyimino où le groupe alcoxy contient par exemple de 1 à 8 atomes de carbone; aryloxyimino comme un phényloxyimino ou un phényloxyimino substitué où le substituant sur le groupe phényle est tel que défini ci-dessus; un acyloxyimino où le groupe acyle est par exemple dérivé d'un acide alcanoïque ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou d'un acide aromatique comme l'acide benzoïque ou l'acide benzoïque substitué où le substituant est un groupe nitro, halo ou un alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple; un groupe hydrazono; alkylhydrazono, ou dialkylhydrazono où le groupe alcoyle contient de préférence de 1 à 8 atomes de carbone; arylhydra-zono comme un phénylhydrazono ou un phénylhydrazono substitué où le substituant sur le groupe phényle est tel que défini ci-dessus; un groupe arylsulfonylhydrazono tel que du phénylsulfonylhydrazono ou du phénylsulfonylhydrazono substitué où le substituant sur le groupe phényle est tel que défini ci-dessus; un carbamoylhydrazono; un éthylènedioxy; un éthylènedithio; un éthylènethiooxy; un dial-coxy comme du diméthoxy, du diéthoxy, du dibutoxy et analogue; un thiazolidinyle; un méthylène, un alkylidène où le groupe alcoyle contient par exemple de 2 à 8 atomes de carbone; un alkylimino où le groupe alcoyle contient par exemple de 1 à 8 atomes de carbone; ou un arylimino comme un phénylimino et un phénylimino substitué où le substituant sur le groupe phényle est par exemple tel que défini ci-dessus;
R4 est de l'hydrogène, un méthyle ou un méthylène;
R5 est de l'hydrogène, un hydroxy, ou -OCOR'" où R'" est un alcoyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone.
Comme on peut le voir des structures ci-dessus, les chaînes latérales s'étendant à partir des positions 2 et 6 du noyau oxépane peuvent être saturées ou insaturées. Les points d'insaturation sur les chaînes latérales sont indiqués par les lettres b, c, d et f. Cependant, si il y a une double liaison en b, il n'y a pas de double liaison en c, d et f. Quand la chaîne latérale en position 6 est insaturée (lf), la configuration autour de cette double liaison peut être soit E ou Z. On comprendra par conséquent, à moins que cela ne soit indiqué autrement, que, quand la matière première dans un exemple donné a une configuration 6E, le produit aura une configuration 6E et quand la matière première a une configuration 6Z, le produit aura également une configuration 6Z. Le carbone à la position 3 peut avoir la configuration R ou la configuration S.
Dans le brevet autrichien N° 348668 est décrite une méthode pour obtenir des composés distincts à partir de la plante zoapatle. La plante zoapatle est un buisson d'environ 2 m de haut qui pousse à l'état sauvage au Mexique. En botanique, elle est connue sous le nom de Montanoa tomentosa selon Cervantes, Fam. Compositae, Tribe Heliantheae; une autre variété de la sorte est Montanoafloribunda. La
50
629 792
4
plante est décrite plus en détail dans l'ouvrage Las Plantas Médicinales de Mexico, troisième édition, Editions Botas (1944).
La plante a été utilisée pendant des siècles sous la forme d'un «thé» ou autres préparations aqueuses brutes, principalement comme moyen pour induire l'accouchement chez les êtres humains. Son utilisation comme agent d'évacuation utérine a été décrite dans la littérature, mais des études chimiques et pharmacologiques définitives n'ont pas été décrites. Le terme «agent d'évacuation utérine» indique un agent qui force l'utérus des animaux à sang chaud à se contracter ou à expulser son contenu. De tels agents sont généralement employés pour induire les règles, expulser un embryon hydatiforme, expulser ou résorber un fœtus, induire Favortement ou un accouchement retardé dans des situations où le contenu de l'utérus, comme le fœtus ou le placenta, doivent être évacués.
Par suite des étapes de purification décrites dans le brevet cité ci-dessus, deux composés distincts sont isolés.
L'un des composés est 2S, 3R-6E-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol et l'autre est 2S, 3R-6E-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(5-oxo-4,7,8-triméthyl-6E-nonényl)-oxépan-3-ol. Ces composés sont les matières premières des nouveaux composés selon l'invention, et ne font pas partie de la présente invention.
Les composés obtenus selon la présente invention sont préparés selon le procédé défini dans la revendication 1 en utilisant les composés se présentant naturellement comme matières premières. Les composés qui sont préparés pour une série donnée sont généralement employés comme matières premières pour tous les autres composés de cette série.
Les composés de formule Illa ayant un pont oxygène entre les carbones 3 et 6 sont préparés en faisant réagir les composés de formule la avec un agent d'oxydation approprié comme du dioxyde de manganèse par exemple. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant approprié, comme du benzène, du toluène, du xylène et analogues. La réaction est généralement effectuée à la température ambiante, bien que l'on puisse employer dans certain cas des températures élevées.
L'extrait initial dont on obtient des substances purifiées est préparé à partir de la plante zoapatle par une série'd'étapes 5 d'extraction et de purification. Ces procédures sont décrites en détail dans la demande US N° 672918. Le matériau obtenu par suite de ce processus de purification est un mélange contenant au moins 3 composants, comme cela peut être mis en évidence par Chromatographie en phase gazeuse. La présence de substances d'évacuation utérine io dans le mélange est déterminée par utilisation des procédures employées pour la détection de contractions utérines et de l'interruption de la grossesse chez les animaux femelles.
On a également trouvé que les composés selon la présente invention possédaient des propriétés d'évacuation utérine. Ils sont 15 efficaces pour induire des contractions utérines quand on les administre à des doses comprises entre environ 0,25 mg/kg et environ 100 mg/kg. Les composés sont efficaces pour interrompre la grossesse à des doses comprises entre environ 2,5 mg/kg et 400 mg/kg. La dose réelle employée dépendra de la sorte de l'animal auquel le 20 composé sera administré. Les composés peuvent être administrés dans des formules préparées selon des pratiques pharmaceutiques acceptables. Les formules appropriées comprennent des solutions, des suspensions et des dosages solides dans des véhicules acceptables en pharmacie. On peut les administrer de façon orale ou intravei-25 neuse ou de toute façon classique selon des pratiques pharmaceutiques acceptables.
En plus de leur activité d'évacuation utérine, de nombreux composés selon la présente invention possèdent une activité utile comme sédatifs du système nerveux central. On a observé une activité 30 à des doses n'atteignant que 3,7 mg/kg.
L'invention sera décrite plus en détail dans ce qui suit sans que cela ne puisse en aucun cas la limiter.
Préparation A:
35 2S, 3R-6E-(2-Hydroxyéthylidène)-2-mêthyl-2-(4,8-dimèthyl-5-0X0-7-nonényl)-oxépan-3-ol.
CH20H
L'extrait brut obtenu en extrayant les feuilles de la plante zoapatle (50 g) est dissous dans l'éther (51) et la solution résultante est filtrée et lavée avec une solution de bicarbonate de soude saturé (500 ml). L'éther est séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et concentré à siccité pour donner une huile jaune claire (44,6 g). Cette huile est alors dissoute dans du chloroforme (400 ml) et la solution est ajoutée à une colonne (101,6 mm x 1,22 m) de 2,5 kg d'acide silicique neutre dans du chloroforme. La colonne est éluée avec du chloroforme, des mélanges de chloroforme-isopropanol et les fractions sont recueillies. Les fractions sont évaporées jusqu'à siccité sous vide à une température inférieure à 40° C. La colonne est éluée comme suit:
Fraction
Volume/Fraction (ml)
Eluant
1-7
650
CHC13
8-30
500
isopropanol:CHCl3 (1:47,7)
31-60
500
isopropanol:CHCl3 (1:33,3)
61-105
500
isopropanol:CHCl3 (1:28,6)
50
60
La composition des fractions est contrôlée par Chromatographie en couche mince [gel de silice, isopropanol-chloroforme (1:12,5)] et par chromagraphie en phase gazeuse, 3% de OV17 [méthyl silicone-phényl silicone (1:1)] en colonne en utilisant un essai programmé (150-250°). Les fractions numéros 78-84 sont combinées et le solvant est enlevé sous vide pour donner un résidu huileux (5,1 g) qui contient au moins trois composants comme cela est indiqué par Chromatographie en phase gazeuse.
Une partie du résidu (3,2 g) est alors dissoute dans du benzène (50 ml) et la solution est ajoutée à une colonne (5,6 MM x 889 mm) garnie de 2 kg de OR-PVA Merck-O-Gel 2000 (copolymère d'acétate de vinyle qui gonfle dans des solvants organiques, produit par E. M. Merck, Inc.) préparé dans du benzène. La colonne est éluée avec du benzène. On utilise une Chromatographie en couche mince et une Chromatographie en phase gazeuse pour contrôler la composition des fractions.
65
Fraction
Volume/Fraction (ml)
1-7 8-45
1000 300
5
629792
Les fractions 23-33 contiennent 1,73 g (54%) du matériau appliqué.
La fraction 31 est évaporée pour donner du 2S, 3R-6E-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol sous forme d'une huile (0,326 g) ayant les caractéristiques spectrales qui suivent:
Infrarouge (net) (il 2,91 et 5,88
Résonance magnétique nucléaire (CDC13-TMS)s: 5,41 (m, 2, > C=CH-CH2OH et O II
>C=CH-CH2-C-); 4,20 (d, 2, C=CH-CH2OH);
I
4,15 (s, 2, C-0-CH2-C=); 3,58 [large t, 1, >CH(OH)];
O
II
3,18 (d, 2, C=CH-CH2-C-); 1,71 [d, 6, C=C-(CH3)2];
Spectographie de masse: [m/e]: 320 [M-18], 251,233,221,171, 143,141,137,125,113,97, 95, 81, 69 Ionisation chimique: M++H=339 Poids moléculaire: 338
Préparation B:
2S, 3R-3-Acétoxy-6-(2-acétoxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépane.
Une solution de 2S, 3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol (500 mg) dans de la Pyridine sèche (6 ml) est traitée, sous agitation à la température ambiante sous de l'azote, avec de l'anhydride acétique (3 ml). Après agitation pendant 18 h à la température ambiante, le mélange est évaporé sous vide jusqu'à siccité, est traité avec du méthanol (1 ml) et est de nouveau évaporé sous vide jusqu'à siccité. Le résidu est chromatographié sur une colonne SilicAR en utilisant comme solvant d'êlution de l'acétate d'éthyle-cyclohexane (1:20). La fraction la moins polaire est éluée pour donner du 2S, 3R-3-acétoxy-6-(2-acétoxy-éthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépane (200 mg):
Infrarouge (net) y., 5,75, 5,83 et 6,2 Résonance magnétique nucléaire (CDC13-TMS)S:
1,06 (d, J=7Hz, 3H, -CH-CH3);
1,14 (s, 3H, -0-C-CH3); 1,60 et 1,70 [chacun s, 3H, HC = C-(CH3)2]; 2,03 (s, 6H, -OCO-CH3); 3,11 (d, J = 8Hz, 2H, -CH2-C);
O
4,08 (s, 2H, CH2-0-C), 4,60 (d, J=8Hz, 2H, C=CH-CH2-OAc); 4,80 (m, 1H, CH-OAc); 5,1-5,5 (m, 2H, (CH3)2-C=CH, C = CH-CH2-OAc).
Si, dans le processus ci-dessus, on emploie de l'anhydride propionique et de l'anhydride benzoïque à la place de l'anhydride acétique, on obtient les esters propionate et benzoate correspondants.
Préparation C:
2S, 3R-3-A cétoxy-6- (2-acétoxyêthylidène) -2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépane.
A un mélange de 2S, 3R-3-acétoxy-6-(2-acétoxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépane (400 mg) et de méthanol (10 ml), on ajoute un excès de borohydrate de sodium (100 mg) à 0° sous azote. Le mélange est agité pendant 2 h puis est traité avec du chlorure d'ammonium saturé (20 ml) et de l'éther (100 ml). La couche organique est séchée et évaporée pour donner un résidu brun et huileux qui est chromatographié sur une colonne de SilicAR en utilisant comme solvant d'êlution de l'êther-éther de pétrole (1:1). La fraction majeure est éluée pour donner du 2S, 3R-3-acétoxy-6-(2-acétoxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépane (356 mg):
Infrarouge (net) [T. 2,86 et 5,78 Résonance magnétique nucléaire (CdCl3-TMS)s:
5,3 (m, 2H, =CH-CH2OAc,CH=C(CH3)2;
4,7 (m, 3H, OCH2, HC-OAc, 4,1 (bs, 2H, =CH-CH2OAc); 3,45 (m, IH, HCOH), 2,03 (s, 6H, CH3-C=0).
Préparation D:
2S, 3 R-3-A cétoxy-6- (2-hydroxyéthylidène ) -2-méthyl-2- (4,8-diméthy 1-5-oxo-7-nonényl) -oxépane.
Une solution de 2S, 3R-3-acétoxy-6-(2-acétoxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépane (300 mg) dans du méthanol (8 ml) est traitée à 0°C avec du carbonate de potassium (160 mg) dans l'eau (8 ml) pendant 4 h. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau (160 ml) et est extrait avec de l'éther (240 ml). La couche organique est séchée et le solvant est enlevé sous vide pour donner un résidu huileux ( ~ 260 mg).
Le résidu est chromatographié sur plaques sur du gel de silice, en utilisant comme solvant de développement, de l'acétate d'éthyle-hexane (1:1). La bande majeure est éluée avec de l'acétate d'éthyle pour donner du 2S, 3R-3-acétoxy-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxêpane (144 mg).
Infrarouge (net) y.: 2,9, 5,75 et 5,85 Résonance magnétique nucléaire (CdCl3-TMS)8:
1.05 (d, J = 7Hz, 3H, CH-CH3), 1,11 (s, 3H, -0-C-CH3),
1,61 et 1,73 [chacun s, chacun 3H, (CH3)2-C=CH], 2,01 (s, 3H, -0-C0-CH3), 3,09 (d, J=7Hz, 2H, -CH2-CO), 4,06 (s, 2H, ->C-CH2-0-C<-), 4,13 (d, J=8Hz, 2H, = CH-CH2-OH),
4,61-4,83 (m, 1H, CH-OAc), 5,23-5,50 [m, 2H, (CH3)2-C=CHet = CH-CH2OH],
Exemple 1:
2S, 3R-3-Acétoxy-6-(2-oxoéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthy l-
5-0X0-7-nonényl)-oxépane.
Une solution de 2S, 3R-3-acétoxy-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépane (400 mg) dans du chlorure de méthylène (100 ml) est traitée avec du dioxyde de manganèse (1,2 g) à la température ambiante sous de l'azote pendant 17 h. Le dioxyde de manganèse est filtré et lavé avec du chlorure de méthylène et le solvant est enlevé sous vide pour donner une huile (400 mg).
L'huile est chromatographiée sur plaques sur du gel de silice, en utilisant comme solvant de développement, de l'acétate d'éthyle-hexane (2:3). La bande majeure est éluée avec de l'acétate d'éthyle pour donner du 2S, 3R-3-acétoxy-6-(2-oxoéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépane (230 mg):
Infrarouge (net) (j.: 5,75, 5,80 et 5,97 Résonance magnétique nucléaire (CDC13-TMS)8:
1.06 (d, J=7Hz, 3H, CH-CH3); 1,11 (s, 3H, C-0-C-CH3);
1,60 (s, 3H, CH3-C = CH); 1,71 (s, 3H, CH3-C=CH);
2,06 (s, 3H, CO-CH3); 3,09 (d, J=7Hz, 2H, CH2-CO);
4,25 (s, 2H, -C-CH2-0-C); 4,74 (m, 1H, CH-OAc);
5,11-5,45 [m, 1H, (CH3)2-C=CH];
5,81 (d, J=8Hz, 1H, =CH-CHO); 9,95 [d, J=8Hz, IH, (CHO)]; UV (EtOH); 238 nm (e= 10288).
Les composés qui suivent sont préparés par la méthode de l'exemple 1 en remplaçant le 2S, 3R-3-acétoxy-
6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépane par une quantité équivalente de la matière première appropriée.
( Tableau en page suivante)
Préparation E:
2S, 3R-6-( 2-Hydroxyéthylidène)-2 méthy 1-2-(4,8-diméthy l-5-hydroxy-7-nonényl) -oxépan-3-ol.
Du 2S, 3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl 5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol (700 mg) est dissous dans de l'éthanol
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R4 R1
h3c ch3
R,: -OH R2: -OH R3: -CH2OH i: insaturé s: saturé
R*
r5
a b
c ch3
H
i s
H
H
s s
ch3
H
s s
H
H
i s
II
n a
M
H
s s
ch3
—
s i
H
OH
i s
absolu (20 ml), on y ajoute lentement du borohydrate de sodium (115 mg) en agitant, et le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 18 h. La réaction est éteinte en ajoutant de l'eau (10 ml) puis de l'acide chlorhydrique à 5% (environ 3-5 ml) jusqu'à ce que la solution soit neutre. La phase aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène, filtrée à travers un papier séparant les phases et le solvant est enlevé sous vide. Le résidu (660 mg) est chromatographié sur plaque sur du gel de silice en utilisant comme solvant de développement de l'isopropanol-chloro-forme (1:9). La bande majeure est éluée avec de l'isopropanol-chloroforme (1:1) pour donner du 2S, 3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépan-3-ol (424 mg):
Infrarouge (net) |x: 2,95 et 6,0 Résonance magnétique nucléaire (TMS-CDC13)8: 0,91 (d, J=5Hz, 3H, -CH-CH3); 1,14 (s, 3H, -0-C-CH3);
1,65 et 1,71 [chacun s, 6H, HC=C-(CH3)2];
3,33-3,63 (m, 2H, -CH-OH);
4,15 (d, J=6Hz, 4H, C=CH-CH2-OH, -CH2-0-R);
5,13-5,56 [multiplet, 2H, C=CH-CH2OH; (CH3)2-C=CHJ.
Les composés qui suivent sont préparés par la méthode de cette préparation en remplaçant le 2S, 3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxêpan-3-ol par une quantité équivalente de la matière première appropriée.
(Tableau en tête de la colonne suivante)
Exemple 2:
2S, 3R,6R-6-(2-Oxoéthyl)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-S-oxo-7-nonényl) -3,6-oxydooxépane.
Une solution de 2S, 3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol (1,0 g) dans du chlorure de méthylène (250 ml) est agitée avec du bioxyde de manganèse (2,2 g) à la température ambiante sous azote pendant 17 h. Le bioxyde de manganèse est filtré, lavé avec du chlorure de méthylène et le solvant est enlevé sous vide.
Le résidu est chromatographié sur plaques sur du gel de silice, en utilisant comme solvant de développement, de l'acétate d'éthyle-chloroforme (4:1). La bande d'absorption des rayons ultraviolets la moins polaire est éluée avec de l'acétate d'éthyle-chloroforme (4:1) pour donner du 2S, 3R,6R-6-(2-oxoéthyl)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane (850 mg):
Infrarouge (net) [i: 3,63 (CHO), 5,80 (>C=0, H-C=0) Résonance magnétique nucléaire (CdCl3)8:1,06 (d, J=7Hz, 3H, (CH-CH3), 1,30 (s, 3H, -0-C0CH3), 1,63 et 1,75 [chacun s, chacun r*
r5
a b
c ch3
H
i i
s
H
H
s s
s ch3
H
s s
s
H
—
s s
i
H
H
i s
s ch3
H
s i
s ch3
H
i s
s
H
H ,
i i
s
=ch2
H
i s
s ch3
—
i s
i
H
H
s i
s
=ch2
H
s s
s ch3
—
s s
i
H
OH
s
H
ÓH
s s
s
H
OH
s s
H
OH
s i
s
3H, C=C- (CH3)2], 2,60 (d, J=2Hz, 2H, -CH2-CHO), 3,13 (d, J=8Hz, 2H, -CH2-CO); 3,29 et 3,73 (chacun d, J= 11Hz, 2H,
35 H-è-O-C), 5,25 [m, 1H,
-C-0-CH2-C ), 3,81 (large s, 1H,
HC-C=(CH3)2], 9,78 (t, J=2Hz, 1H, -Ch2-CHO).
Les composés qui suivent sont préparés par la méthode de l'exemple 2 en remplaçant le 2S, 3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényI)-oxépan-3-ol par une quantité équivalente de la matière première appropriée.
CH2-CHO
Rx: =0 i: insaturé s: saturé
r3
r4
b c
ch3
H
i s
ch3
H
s s
H
H
i s
=ch2
H
s s
ch3
—
s
1
h
OH
s h
OH
s s
Exemple 3:
2S, 3R,6R-6-(2-Oxoéthyl)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-65 7-nonényl)-3,6-oxydooxépane.
A) En suivant le processus de l'exemple 2 mais en remplaçant le 2S, 3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol par une quantité équivalente de 2S,
7
629 792
3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépan-3-ol, on obtient du 2S, 3R,6R-6-(2-oxoéthyl)-2-méthyl-2-(4,8-dimêthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane (rendement de 81%).
Infrarouge (net) y.: 2,86 (OH), 3,64 (CHO) et 5,81 (C=0)
Résonance magnétique nucléaire (CDC13-TMS)8: 0,90 (d, J=6Hz, 3H, CH3-CH), 1,33 (s, 3H, CH3-C-), 1,65 et 1,73 [tous deux s, 3H chacun, (CH3)2C=CH], 2,60 (d, J=2Hz, 2H, CH2-CHO), 3,29 et 3,74 (chacun d, J= 11Hz, chacun 1H, 0-CH2-C), 9,80 (t, J=2Hz, 1H, CHO).
B) Une solution de 2S, 3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-dimêthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépan-3-ol (340 mg) dans du t-butanol (20 ml) est traitée avec de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (340 mg) et le mélange est chauffé au reflux pendant 124 h. L'enlèvement du solvant suivi d'une Chromatographie donne du 2S, 3R,6R-6-(2-oxoéthyl)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane.
Les composés qui suivent sont préparés par les méthodes de l'exemple 3 en remplaçant le 2S, 3R-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépan-3-olpar une quantité équivalente de la matière première appropriée.
c b
R,: OH R2: CHO i: insaturé s: saturé
CH.
CH.
r3
r4
b c
Méthode ch3
h i
s b
h h
s s
a ch3
h s
s a
h h
1
s b
=ch2
h s
s a
ch3
—
s
1
a h
oh
1
s b
h oh s
s b
Exemple 4:
2S,3R-3-Acétoxy-6-(2-oxoéthylidène)-2-méthyl-2-(5-hydroxy-4,8,8-triméthyl-7-nonênyl)-oxépane.
En suivant le processus de l'exemple 1 mais en remplaçant le 2S, 3R-3-acétoxy-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyI-
5-oxo-7-nonényl)-oxépane par une quantité équivalente de 2S, 3R-3-acétoxy-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(5-hydroxy-4,5,8-triméthyl-7-nonényl)-oxépane, on obtient du 2S, 3R-3-acétoxy-
6-(2-oxoéthylidène)-2-méthy l-2-(5-hydroxy-4,5,8-triméthyl-
7-nonényl)-oxépane.
Les composés qui suivent sont préparés selon la méthode de l'exemple 4 en remplaçant le 2S, 3R-3-acétoxy-
6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(5-hydroxy-4,5,8-triméthyl-
7-nonényl)-oxépane par une quantité équivalente de la matière première appropriée.
Formule en tête de la colonne suivante.
Exemple 5:
2S, 3R-3-Acêtoxy-6-(2-oxoêthylidène)-2-mêthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépane.
Un mélange de 2S, 3R-3-acétoxy-6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépane (553 mg), de bioxyde de manganèse (1 g) et de chlorure de méthylène (100 ml)
CHO
AcO
CH.
OH
CH
CH
CH
R
-c=ch -ch = ch2 -c6hs
-ch2-c6h5 -ch2-ch=ch2
-n-c4h9 -ch=c=ch2
est agité pendant 89 h sous azote. Le bioxyde de manganèse est filtré, lavé avec du chlorure de méthylène et le solvant est enlevé sous vide p ur donner une huile qui est purifiée sur des plaques préparatives de Chromatographie en couches minces (acétate d'éthyle: hexane, 3:2) pour donner du 2S, 3R-3-acétoxy-6-(2-oxoéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépane (0,296 g).
Infrarouge (net) fi: 2,85 (oh), 5,75 (c = 0), 5,98 (c = c)
Résonance magnétique nucléaire (CDC13-TMS)s: 0,89 (d, J=7Hz, 3H, CH-CH3), 1,16 (s, 3H,ÇH3C-0), 1,63 et 1,73 [chacun s, chacun 3H, (ÇH3)2 C = C], 3,23 (m, 1H, ÇH-OH), 4,28 (m, 2H, CH,-O-C),4,92(m, 1H,CHOAc), 5:15(m, 1H,C=ÇH),5,78(d, J=8Hz, 1H, C—CH-CHO) 9,98 (d, J = 8Hz, C=CH-ÇHO).
Préparation de la matière première (extrait brut) :
10 kg de feuilles fraîches ou séchées de la plante zoapatle et 113,551 d'eau sont introduits dans un réservoir en acier inoxydable à chemise de vapeur de 378,51. Le mélange est chauffé à 98-100°C pendant 2 h 'A avec une agitation périodique. Le mélange chaud est filtré à travers de la gaze pour donner un thé sombre ayant environ 94,61 de volume. Le résidu solide dans le réservoir est lavé avec 151 d'eau chaude, filtré et le filtrat est combiné avec le thé obtenu ci-dessus. Les extraits aqueux combinés sont extraits avec 113,551 d'acétate d'éthyle. Le mélange est vigoureusement agité et on le laisse décanter. La couche supérieure mousseuse est enlevée en la siphonnant pour rompre l'émulsion, et on sépare autant d'acétate de méthyle que possible. On ajoute encore 75,71 d'acétate d'éthyle au mélange, et on répète le procédé ci-dessus. Les extraits combinés dans l'acétate d'éthyle sont évaporés à 50°C sous vide. Le résidu est extrait avec 3 parties de benzène chaud (70-80°) (101 au total). Les extraits dans le benzène sont évaporés à 50° C sous vide et le résidu est lavé trois fois avec 8 1 au total d'hexane sous reflux. Le résidu lavé dans l'hexane est dissous dans 2 1 d'acétone, on ajoute 10 g de Nuchar, et le mélange est agité pendant 1 h à température ambiante. Le charbon de bois est enlevé par filtration, et le filtrat est évaporé par distillation à 30°C sous vide pour donner 69 g d'extrait brut. Cet extrait brut est utilisé comme matière première dans les exemples 1 et 25.
Le processus général qui suit est un processus standard employé pour détecter les contractions utérines chez les animaux femelles.
Processus I:
Des lapins adultes femelles de Nouvelle-Zélande sont anesthésiés avec du sodium pentobarbital et subissent une ovariectomie. A la suite d'une période de rétablissement d'une semaine, les lapins sont traités par voie sous-cutanée de 5 [*g/j de 17 ß-estradiol pendant 6 j consécutifs, suivi d'un traitement avec 1,0 mg/j par voie sous-cutanée, de progestérone pendant 7 j consécutifs. L'utérus et les oviductes des lapins sont perfusés 72 h après la dernière dose de
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progestéro selon la méthode de Heilman et coll. (Fertil Steril. 23:221-229), avec de légères modifications. L'oviducte et l'utérus subissent une perfusion à raison de 53 (il/mn. L'utérus est perfusé avec un tube s'étendant de 1,0 cm dans l'orifice de l'utérus à partir de l'extrémité du côté de l'oviducte. L'utérus est ligaturé à la jonction utéro-tubale. Une autre cannule est insérée de 1,0 cm dans l'utérus à travers une petite incision dans le vagin, pour recueillir le perfusat. Le matériau à examiner est administré par voie intraveineuse à travers la veine jugulaire dans un véhicule qui contient du polyéthylè-neglycol 200, du polyéthylèneglycol 400, de l'éthanol et un tampon phosphate. La cannule est attachée à un transducteur Stathan P23-Dc qui à son tour est couplé à un polygraphe modèle Grass 5 et les contractions de l'utérus sont mesurées.
Le processus général qui suit est un processus standard employé pour détecter l'interruption de grossesse après implantation.
Processus II:
Des cobayes femelles et adultes de souche Hartley sont placés en cohabitation continue (de façon monogame) avec des mâles jusqu'à ce que l'on trouve un bouchon vaginal (bouchon de copulation) dans la cage. Ce moment est considéré comme étant le jour 1 de la gestation. Des groupes de 5 à 6 femelles reçoivent les matériaux d'essai par voie intrapéritonéale dans un véhicule se composant d'une émulsion d'huile de sésame et d'eau au 22e j de la gestation. Les cobayes sont sacrifiés entre le 25e et le 45e j de la gestation, et on examine l'évidence d'une résorption ou d'un avortement.
5
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R

Claims (3)

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1. Procédé de préparation d'un composé de formule:
CH.
CH.
ch2cho
(Illa)
.ch-cho
(10
dans lesquelles:
Ri et R2 sont indépendamment une paire
/X
\y
X représente de l'hydrogène et Y est alors de l'hydrogène, un radical -CH3, -OH, alcoxy inférieur, cycloalcoxy, phénoxy substitué ou non, trialkylsilyloxy, hétérocycloalkyloxy, -OCOR' où R' représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle, phényle substitué ou non, nitrate -0N02, alkylthio, arylthio, halogène, alkylamino, dialkylamino, arylamino, et les sels d'addition d'acide des radicaux azotés susdits, acylamino ou -OCONHR où R est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; ou bien
X représente -OH et Y est alors cyano, alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkinyle inférieur, propadiényle, benzyle substitué ou non 25 ou phényle substitué ou non, étant entendu que, si d est une liaison insaturée, R! est ou bien X ou bien Y, ou Ri et/ou R2 représentent un radical bivalent oxo, hydroxyimino, alcoxyimino, aryloxyimino, acyloxyimino, hydrazono, alkylhydrazono, arylhydrazono, arylsulfonylhydrazono, carbamoylhydrazono, éthylènedioxy, 30 éthylènedithio, éthylènethioxy, dialcoxy, thiazolidinyle, méthylène, alkylidène, alkylimino ou arylimino,
R4 représente de l'hydrogène ou un radical -CH3 ou = CH2, et Rs est de l'hydrogène ou -OH ou -OCOR'" où R'" est un groupe alkyle inférieur,
35 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:
CH.
CH.
ch-ch2oh
(la)
ou, respectivement,
CH.
CH.
avec un agent oxydant, à l'exclusion des composés de formule la et Ib
/H
dans lesquelles b est une liaison insaturée et Rj est une paire
\oH
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent oxydant est le bioxyde de manganèse.
3. Procédé selon la revendication 1 et 2 pour la préparation de 2S,3R-3-acétoxy-6-(2-oxoéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-
5-oxo-7-nonényl)-oxépane, par réaction de 2S,3R-3-acétoxy-
6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépane avec du bioxyde de manganèse.
4. Procédé selon la revendication 1 et 2 pour la préparation de 2S,3R,6R-6-(2-oxoéthyl)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-
7-nonényl)-3,6-oxydooxépane, par réaction de 2S,3R-6-(2-hydroxy-
ch-ch20h
(Ib)
55 éthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-oxo-7-nonényl)-oxépan-3-ol avec du bioxyde de manganèse.
5. Procédé selon la revendication 1 et 2 pour la préparation de 2S,3R-3-acétoxy-6-(2-oxoéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépane, par réaction de 2S,3R-3-acétoxy-
60 6-(2-hydroxyéthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépane avec du bioxyde de manganèse.
6. Procédé selon la revendication 1 et 2 pour la préparation de 2S,3R,6R-6-(2-oxoéthyl)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-3,6-oxydooxépane, par réaction de 2S,3R-6-(2-hydroxy-
65 éthylidène)-2-méthyl-2-(4,8-diméthyl-5-hydroxy-7-nonényl)-oxépan-3-ol avec du bioxyde de manganèse.
2
REVENDICATIONS
3
629792
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