CH628032A5 - Procede de preparation de derives de prostaglandine. - Google Patents

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CH628032A5
CH628032A5 CH697780A CH697780A CH628032A5 CH 628032 A5 CH628032 A5 CH 628032A5 CH 697780 A CH697780 A CH 697780A CH 697780 A CH697780 A CH 697780A CH 628032 A5 CH628032 A5 CH 628032A5
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methyl
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pyrrolidinone
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CH697780A
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Souli Nanthavong
Charles Pigerol
Pierre Eymard
Jacques Simiand
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Sanofi Sa
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Description

La présente invention se rapporte à des procédés de préparation de nouveaux composés de la famille des Prostaglandines. La prosta-
3
628032
Les composés préparés par les procédés de la présente invention sont représentés par la formule générale:
-OR,
dans laquelle R, représente un groupe méthyle ou éthyle; R2, R3 et R+, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle; R7 et Ra sont différents et représentent alors chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Ct à C7, ou bien ils sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire en Q à C3.
On préfère préparer les dérivés de Prostaglandine représentés par la formule I en question dans laquelle Rj représente méthyle ou éthyle, R2, R3 et R4 représentent chacun hydrogène ou méthyle, R6 représente acétyle et R7 et R8, lorsqu'ils sont différents, représentent chacun hydrogène ou un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou R, et R8, lorsqu'ils sont identiques, représentent chacun hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ayant de 1 à 3 atomes de carbone, à condition qu'au moins un des groupements R2, R3 et R4 représente méthyle. Sont particulièrement préférés, du point de vue pharmacologique, les dérivés de Prostaglandine de formule I dans laquelle Ri représente méthyle ou éthyle, R2, R3 et R4 représentent chacun hydrogène ou méthyle, R6 représente acétyle et R7 et Rs, qui sont identiques, représentent chacun hydrogène ou méthyle.
Les composés suivants constituent des exemples de cette série:
DL-co-carboéthoxy hexyl-1 (hydroxy-3' éthyl-3' octén(E)yl-l')-5 pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 éthyl-15 PGEj.
15 DL-co-carboéthoxy hexyl-1 (acétoxy-3' octén(E)yl-l')-5 pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 O-acétyl-15PGEa.
DL-<i>-carboéthoxy hexyl-1 (diméthyl-4',4' hydroxy-3' octén(E)yl-l')-5 pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 20 diméthyl-16,16 PGEj.
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (hydroxy-3' octén(E)yl-l')-5 pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-méthyl-2 aza-8 déoxy-11 PGEj.
DL-(carboéthoxy-6'méthyl-2' hexyl)-l (hydroxy-3' octén(E)yl-25 l')-5 pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-méthyl-6 aza-8 déoxy-11 PGEj.
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-3' hexyl)-l (hydroxy-3' octén(E)yl-l')-5 pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-méthyl-5 aza-8 déoxy-11 PGEj.
30 Les composés de formule I possèdent des centres d'isomérie et peuvent donc être produits sous forme d'isomères optiques, d'isomères de position ou de mélanges de ces isomères.
Si on le désire, on peut séparer ces isomères de leur mélange aux étapes appropriées de la préparation de ces mélanges par des 35 méthodes connues en soi pour obtenir les isomères individuels désirés.
La préparation de ces isomères, ainsi que des mélanges de ces isomères, fait également partie de la présente invention.
Selon la présente invention, les esters de formule I sont obtenus à 40 partir d'un dérivé de pyrrolidinone de formule générale:
(II)
dans laquelle RI( R2, R3, R4, R7 et Rs ont la même signification que dans la formule I, par réduction sélective, au moyen d'un agent réducteur approprié, par exemple le borohydrure de sodium dans un milieu inerte, par exemple le diméthoxyéthane.
La réduction en question peut être effectuée à une température comprise entre 0 et + 5°C, de préférence à 0°C.
Pour préparer les esters de formule I dans laquelle R6 représente acétyle, on peut faire réagir, dans un solvant approprié tel que, par exemple, la pyridine ou le chlorure de méthylène et à température ambiante, un ester de formule générale I ainsi obtenu avec du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique.
Les composés de départ correspondant à la formule II peuvent être préparés en soumettant un dérivé de carboxaldéhyde-5 pyrrolidinone-2 de formule:
0
II
C-OR.
(VI)
C-H
II 0
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4
dans laquelle Rt, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule I, à une réaction de Wittig avec un dérivé d'oxo-2 n-heptylphosphonate de diméthyle de formule:
n
(VII)
(h3cq)2p-ch2-c-ç-c4h9 R8
dans laquelle R7 et Rs ont la même signification que dans la formule I de façon à obtenir la cétone correspondante.
Les composés de formule VI dans laquelle R2, R3 et R4 représentent chacun hydrogène sont des composés connus ayant été décrits, de même que leur procédé de préparation, dans le brevet français N° 2304340. Les autres composés de formule VI peuvent être préparés selon la méthode indiquée dans ledit brevet français.
En ce qui concerne les composés phosphorés de formule VII, ceux-ci peuvent être obtenus en faisant réagir d'abord un dérivé approprié d'hexanoate d'éthyle avec le méthylphosphonate de di-méthyle en présence de butyllithium.
Les dérivés d'hexanoate d'éthyle en question sont soit des composés connus, soit des composés pouvant être préparés par des méthodes connues.
On a trouvé que les composés préparés par le procédé de l'invention possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques. La plupart de ces propriétés sont caractéristiques des Prostaglandines naturelles en général et de la Prostaglandine Et, ou PGEl5 en particulier.
Des essais effectués avec les composés obtenus selon l'invention ont permis de montrer que ceux-ci présentent notamment une action contracturante des muscles lisses intestinaux et utérins, un effet hypotenseur et vasodilatateur ainsi qu'une action inhibitrice de la sécrétion gastrique et de l'agrégation plaquettaire.
En outre, on a trouvé que les composés de formule I présentent, en plus de leurs autres propriétés, une activité bronchodilatatrice capable d'être utilisée particulièrement dans le traitement de l'asthme et des états pathologiques affectant l'appareil respiratoire.
Depuis quelques années, les Prostaglandines suscitent un intérêt tout particulier sur le plan pharmacologique et thérapeutique.
Il s'agit, en fait, de composés naturels très largement répartis dans les tissus des mammifères; plusieurs d'entre eux ont pu être isolés des liquides séminaux humains.
Les Prostaglandines présentent un large spectre d'activité qui semble résulter de leur influence sur la synthèse de l'acide adénosine monophosphorique cyclique (AMP cyclique). Suivant leur configuration chimique, elles possèdent diverses actions pharmacologiques telles que des activités hypertensive, hypotensive, antiulcérogène ou encore une action stimulante ou relaxante des muscles lisses suivant le territoire intéressé, lesquelles se manifestent à des doses très voisines.
Ce manque de spécificité des Prostaglandines naturelles est d'ailleurs responsable de la plupart des effets secondaires qu'elles peuvent présenter.
Parmi les Prostaglandines naturelles, la Prostaglandine Ex citée précédemment, ou PGEj, semble être une des plus actives, ainsi que cela a été montré dans «Chimie Thérapeutique» 1,34 (1969). La PGEt est capable, par exemple, de stimuler la musculature lisse intestinale et utérine, de provoquer de la vasodilatation, de la bronchodilatation, de réduire la sécrétion gastrique et d'inhiber l'agrégation plaquettaire à des doses infinitésimales, de l'ordre du nanogramme.
Seulement, la PGEj présente certains inconvénients inhérents aux Prostaglandines naturelles, suite à son manque de spécificité. Par exemple la PGEi, par son action spasmogène sur le tractus digestif, produira certains effets secondaires se traduisant par des nausées, des vomissements et de la diarrhée.
Il est donc souhaitable de pouvoir disposer d'une Prostaglandine synthétique présentant une plus grande spécificité d'action, éliminant de ce fait certains inconvénients de la PGEj, notamment ceux mentionnés ci-dessus.
Les composés obtenus selon l'invention répondent à cet objectif. En effet, des essais pharmacologiques pratiqués avec ces composés en 5 comparaison avec la PGEj ont montré que les composés de formule I, tout comme la PGE!, contractent les muscles lisses intestinaux et utérins, dilatent les vaisseaux sanguins ainsi que les bronches, diminuent la pression artérielle et inhibent la sécrétion gastrique.
Cependant, les composés obtenus selon l'invention agissent de io façon beaucoup plus spécifique que PGEj au niveau bronchique et sont généralement plus actifs que PGE! comme agents bronchodilatateurs.
Les composés obtenus selon l'invention sont donc susceptibles d'utilisation en thérapeutique dans le traitement d'états pathologi-15 ques affectant l'appareil respiratoire et notamment l'asthme, sans craindre l'apparition des effets secondaires cités précédemment pour laPGEi.
On connaît déjà des dérivés de la Prostaglandine Ej comportant un atome d'azote en position 8.
20 On a décrit dans le brevet français N° 2304340 la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi et des esters de ce composé, lesquels sont présentés comme possédant une action contracturante des muscles lisses intestinaux et utérins, un effet vasodilatateur ainsi qu'une action inhibitrice de la sécrétion gastrique. En outre, on a trouvé que la DL-25 aza-8 déoxy-11 PGEj, et des esters de ce composé, possèdent une activité bronchodilatatrice beaucoup plus spécifique que celle de la PGEi.
Cependant on a découvert, de façon surprenante, que les composés préparés selon l'invention sont généralement plus actifs 30 que la DL-aza-8 déoxy-11 PGEj.
En outre, on a également trouvé que l'action bronchodilatatrice des composés obtenus selon l'invention est encore plus spécifique que celle de la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi.
En conséquence, lors de leur utilisation thérapeutique dans le 35 traitement d'états pathologiques affectant l'appareil respiratoire, les composés préparés selon l'invention seront susceptibles de présenter moins d'effets secondaires indésirables que la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi.
Indépendamment de leur aspect pharmacologique, les dérivés 40 obtenus selon l'invention présentent en outre certains avantages sur la PGEi, notamment au niveau de leur préparation.
La PGEi est un produit naturel qui peut être obtenu, par exemple, par extraction à partir de matériaux naturels, notamment à partir de glandes vésiculaires de mouton, de poumon de porc ou 45 encore du plasma séminal humain. Il est évident que de telles sources d'approvisionnement ne permettront d'obtenir ce produit qu'en quantités limitées et au départ d'un appareillage coûteux, ce qui aura pour effet d'augmenter le prix de revient dans de fortes proportions.
D'autre part, la synthèse chimique d'un tel composé comporte 50 plusieurs centres d'asymétrie et ne se réalisera pas sans d'énormes difficultés.
Ces inconvénients auront pour effet démultiplier les étapes de préparation se traduisant au niveau industriel par une diminution immanquable du rendement avec une augmentation parallèle du prix 55 de revient.
La synthèse selon l'invention des composés de formule I pallie ces inconvénients. En effet, leur structure chimique plus simple permet, par exemple, d'éliminer l'asymétrie au niveau des carbones 8 et 11 de la PGEi, simplifiant de cette façon le processus de synthèse chimique. 60 D'autre part, les produits de départ nécessaires à l'élaboration des produits de formule I pouvant être obtenus facilement, il s'ensuit qu'il sera possible de préparer ces composés selon l'invention en quantités beaucoup plus importantes qu'au départ, par exemple, de tissus naturels.
65 Ces précieux avantages obtenus au niveau de la préparation des composés obtenus selon l'invention contribueront à les faire préférer notamment à la PGEi.
On trouvera ci-dessous les résultats d'un certain nombre de tests
5
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pharmacologiques pratiqués avec les composés suivants préparés selon l'invention:
DL-aza-8 déoxy-11 diméthyl-16,16 PGEj (composé 1)
DL-aza-8 déoxy-11 O-acétyl-15 PGEj (composé 2)
DL-méthyl-2 aza-8 déoxy-11 PGEj (composé 3)
Ces tests pharmacologiques, pratiqués en comparaison avec la PGEj et la DL-aza-8 déoxy-11 PGEj, montrent la spécificité d'action importante des composés de formule I au niveau bronchique.
Dans chacun de ces essais, le composé étudié a été utilisé sous forme de solutions éthanoliques diluées dans l'eau distillée.
I. Action spasmogène sur l'intestin ou l'utérus isolé
On a utilisé, à cet effet, la technique de Magnus [«Arch. Ges. Physiol.» 102, 123 (1904)].
On a trouvé que, sur l'iléon de cobaye, les composés 1, 2 et 3 obtenus selon l'invention ne produisent aucun spasme à la dose de 10 "3 g/ml de bain alors que, dans le cas de la PGEj et de la DL-aza-8 déoxy-11 PGEj, une dose respective de 10"6 g/ml et 5 x 10~3 g/ml est suffisante pour obtenir des spasmes de même intensité.
Cela signifie que les propriétés spasmogènes des composés selon l'invention sont extrêmement faibles et sont au moins mille fois plus faibles que celles de la PGEj, et au moins cinq fois plus faibles que celles de la DL-aza-8 déoxy-11 PGEj.
Sur l'utérus de rate, dont on a bloqué au préalable le cycle œstral au moyen de stilbœstrol, on a trouvé que la PGEj contracte cet organe de façon intense et régulière à la dose de 0,3 x 10-5 g/ml alors qu'il faut introduire dans le bain une dose 200 fois plus élevée, soit 0,6 x 10~3 g/ml, de DL-aza-8 déoxy-11 PGEj pour obtenir un spasme équivalent.
Par contre, les composés 1,2 et 3 sont totalement inactifs à la dose de 10 "3 g/ml comme agents spasmogènes.
II. Action cardiovasculaire
On a étudié de façon classique, sur chiens, l'effet de différentes doses des composés obtenus selon l'invention de la PGEj et de la DL-aza-8 déoxy-11 PGEj sur la pression artérielle systolique, la pression artérielle diastolique et la fréquence cardiaque.
Par voie intraveineuse, à la dose de 0,5 à 1 u.g/kg, la PGEj entraîne immédiatement une hypotension artérielle systémique portant à la fois sur la pression systolique et diastolique.
La pression moyenne est réduite selon l'animal de 5% à 21 % de sa valeur initiale, alors qu'une tachycardie sinusale modérée apparaît.
La DL-aza-8 déoxy-11 PGEj, quant à elle, lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse et à des doses comprises entre 5 et 50 fig/kg, produit les mêmes effets que la PGEj sur le système cardiovasculaire.
En ce qui concerne les composés obtenus selon l'invention, on a observé qu'aucun effet inhibiteur de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle n'apparaît à des doses inférieures à 100 jxg/kg de composé 1,50 ng/kg de composé 2,300 [ig/kg de composé 2 et 200 ftg/kg de composé 3.
Administrée dans l'artère fémorale du chien à la dose de 0,01 y.g/ kg, la PGEj augmente le débit artériel de +173%, alors que 1 y-g/kg de DL-aza-8 déoxy-11 PGEj provoque une variation de +115% du débit initial.
En ce qui concerne les composés préparés selon l'invention, on n'a observé aucune variation du débit artériel après l'administration par la même voie de 50 y/kg de composé 1,50 y/kg de composé 2 et 100 y/kg de composé 3.
A des doses de 100 y/kg de composé 1,100 y/kg de composé 2 et 100 y/kg de composé 3, on a enregistré une légère variation du débit artériel sans aucune signification statistique.
Ces résultats montrent que les composés obtenus selon l'invention sont beaucoup moins actifs sur le système cardiovasculaire que la PGEj et la DL-aza-8 déoxy-11 PGEj.
III. Activité bronchodilatatrice chez le cobaye
On a utilisé, à cet effet, la technique de Konzett & Rossler
(«Arch. Exp. Path. Pharmakol.», 1940,195, 71-74), l'agent spasmogène étant l'acétylcholine.
Les résultats obtenus avec les composés préparés selon l'invention en comparaison avec la PGEj et la DL-aza-8 déoxy-11 PGEj sont consignés dans le tableau.
Les pourcentages de réduction du bronchospasme sont calculés à différents temps après l'administration intraveineuse de 10 [ig/kg du composé à étudier.
Tableau
Composé
% de réduction du bronchospasme après
Composé 1 Composé 2
DL-aza-8 déoxy-11 PGEj PGEj
5 minutes 51 51 43 37
Composé 2
DL-aza-8 déoxy-11 PGEj PGEj
10 minutes 34 28 6
Composé 2
DL-aza-8 déoxy-11 PGEj PGEj
15 minutes 6 0 0
Ces résultats montrent que les composés préparés selon l'invention sont plus actifs que la PGEj et généralement plus actifs que la DL-aza-8 déoxy-11 PGEj.
En outre, il apparaît, d'après l'ensemble des résultats pharmacologiques, que l'action bronchodilatatrice des composés obtenus selon l'invention est plus spécifique que celle de la PGEj et de la DL-aza-8 déoxy-11 PGEj.
On notera, par ailleurs, que les composés préparés selon l'invention sont encore actifs comme agents bronchodilatateurs après que la PGEj et la DL-aza-8 déoxy-11 PGEj ont cessé d'exercer leur effet.
Des compositions thérapeutiques contenant un ou plusieurs composés préparés selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à leur administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, elle peut prendre la forme, par exemple, d'une granule pour l'administration perlinguale, d'une pilule, d'une poudre, d'une capsule, d'un sirop pour l'administration orale, d'une suspension pour l'administration orale ou par aérosol, d'un suppositoire pour l'administration rectale, d'une crème ou d'un onguent pour l'administration topique ou d'une solution stérile ou d'une suspension pour l'administration parenté-raie.
Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques en question seront préparées en mettant en association au moins un composé obtenu selon l'invention avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué, par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes: eau distillée, éthanol, talc, stéarate de magnésium, amidons, beurre de cacao, etc.
La gamme de substance active utilisée peut varier, par exemple, de 0,5 u.g à 3000 g/d à raison de 1 à 60 inhalations d'aérosol pour le traitement de l'asthme et des autres affections des voies respiratoires.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I.
Dans ces exemples, les résultats analytiques obtenus à partir de spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) comportent les abréviations suivantes qui signifient:
S ou déplacement chimique = la différence entre les forces de champs auxquelles des signaux sont obtenus pour des noyaux du même type, comme le proton, mais situés dans un environnement moléculaire différent,
ppm = part par million,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
628032
6
CDC13 = choroforme deutéré utilisé comme référence et comme solvant.
Exemple 1:
Préparation de la DL-a-carboéthoxy hexyl-1 (acétoxy-3 octén-(E)yl-ï)-5 pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 O-acétyl-15 PGE1
A une solution de 0,183 g (0,0005 mol) de DL-u-carboéthoxy hexyl-1 (hydroxy-3, octén(E)yl-l')-5 pyrrolidinone-2 préparée de manière analogue à celle de l'exemple 2, dans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 1,5 ml de pyridine sèche. On refroidit la solution à 0°C et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 1 ml de chlorure d'acétyle dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre. On agite le mélange à température ambiante pendant 12 h puis on le verse dans de l'eau glacée. Après extraction avec 50 ml de chlorure de méthylène, on lave la fraction organique plusieurs fois avec de l'eau. On filtre le chlorure de méthylène sur une colonne de gel de silice et on concentre le filtrat. Après lavage du résidu avec de l'hexane pour enlever les traces de pyridine, on élimine les traces de solvant sous vide.
De cette manière, on obtient 0,180 g d'ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 O-acétyl-15 PGEi sous la forme d'un gel incolore.
Rendement: 88%
RF = 0,65
Spectre IR (CHC13) : CO (esters) à 1730 cm ~1 CO (amide à 1670 cm-1 —O—C— à 1250 cm-1 Spectre RMN (CDC13): S = 0,9 ppm (CH3)
= 2,05 ppm (-0-C0CH3)
= 4,15 ppm (CH2—O-CO) = 5,3 ppm (—CH-O-CO)
= 5,6 ppm (CH = CH)
Exemple 2:
Préparation de la DL-u-carboéthoxy hexyl-1 (diméthyl-4',4' hydroxy-3' octén(E)yl-l')-5pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 diméthyl-16,16 PGE!
A) Oxo-2 diméthyl-3,3 n-heptylphosphonate de diméthyle a) Acide diméthyl-2,2 hexanoïque
Dans un ballon de 21 à trois tubulures équipé d'une ampoule d'introduction, d'un réfrigérant muni d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre pour basse température et d'un agitateur mécanique, on introduit 650 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 101 g (1 mol) de diisopropylamine préalablement séchée pendant 48 h sur hydrure de calcium. On commence l'agitation et on refroidit le mélange à —20°C. Pendant 1 h, on ajoute, goutte à goutte et sous atmosphère d'azote, 400 ml (1 mol) d'une solution à 16% de butyllithium dans l'hexane. On maintient la température du mélange de —10 à — 12°C et on introduit, durant une période de 20 min, 44 g (0,5 mol) d'acide isobutyrique fraîchement distillé. La température du milieu réactionnel s'élève graduellement jusqu'à atteindre 5°C à la fin de l'opération d'addition.
On augmente progressivement la température en chauffant jusqu'à 50° C et on maintient celle-ci durant 2 h. On refroidit le mélange à 0°C et on ajoute, durant une période de 20 min, 68,5 g (0,5 mol) de bromure de butyle redistillé et séché sur un tamis de 4 Â. On agite le milieu réactionnel pendant 2 h tout en le laissant revenir à la température ambiante. On abandonne le mélange à température ambiante pendant 12 h puis on le concentre sous vide. On reprend, dans 300 ml d'eau distillée et 100 ml d'hexane, le résidu ainsi obtenu. On agite ce mélange pendant 10 min puis on lave une fois la fraction aqueuse avec 100 ml d'éther et on l'acidifie avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 50%.
On extrait la phase aqueuse avec de l'éther et on lave une fois la solution éthérée avec 50 ml d'eau distillée. On la sèche, on la concentre puis on la distille sous pression réduite.
De cette manière, on obtient 49,7 g d'acide diméthyl-2,2 hexanoïque sous forme d'un liquide incolore.
Rendement: 64%
Spectre IR (film): OH à 2500-3500 cm"1 CO à 1700 cm"1 CH3 à 1375 cm"1
Spectre RMN (CDC13): 8= 0,9 ppm (CH,-PH,) = 1,1 ppm(CH3—C)
= 1 à 1,7 ppm (CH2)
- 11,5 ppm (OH)
b) Diméthyl-2,2 hexanoate d'éthyle
On chauffe à reflux, avec un système Dean-Stark, pendant 72 h, un mélange de 20,16 g (0,14 mol) d'acide diméthyl-2,2 hexanoïque, 90 ml d'éthanol absolu, 40 ml de benzène sec et 0,5 ml d'acide sulfurique concentré. On élimine les solvants sous vide et on reprend le résidu avec du chlorure de méthylène. On lave cette phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau distillée jusqu'à neutralité. On sèche la fraction organique et on la concentre.
De cette manière, on obtient 17,8 g de diméthyl-2,2 hexanoate d'éthyle sous forme d'un liquide jaune pâle, homogène en Chromatographie sur couche mince.
Rendement: 74%
Spectre IR (film): CO (ester) à 1730 cm-1 CH3 à 1375 cm-1
c) Oxo-2 diméthyl-3,3 n-heptylphosphonate de diméthyle
Sous agitation et atmosphère d'azote, on ajoute 100 ml d'une solution de butyllithium dans de l'éther anhydre, goutte à goutte, à une solution de 24,8 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 160 ml de tétrahydrofuranne anhydre.
On maintient la température du milieu réactionnel entre — 50° C et — 60°C. Dix minutes plus tard, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 13,76 g (0,08 mol) de diméthyl-2,2 hexanoate d'éthyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre en prenant soin de maintenir la température entre — 65° C et — 70° C. On agite le mélange pendant 4 h à la même température puis à 0°C pendant 12 h. Après acidification avec 10 ml d'acide acétique et concentration sous vide, on extrait le mélange avec de l'éther. On lave la solution éthérée plusieurs fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre.
De cette manière, on obtient 22,5 g d'oxo-3 diméthyl-3,3 n-heptylphosphonate de diméthyle brut sous forme d'un liquide jaune et 12,2 g de produit pur incolore.
PE: 69-70° C (15 mmHg)
Rendement: 61%
Spectre RMN (CDC13): S = 0,9 ppm (CH3 butyl)
— 1,15 ppm (CH3)2—C = 1 à l,6ppm(CH2)
= 3,15 ppm (CO-CH2-P) = 3,8 ppm (OCH3)
B) DL-a-carboéthoxy hexyl-1 (diméthyl-4',4' oxo-3' octén(E)yl-
l')-S pyrrolidinone-2
Sous atmosphère d'azote et à température ambiante, on ajoute une solution de 5 g (0,02 mol) d'oxo-2 diméthyl-3,3 n-heptylphosphonate de diméthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, goutte à goutte, à une suspension de 0,192 gd'hydrure de sodium dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Lorsque la solution est limpide, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 5,38 g (0,02 mol) de DL-cù-carboéthoxy hexyl-1 carboxaldéhyde-5 pyrrolidinone-2 dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On maintient l'agitation durant 4 h à 30°C; on acidifie ensuite le milieu réactionnel avec de l'acide acétique et on concentre sous pression réduite. On reprend ce résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec 100 ml d'eau puis on sèche. On évapore le solvant et on purifie la cétone éthylénique par Chromatographie sur plaques de gel de silice (Merck, F. 254) en utilisant un mélange 20/80 d'acétone/chlorure de méthylène comme éluant (Rf = 0,77).
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De cette manière, on obtient 3,9 g de DL-w-carboéthoxy hexyl-1 (diméthyl-4',4' oxo-3' octén(E)yl-l')-5 pyrrolidinone-2 sous forme d'une huile jaune, homogène en Chromatographie sur couche mince. Rendement: 54%
Spectre IR: CO (ester) à 1735 cm-1
CO (amide et en position 15) à 1695 cm "1 C = C à 1630 cm"1 Spectre RMN (CDC13): S = 0,9 ppm (CH3 butyl) = 1,0 ppm (CH3)2 — C—) = 4,0 ppm (—COOCH2) = 6,5 ppm (CH = CH)
C) Ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 dimèthyl-16,16 PGE1 A une solution de 0,293 g (0,001 mol) de DL-w-carboéthoxy hexyl-1 (diméthyl-4',4' oxo-3' octén(E)yl-l')-5 pyrrolidinone-2 dans 10 ml de diméthoxyéthane anhydre, préalablement refroidie à 0°C, on ajoute 0,070 g de borohydrure de sodium, sous atmosphère d'azote et par petites portions.
On maintient l'agitation pendant 4 h à une température comprise entre 3 et 5°C, puis on ajoute 10 ml d'eau distillée suivis de 20 ml d'une solution à 2% d'acide tartrique. On extrait la solution avec du chlorure de méthylène et on élimine les traces de diméthoxyéthane par plusieurs lavages avec de l'eau. On sèche la solution de chlorure de méthylène et on la concentre.
De cette manière, on obtient 0,200 g d'ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 diméthyl-16,16 PGEj sous forme d'un liquide jaune pâle, homogène en Chromatographie sur couche mince.
Rendement: 67%
RF = 0,50
Spectre IR (film): OH à 3420 cm"1
CO (ester) à 1735 cm"1 CO (amide + C = C) à 1670 cm"1 Spectre RMN (CDC13): S = 0,9 ppm (CH3 butyl) = 4,1 ppm (CH2 — OCO) = 5,6 ppm (CH = CH)
Exemple 3:
Préparation de la DL-(carboèthoxy-6' mêthyl-6' hexyl)-l (hydroxy-3' octén(E)yl-l')-5pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-méthyl-2 aza-8 déoxy-11 PGE1
A) DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (tétrahydropyrannyl-2' oxyméthyl)-5 pyrrolidinone-2)
On chauffe au reflux, durant 1 h, un mélange de 10 g (0,05 mol) de (tétrahydropyrranyl-2' oxyméthyl)-5 pyrrolidinone-2, 2 g (environ 0,05 mol) d'amidure de sodium et 200 ml de toluène anhydre. A cette solution, on ajoute 13 g de bromo-7 méthyI-2 heptanoate d'éthyle dans 25 ml de toluène anhydre et on chauffe le mélange résultant durant 24 h au reflux. On laisse le milieu réactionnel retourner à température ambiante, puis on le verse dans 100 ml d'eau glacée.
On décante le mélange et on lave la phase organique une fois avec de l'eau saturée de chlorure de sodium. On extrait la phase aqueuse avec 50 nil de chlorure de méthylène et on lave, une fois, cette dernière solution avec de l'eau saturée de chlorure de sodium. On réunit les solutions de toluène et de chlorure de méthylène, on les sèche et on les concentre.
De cette manière, on obtient 15 g de DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (tétrahydropyrannyl-2' oxyméthyl)-5 pyrrolidinone-2 sous forme d'une huile.
Rendement: 81%
Rf = 0,50
Spectre RMN (CDC13): S = 1,1 ppm(CH3-CH)
= 1,3 ppm(CH,-CH,Q)
= 4,15 ppm (-CH20-) = 4,6 ppm (O—CH—O)
Suivant le même procédé que celui décrit précédemment, mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés ci-dessous:
Composé:
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-2' hexyl)-l (tétrahydropyrannyl-2' oxyméthyl)-5 pyrrolidinone-2.
Rf = 0,58
Spectre IR (CHC13): CO (ester) à 1720 cm"1
CO (amide) àl665cm_1 Spectre RMN (CDC13): S = 0,9 ppm (CH3)
= 1,25 ppm (CH3—CH2—) -= 1,3 à2,1 ppm(CH2—CH, 19P) = 3 à 4 ppm (CH2 -OCH, 17 P) = 4,15 ppm (CH20)
= 4,65 ppm (CH—O) DL-(carboéthoxy-6' méthyl-3' hexyl)-l (tétrahydropyrannyl-2' oxyméthyl)-5 pyrrolidinone-2.
Rf = 0,50
Spectre RMN (CDC13): S = 0,9 ppm (CH3)
= 1,25 ppm (CH3—CH2—) = 4,15 ppm (CH20—CO) = 4,6ppm(CH—O)
B) DL-(carboêthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l hydroxyméthyl-5 pyrrolidinone-2.
On agite, à température ambiante pendant 12 h, une solution de 12,3 g (0,033 mol) de DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (tétrahydropyrannyl-2' oxyméthyl)-5 pyrrolidinone-2,50 ml d'étha-nol et 50 ml de HCl IN. On concentre, sous vide, le milieu réactionnel jusqu'à moitié de son volume puis on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave, avec de l'eau distillée, la solution ainsi obtenue, on la sèche et on la concentre.
De cette manière, on obtient 7,5 g de DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l hydroxyméthyl-5 pyrrolidinone-2 sous forme d'une huile jaune pâle.
Rendement: 79%
Rf = 0,25
Spectre IR (film): OH à 3400 cm"1
CO (ester) à 1730 cm-1 CO (amide) à 1670 cm"1 Spectre RMN (CDC13): S = 1,1 ppm (ÇH3 -CH2) = 1,2 ppm (CH3—CH-)
= 2,25 ppm (OH) = 4,1 ppm(—CH2—O—CO)
Suivant le même procédé que celui décrit précédemment, mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés ci-après: Composé:
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-2' hexyl)-l hydroxyméthyl-5 pyrrolidinone-2.
Rf = 0,25
Spectre IR (film) : OH à 3400 cm ~1
CO (ester) à 1730 cm"1 CO (amide) à 1670 cm"1 Spectre RMN (CDC13): S = 0,9 ppm (CH3)
= 1,25 ppm (CH3-CH-)
= 2,25 ppm (OH)
= 4,15 ppm (-CH2-0-C0) DL-(carboéthoxy-6' méthyl-3' hexyl)-l hydroxyméthyl-5 pyrrolidinone-2.
Rf = 0,24 Rendement: 70%
Spectre IR (film): OH à 3400 cm"1 Spectre RMN (CDC13): S = 0,9 ppm (CH3)
= 1,25 ppm (CH3-CH2-)
= 2,25 ppm (OH)
= 4,15 ppm (-CH2-0-C0)
C) DL-(carboèthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l carboxaldéhyde-5 pyrrolidinone-2.
A un mélange de 5,7 g (0,02 mol) de DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l hydroxyméthyl-5 pyrrolidinone-2,12,4 g de dicyclohexyl-
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carbodiimide, 60 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et 120 ml de benzène anhydre, agité sous atmosphère d'azote et refroidi à 0°C, on ajoute, goutte à goutte, 1,06 ml d'acide dichloroacétique. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 12 h puis on ajoute, par petites portions et à 0°C, 4,4 g d'acide oxalique. On maintient l'agitation pendant
30 min puis on filtre le mélange. On lave le précipité avec du benzène et on dilue le filtrat jusqu'à 300 ml avec du chloroforme. On lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis plusieurs fois avec de l'eau distillée. Après séchage, on élimine les solvants sous vide et on reprend le résidu avec 50 ml d'éther. On abandonne la solution obtenue pendant 10 min, on la filtre et on concentre le filtrat sous vide. On effectue trois fois ces dernières opérations en vue d'éliminer le précipité peu soluble dans l'éther.
De cette manière, on obtient 5 g de DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l carboxaldéhyde-5 pyrrolidinone-2.
Rf = 0,34
Spectre IR (film) : OH (énol faible) à 3300 cm"1 CO (ester) à 1735 cm -1 CO (amide et aldéhyde) à 1690 cm"1 Spectre RMN (CDC13): 8=1,1 ppm (ÇH3 -CH-) = 1,2 ppm (CH,—CH,)
= 4,15 ppm (CH20-C0) = 9,6 ppm (CHO)
Suivant le même procédé que celui décrit précédemment, mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés ci-dessous:
Composé:
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-2' hexyl)-l carboxaldéhyde-5 pyrrolidinone-2.
Rf = 0,35
Spectre RMN (CDC13): 8= 0,9 ppm (CH3)
= 1,25 ppm (ÇH3-CH2-)
= 4,15 ppm (CH20-C0) = 9,6 ppm (CHO)
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-3' hexyl)-l carboxaldéhyde-5 pyrrolidinone-2.
Rf = 0,35 Rendement: 70%
Spectre IR (CHC13): OH (énol faible) à 3300 cm"1 CO (ester) à 1730 cm"1 CO (amide et aldéhyde) à 1670 cm-1 Spectre RMN (CDC13): 8 = 0,9 ppm (CH3)
= 1,25 ppm (ÇH3-CH2-)
= 4,15 ppm (CH20—CO) = 9,6 ppm (CHO) D) DL-(carboèthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (oxo-3' octén(E)yl-l')-5 pyrrolidinone-2.
On chauffe au reflux, pendant 12 h, un mélange de 2,83 g (0,01 mol) de DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l carboxaldéhyde-5 pyrrolidinone-2,3,54 g de triphénylphosphoranylidène heptanone-2, 60 ml de dioxanne anhydre et 120 ml de benzène anhydre. On concentre le milieu réactionnel sous vide et on reprend l'huile résiduelle dans 20 ml d'éther. On filtre la solution, on élimine le solvant et on purifie le résidu par Chromatographie sur plaques de gel de silice.
De cette manière, on obtient la DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (oxo-3' octén(E)yl-l')-5 pyrrolidinone-2 sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rendement: 63%
Rf = 0,75
Spectre RMN (CDC13): 8 = 0,9 ppm (CH3)
= 1,1 ppm (CH3—CH-) = 1,2 ppm (CH3CH2—O) = 4,1 ppm(CH2—O—)
environ 5,9 à 6,7 ppm (CH = CH) Suivant le même procédé que celui décrit précédemment, mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés ci-
dessous:
Composé:
DL-(carboéthoxy-6'méthyl-2'hexyl)-l (oxo-3' octén(E)yl-l')-5 pyrrolidinone-2.
Rf = 0,78
Spectre RMN (CDC13): 8 = 0,9 ppm (CH3,6 P)
= 1,75 ppm (CH3 ester) = 4,15ppm(—CH2—O)
= 5,8 à 6,5 ppm (CH = CH) DL-(carboéthoxy-6' méthyl-3' hexyl)-l (oxo-3' octén(E)yl-l')-5 pyrrolidinone-2.
Rf = 0,77
Spectre RMN (CDC13):8 = 0,9 ppm (CH3,6 P)
= 1,25 ppm (CH3—CH2)
= 4,15 ppm (CH2—O)
= 6 à 6,5 ppm (CH = CH)
E) Ester éthylique de la DL-méthyl-2 aza-8 déoxy-11 PGEi
On refroidit à 0°C une solution de 0,379 g (0,001 mol) de DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (oxo-3' octén(E)yl-l')-5 pyrrolidinone-2 dans 10 ml de diméthoxyéthane anhydre. A cette solution, on ajoute, par petites portions, 0,090 g de borohydrure de sodium. On laisse le mélange réagir à 3°C pendant 3 h puis on ajoute, avec précautions, 5 ml d'eau suivis de 5 ml d'une solution à 2% d'acide tartrique. Après extraction avec du chlorure de méthylène, on lave la solution obtenue avec de l'eau saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on la concentre sous vide. On Chromatographie le résidu ainsi obtenu sur une colonne de gel de silice puis on pratique une première élution avec de l'éther de façon à éliminer les impuretés, suivie d'une seconde élution avec un mélange 20/80 d'acétone/ chlorure de méthylène.
De cette manière, on obtient 0,250 g d'ester éthylique de la DL-méthyl-2 aza-8 déoxy-11 PGEj sous forme d'une huile jaune pâle, homogène en Chromatographie sur couche mince.
Rendement: 65%
Rf = 0,40
Spectre IR (CHC13): OH à 3520 cm"1
CO (ester) à 1720 cm-1 CO (amide) à 1665 cm-1 Spectre RMN (CDC13): 8 = 0,9 ppm (CH3)
environ 1,1 ppm (CH3—CH) et (ÇH3-CH20)
= 4,15 ppm (CH2—O)
= 5,65 ppm (CH = CH)
Suivant le même procédé que celui décrit précédemment, mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a préparé les composés ci-dessous:
Composé:
Ester éthylique de la DL-méthyl-6 aza-8 déoxy-11 PGE!. Rf = 0,42
Spectre IR (CHC13): OH à 3525 cm-1
CO (ester) à 1720 cm-1 CO (amide) à 1668 cm-1 Spectre RMN (CDC13): 8 = 0,9 ppm (CH3,6 P)
= 1,25 ppm (CH3 ester)
= 4,15 ppm (CH2 — O)
= 5,65 ppm (CH = CH)
Ester éthylique de la DL-mêthyl-5 aza-8 déoxy-11 PGE!. Rf = 0,40 Rendement: 78%
Spectre IR (CHC13): OH à 3520 cm"1
CO (ester) à 1720 cm-1 CO (amide) à 1665 cm-1 Spectre RMN (CDC13): 8 = 0,9 ppm (CH3,6 P)
= 1,2 ppm (CH3—CH2)
= 4,15 ppm (CH2—O)
= 5,67 ppm (CH = CH)
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Pour l'application dans le cas particulier du traitement d'affections des voies respiratoires, on a préparé un aérosol, selon des techniques connues, comprenant comme ingrédient actif 2 mg de
DL-aza-8 déoxy-11 diméthyl-16,16 PGEt avec un gaz propulseur inerte et 10 g d'éthanol.
R

Claims (7)

628 032
1. Procédé de préparation d'un composé de formule:
-or,
©
dans laquelle Rj représente un groupe méthyle ou éthyle; R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R6 est un atome d'hydrogène; R7 et Rs sont différents et représentent alors chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C, à C7, ou bien ils sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire en Q à C3, caractérisé en ce qu'on soumet un 20 composé de formule:
-or,
(H)
à une réduction sélective.
2. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle Rj à R4, R, et Rs ont la signification donnée à la revendication 1 et R6 est le radical acétyle, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 1 et qu'on fait réagir, dans un solvant et à température ambiante, le composé de formule I obtenu avec du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la DL-cu-carboéthoxy hexyl-1 (diméthyl-4',4' hydroxy-3' octén(E)yl-l')-5 pyrrolidone-2.
4. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (hydroxy-3' oçtén(E)yl-l')-5
35 pyrrolidinone-2.
5. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la DL-(carboéthoxy-6' méthyl-2' hexyl)-l (hydroxy-3' octén(E)yl-l')-5 pyrrolidinone-2.
6. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la DL-40 (carboéthoxy-6'méthyl-3'hexyl)-l (hydroxy-3'octén(E)yl-l')-5
pyrrolidinone-2.
7. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation de la DL-w-carboéthoxy hexyl-1 (acétoxy-3' octén(E)yl-l')-5 pyrrolidinone-2.
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