CH628036A5 - Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 4-substituierten 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onen. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 4-substituierten l,3,4,5-Tetrahydro-2H-l,4-Benzo-diazepin-2-onen der allgemeinen Formel I

(I)

r4

worin

Ri Wasserstoff oder Halogen, eine Trifluormethyl-, Amino-

oder Nitrogruppe,

R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe,

R4 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine über ein Sauerstoffatom an

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die Carbonylgruppe gebundene, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine Aminogruppe oder eine Hydrazinogruppe, wobei die Aminogruppe bzw. Hydrazinogruppe durch eine oder zwei gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppen oder durch eine Acylgruppe substituiert sein kann und wobei die gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen heterocycli-schen Ring bilden können, der auch weitere Heteroatome enthalten bzw. mit weiteren Ringen kondensiert sein kann, aber für racemische Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der Beschränkung, dass in Fällen, wenn R2 für eine niedere Alkylgruppe und Rj für Wasserstoff oder Halogen stehen, R4 von einer durch niedere Alkyl-gruppen, niedere Alkenyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzylgruppen substituierten Aminogruppe verschieden ist, ferner wenn R2 eine niedere Alkylgruppe und Rj Halogen oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, R4 von einer niederen Alkylgruppe verschieden ist, und R6 eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Phenyl-gruppe bedeuten.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen, racemischen bzw. optisch aktiven l,3,4,5-Tetrahydro-2H-l,4-benzodiaze-pin-2-one der allgemeinen Formel (I) zeigen wertvolle phar-25 makologische Eigenschaften; sie sind besonders wegen ihrer vorteilhaften tranquillo-sedativen Wirkungen von grosser Bedeutung.

Es sind schon zahlreiche 1,4-Benzodiazepin-derivate bekannt, die infolge ihrer ausgezeichneten tranquillo-sedativen 30 Wirkungen grosse praktische Bedeutung besitzen. Die mit diesen Produkten bisher durchgeführten Untersuchungen haben auch eine gewisse Aufklärung der Zusammenhänge zwischen der chemischen Struktur und den pharmakologischen Wirkungen dieser Verbindungen ermöglicht. So wurde z.B. fest-35 gestellt, dass eine Doppelbindung in der 4,5-Stellung unbedingt zur hohen pharmakologischen Aktivität erforderlich sei, da die Tetrahydroderivate, die durch die Sättigung dieser Doppelbindung entstehen, in allen pharmakologischen Testen niedrigere Aktivitäten zeigten, als die entsprechenden 40 4,5-ungesättigten Verbindungen. Die schon an sich niedrigere Aktivität der bekannten Tetrahydroderivate wurde noch weiter vermindert, wenn in die N4-Stellung irgendein Substituent eingeführt wurde (vgl. L. H. Sternbah u. Mitarb., Drugs Affecting the Central Nervous System, A-Burger 45 ed., 1968, Bd. 2, S. 237). Unter solchen Umständen ist es verständlich, dass die Zahl der bisher hergestellten Tetrahydroderivate im Vergleich zu der grossen Anzahl der Di-hydroderivate verschwindend gering ist.

In der bisherigen Literatur sind z.B. die folgenden Verso fahren zur Herstellung von verschiedenen, in der ^-Stellung substituierten Tetrahydro-l,4-benzodiazepinderivaten beschrieben.

Nach der französischen Patentschrift Nr. 1 339 762,

sowie nach R. J. Fryer u. Mitarb., J. Med. Chem. 7, 386 55 (1964) werden durch die direkte Alkylierung von 1,4-disub-stituierte Tetrahydro-benzodiazepine erhalten;

nach der US-Patentschrift Nr. 3 501 474 und der niederländischen Auslegeschaft 69 17 320 können N4-substituierte Tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-one durch Ringerweiterung 60 aus den entsprechend substituierten Isochinolinderivaten erhalten werden;

in der japanischen Patentschrift Nr. 4 825 199 ist die Herstellung von in der N4-Stellung einen substituierten Carbamoylrest enthaltenden Tetrahydro-l,4-benzodiazepin--2-onen beschrieben.

Es wurde im Gegensatz zu den oben erwähnten bisherigen Erfahrungen gefunden, dass die in der N4-Stellung durch einen Acylrest substituierten Tetrahydro-l,4-benzodiazepin-

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-2-one der oben definierten allgemeinen Formel I eine überraschend hohe tranquillo-sedative Aktivität zeigen.

Das in der obigen Definition von Rx erwähnte Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein, vorteilhaft ist es aber ein Chloratom.

R2 kann als Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte, vorteilhaft 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl- usw. Gruppe vertreten; besonders vorteilhaft ist R2 eine Methylgruppe.

Der Acylrest R4CO kann z.B. ein aus irgendeinem Kohlensäurederivat ableitbarer Acylrest sein. Solche Reste können z.B. aus Kohlensäure, Phosgen, Halogen-ameisensäure-estern, Urethanen, Ureiden oder Semicarbaziden abgeleitet sein, wie z.B. die Halogencarbonylgruppen, vorteilhaft die Chlorcarbonylgruppe, die gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppen enthaltenden Kohlenwasserstoff-oxycarbonyl-oder Kohlenwasserstoff-aminocarbonylgruppen, die Acyl-aminocarbonylgruppen oder die gegebenenfalls durch die erwähnten Kohlenwasserstoff- oder Acylreste substituierten Hydrazinocarbonylgruppen.

Im Fall von durch Kohlenwasserstoffgruppen substituierten Aminocarbonylgruppen können diese Kohlenwasserstoffgruppen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen heterocyclischen Ring bilden, der auch weitere Hetero-atome enthalten, bzw. mit weiteren Ringen kondensiert sein kann. Der erwähnte heterocyclische Ring enthält vorteilhaft 5 bis 7 Ringglieder; als weitere Heteroatome kommen Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome in Betracht. Solche Ringe können gegebenenfalls durch aliphatische oder aromatische Kohlenstoffgruppen, durch Oxogruppen u. ä. substituiert sein; vorteilhafte Substituenten sind die Alkyl-gruppen, die Phenylgruppe und die Oxogruppe, die Zahl der Substituenten kann 0, 1, 2 oder 3 sein. Als anellierter weiterer Ring kommt in ester Linie der Benzolring in Betracht. Demgemäss kann R4CO als heterocyclische Aimnocarbonyl-gruppe vorteilhaft eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazi-no-, 4-MethyIpiperazino-, Morpholino-carbonylgruppe (wobei die erwähnten heterocyclischen Aminogruppen stets durch das Stickstoffatom an die Carbonylgruppe gebunden sind), ferner eine l-Methyl-2-oxo-5-phenyl-tetrahydro-l,4--benzodiazepin-4-yl- oder eine ähnliche Gruppe sein.

Ferner kann der Acylrest R4CO auch den Acylrest einer aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Carbonsäure vertreten.

Als Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure kommen solche z.B. von gesättigten Monocarbonsäuren, wie von Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäuren, Va-leriansäuren usw., ferner von ungesättigten Monocarbonsäuren, wie von Acrylsäure, Crotonsäure, Vinylessigsäure, Methacrylsäure, usw. in Frage. Die Acylreste können in dem vorteilhaft 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoff-Teil gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten enthalten. Als solche Substituenten kommen z.B. Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatome in Betracht, welche — falls mehrere solche Substituenten anwesend sind — auf demselben oder auf verschiedenen Kohlenstoffatomen stehen (wie z.B. in den Acylresten der Monochloressigsäure, a,ß-Dibrompropionsäure, Trifluor-essigsäure, y-Chlor-buttersäure usw.); weitere mögliche Substituenten sind z.B. die Oxogruppe, die Aminogruppe und verschiedene Arylgruppen, wie die Phenyl-, Diphenylyl-, Naphthyl- usw. Gruppen.

Als Acylrest einer cycloaliphatischen Carbonsäure kommen besonders solche von vorteilhaft 5 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltenden ungesättigten, ganz oder teilweise gesättigten mono- oder polycyclischen, gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl-, Oxo- oder Hydroxylgruppen substituierten cycloaliphatischen Carbonsäuren, wie von Cyclo-pentan-, Cyclohexan-, Tetralin- oder Decalincarbonsäuren, 5 ferner von monocyclischen oder bicyclischen Terpencarbon-säuren, z.B. von Menthan-, Menthen-, Camphan-, Pinan-oder Pinencarbonsäuren u. dgl. in Betracht.

Als Acylreste von aromatischen Carbonsäuren kommen z.B. die Benzoylgruppen, ferner die Acylreste von Diphenyl-10 carbonsäuren und Napthoesäuren in Betracht. Diese Reste können gegebenenfalls im aromatischen Kern eine oder mehrere Substituenten, z.B. Halogenatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Sulfo-, Thio-, Oxo- usw. Gruppen enthalten.

15 Die als Teile der Acylgruppen R4CO erwähnten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen können gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Gruppen, vorteilhaft 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende, gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen, cycloaliphatische Gruppen, 20 vorteilhaft 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende Cycloalkyl-oder Cycloalkenylgruppen, oder aromatische, vorteilhaft 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthaltende mono- oder bicycli-sche Gruppen, wie Phenyl-, Diphenyl- oder Naphthylgrup-pen sein, welche gegebenenfalls eine oder mehrere, gleiche 25 oder verschiedene Substituenten, z.B. Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, Sulfo-, Thio- oder Oxogruppen, Halogenatome usw. tragen können.

Der gegebenenfalls an der Phenylgruppe RG vorhandene 30 Halogen-Substituent kann z.B. ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom sein und steht vorteilhaft in der o-Stellung am Phenylring.

Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen erwähnten Alkylgruppen können z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, 35 Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-oder Hexylgruppen sein; die Alkoxygruppen sind vorteilhaft gerade oder verzweigte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppen, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, tert-Butoxy-, Amyloxy-, 40 Isoamyloxy- oder Hexyloxygruppen; die Alkenylgruppe kann z.B. eine Alkylgruppe sein; als Aryloxygruppen kommen vor allem Phenoxy-, Diphenylyloxy- oder Naphthyloxygrup-pen und als Aralkoxygruppen z.B. Benzyloxy-, Phenäthyl-oxy-, Phenylpropyloxy-, Phenylbutyloxy-, Naphthylmethyl-45 oxy-, Naphthyläthyloxy-, Naphthylpropyloxy- und Naphthyl-butyloxygruppen in Betracht. Alle diese Gruppen können gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Nitro- usw. Gruppen einfach oder mehrfach substituiert sein.

50 Unter den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders diejenigen vorteilhaft, in welchen Rx für ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe, R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe stehen und R4CO einen der folgenden Acylreste vertritt:

55 ein Alkyloxycarbonylrest von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. ein Äthoxycarbonyl- oder Butyloxycarbonylrest: ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Aralk-oxycarbonylrest, besonders ein durch Halogen substituierter und eine Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ent-60 haltender Phenylalkyloxycarbonylrest, z.B. der p-Chlor-benzyloxycarbonylrest;

ein 5 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltender, ungesättigter, cycloaliphatischer, besonders aus monocyclischen Terpenen ableitbarer Kohlenwasserstoff-oxycarbonylrest, z.B. der 65 Menthyloxycarbonylrest;

ein (CM-Alkyl)-, Aryl- oder Aralkylcarbamoylrest, wobei in den letzteren der aromatische Kern gegebenenfalls durch eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe sub-

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stituiert ist, z.B. ein Methylcarbamoyl-, Butylcarbamoyl-, Phenylcarbamoyl- oder (C1_6-Alkyl)-phenyl-(C1_6-alkyl)--carbamoylrest;

ein gegebenenfalls substituierter Alkylcarbonylrest, in welchem die Alkylgruppe vorteilhaft 1 bis 6 Kohlenstoffe enthält und als Substituenten vorteilhaft Halogenatome, gegebenenfalls z.B. durch Aralkyloxycarbonylgruppen geschützte Aminogruppen oder Arylgrappen auftreten können, z.B. der Glycyl-, Acetyl-, Chloracetyl- oder Phenylacetylrest; ein gegebenenfalls substituierter Arylcarbonylrest, z.B. ein zweckmässig durch Halogen substituierter Benzylrest, z.B. der o-Chlorbenzoyl- oder p-Chlorbenzoylrest;

und schliesslich der Formylrest.

Als besonders wirksam haben sich diejenigen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in welchen Rj Halogen, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R4CO einen unsubstituierten oder durch eine Tolyl--(C^-alkyO-gruppe substituierten Carbamoylrest, einen Alkoxycarbonylrest, einen Halogenbenzoylrest oder einen Formylrest, ferner in welchen Rx eine Nitrogruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R4CO einen 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxycarbonylrest, einen gegebenenfalls durch eine 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe oder eine Tolyl-(CM-alkyl)-gruppe substituierten Carbamoylrest, einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylcarbonylrest, einen Halogenbenzoylrest oder einen Formylrest bedeuten.

Als wirksamste Verbindungen der allgemeinen Formel I haben sich diejenigen erwiesen, die als Rj ein Chloratom oder eine Nitrogruppe, als R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und als R4CO einen unsubstituierten Carbamoylrest enthalten, besonders aber das l-Methyl-4-carbamoyl-5-phe-nyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

Die neuen N4-substituierten l,3,4,5-Tetrahydro-2H-l,4--benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I worin R1; R2, R4CO und R6 die obigen Bedeutungen haben, werden erfindungsgemäss nach Anspruch 1 derart hergestellt, dass man a) ein racemisches oder optisch aktives 1,3,4,5-Tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel II

//0

C \

^CH2 (II)

NH

worin Rj, R2 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel III

R4 - CO - X (III)

worin

X Halogen oder eine Alkoxygruppe bedeutet, und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, wobei eine als R4 vorliegende unsubstituierte Aminogruppe bzw. Hydrazinogruppe oder eine im Rest R„ als Substituent enthaltende Aminogruppe intermediär geschützt sein kann,

umsetzt, oder b) ein racemisches oder optisch aktives 1,3,4,5-Tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel II, worin Rp R2 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

Rs-Y (IV)

5

worin

R5 Wasserstoff, ein Alkalimetallatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe und Y eine NCO- oder OCN-Gruppe bedeuten,

io umsetzt.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I' erfolgt erfindungsgemäss nach dem Verfahren von Anspruch 2.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind neu.

15 Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind im allgemeinen bekannt und können z.B. nach dem in der österreichischen Patentschrift Nr. 283 370 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III' 20 kann R"4 als Halogen z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten; ferner kann R„ in den Ausgangsstoffen der Formel III als aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe z.B. eine gerade oder verzweigte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, als cycloaliphatische 25 Kohlenwasserstoffgruppen z.B. eine gesättigte oder ungesättigte, 5 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltende, mono- oder polycyclische cycloaliphatische Gruppe, und als aromatische Gruppe eine z.B. 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthaltende, Phenyl-, Naphthyl- usw. Gruppe bedeuten. Sämtliche ge-30 nannte Gruppen können gegebenenfalls einfach bzw. mehrfach substituiert sein. Vorteilhafte Vertreter der als R4 auftretenden Kohlenwasserstoffgruppen sind dieselben, welche oben als Kohlenwasserstoff-Teile des Acylrestes R4CO angegeben wurden.

35 X kann als Halogen z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, als Alkoxygruppe eine gerade oder verzweigte, vorteilhaft 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe, z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-But-oxy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy-, Amyloxy-, Isoamyloxy- oder 40 Hexyloxygruppe bedeuten.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV kann R5 als Alkalimetallatom vorteilhaft ein Kaliumatom bedeuten; die als R5 stehenden aliphatischen, cycloaliphatischen bzw. aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen können z.B. 45 die als mögliche Bedeutungen von R4 erwähnten Kohlenwasserstoffgruppen sein.

Die unter a) erwähnte Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Acylhalogeniden der allgemeinen Formel III (X = Halogen) wird zweckmässig so in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt, um den schnelleren und vollständigeren Ablauf der Reaktion zu gewährleisten. Als Säurebindemittel können anorganische Basen, z.B. Metalloxyde, vorteilhaft Erdalkalimetalloxyde, wie Magnesiumoxyd, Alkalihydrogencarbonate, wie Na-55 triumhydrogencarbonat oder Alkalicarbonate, wie Kalium-carbonat, ferner organische tertiäre Basen, wie Pyridin, Tri-äthylamin u. dgl. eingesetzt werden. Die Menge des Säurebindemittels kann zwischen weiten Grenzen schwanken; zweckmässig wird mindestens die zur Bindung der in der 60 Reaktion gebildeten Säure erforderliche Menge verwendet. Die Umsetzung wird in einem, vom Gesichtpunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, in welchem die Reaktionsteilnehmer, in Abhängigkeit von ihren Löslichkeitsverhältnissen, gelöst oder suspendiert wer-65 den. Als solche Lösungsmittel können z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Trichloräthylen u. dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol,

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ferner z.B. Aceton, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dime-thylformamid, Dimethylsulfoxyd usw. verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen können zwischen weiten Grenzen, z.B. zwischen 0°C und 180°C variieren, vorteilhaft wird aber bei Raumtemperatur gearbeitet. Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen, von dem verwendeten Lösungsmittel und von der Reaktionstemperatur etwa 1 bis 12 Stunden, vorteilhaft 3 bis 6 Stunden betragen.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise der Verfahrensvariante a) wird eine Lösung bzw. Suspension des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwart von einem anorganischen Säurebindemittel, z.B. Magnesiumoxyd oder Natriumhydrogen-carbonat, oder von einer organischen tertiären Base, z.B. Triäthylamin, bei Raumtemperatur mit einem Säurehalo-genid, vorteilhaft Säurechlorid der allgemeinen Formel III umgesetzt. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt und nach Beendigung derselben wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet.

Das Aufarbeiten des Reaktionsgemisches kann in der üblichen Weise erfolgen; z.B. werden gegebenenfalls die sich ausscheidenden Salze durch Filtrieren entfernt, das Filtrat eingedampft und das als Rückstand erhaltene rohe Produkt z.B. durch Umkristallisieren gereinigt.

Man kann aber bei der Durchführung dieser Reaktion das Säurehalogenid der allgemeinen Formel III in situ, im Reaktionsgemisch selbst herstellen, indem man z.B. die entsprechende Säure der Formel R4-CO-OH mit einem Halogeniermittel, z.B. mit Phosphorpentachlorid, Phosphor-trichlorid, Thionylchlorid u. dgl. umsetzt und dann das erhaltene Reaktionsgemisch unmittelbar mit der gegebenenfalls auch ein Säurebindemittel enthaltenden Lösung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II versetzt.

Falls die bei dieser Methode eingesetzte Säure der Formel R4-CO-OH in der Gruppe R4 eine Aminogruppe enthält, muss diese vor der Reaktion mit dem Halogeniermittel durch eine an sich bekannte Schutzgruppe geschützt werden. Als Schutzgruppen kommen zu diesem Zweck z.B. Schutzgruppen vom Urethan-Typ, wie die tert.-Butyloxycarbonyl-gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonyl-gruppe u. dgl. in Frage. So werden als Zwischenprodukt Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, welche im Acylrest R4CO eine durch eine Schutzgruppe substituierte Aminogruppe enthalten. Aus diesen Produkten kann das gewünschte, eine freie Aminogruppe enthaltende Endprodukt der allgemeinen Formel I durch Abspalten der Schutzgruppe erhalten werden.

Das Abspalten dieser Schutzgruppen kann in der üblichen Weise, z.B. durch Solvolyse oder Hydrogenolyse erfolgen. Die durch Solvolyse abspaltbaren Schutzgruppen werden z.B. durch Behandlung mit verdünnten Säuren, zweckmässig mit in Essigsäure gelöster Bromwasserstoffsäure entfernt. Die durch Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzgruppen können zweckmässig durch Hydrieren in einem Lösungsmittel bzw. Suspendiermittel, in Gegenwart von einem üblichen Hydrierungskatalysator, z.B. von Palladium, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck abgespalten werden. Als Lösungsmittel bzw. Suspendiermittel können z.B. Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylform-amid u. dgl. verwendet werden.

Falls in der Verfahrensvariante a) Ester als Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III (R = Alkoxy) eingesetzt werden, wird die Reaktion zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol u. dgl., oder in substituierten, z.B. halogenierten Derivaten davon, z.B. in Chlorbenzol durchgeführt. Man arbeitet dabei zweckmässig bei erhöhter

Temperatur, etwa bei 40-200°C; die Reaktion ist, in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen, Lösungsmitteln und von der Reaktionstemperatur etwa in 1 bis 10 Stunden beendet.

5 Bei dieser Ausführungsweise der Verfahrens variante a) wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II vorteilhaft mit einer, anstelle von X eine Alkoxygruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel III, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Chlorbenzol, bei der io Siedetemperatur des Lösungsmittels umgesetzt.

Falls in der Verfahrensvariante a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III' eingesetzt wird, in welcher sowohl R4, als auch X Halogen, vorteilhaft Chlor bedeuten, so wird als Reaktionsprodukt eine Verbindung erhalten, in welcher 15 ein Halogencarbonyl-, vorteilhaft ein Chlorcarbonylrest vorliegt. Solche Verbindungen können dann mit Ammoniak oder mit aliphatischen primären oder sekundären Aminen, mit araliphatischen, aromatischen oder cyclischen Aminen, z.B. mit Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin, 2o Benzylamin, a-Phenyl-äthylamin, ß-Phenyl-äthylamin, Anilin, a-Naphthylamin, ß-Naphthylamin, Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, 4-Methyl-piperazin, Morpholin, Tetrahydro-1,4--benzodiazepin u. dgl. weiter umgesetzt werden, wobei die entsprechenden, anstelle von R'4CO stickstoffhaltige Acyl-25 reste enthaltenden Verbindungen als Endprodukte erhalten werden. Diese Reaktionen werden zweckmässig in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt; bei der Umsetzung mit den Aminen kann als Säurebindemittel auch ein Überschuss des Amins als Säurebindemittel verwendet wer-30 den, man kann aber die Umsetzung auch unter Anwendung einer anorganischen Base, z.B. Magnesiumoxyd, Natrium-hydrogencarbonat usw. durchführen.

In der Verfahrensvariante b) kann man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IV z.B. ein Allcalicyanat (R5 = 35 Alkalimetall, Y = NCO-) verwenden, wobei man den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II vorteilhaft in der Form eines Säureadditionssalzes einsetzt. Als Säureadditionssalze können zu diesem Zweck besonders Hydrohalo-genide, z.B. Hydrochloride oder Hydrobromide, aber auch 40 mit anderen anorganischen oder organischen Säuren z.B. mit Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure u. dgl. gebildete Salze eingesetzt werden. Man kann z.B. so arbeiten, dass man in die Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel trok-45 kenes Chlorwasserstoffgas einleitet, das sich abscheidende Hydrochlorid abfiltriert und dann unmittelbar, ohne Trocknen, in dem als Reaktionsmedium verwendeten Lösungsmittel suspendiert und dann das Allcalicyanat der allgemeinen Formel IV zusetzt. Als Reaktionsmedium können 50 beliebige, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerte Lösungsmittel, z.B. die bei der Verfahrensvariante a) erwähnten Reaktionsmedien, eingesetzt werden, als besonders vorteilhaft hat sich aber zu diesem Zweck die Essigsäure erwiesen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen breiten Grenzen 55 gewählt werden und ist vom Gesichtspunkt des Reaktionsablaufs von untergeordneter Bedeutung; zweckmässig kann man etwa bei Raumtemperatur arbeiten. Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen, dem Lösungsmittel und der Temperatur zwischen etwa 20 Minuten 60 und 10 Stunden sein.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise der obigen Verfahrensvariante wird ein Mineralsäuresalz, zweckmässig das Hydrochlorid der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel suspendiert 65 und bei Raumtemperatur mit Kaliumcyanat behandelt.

Werden in der Verfahrensvariante b) Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV eingesetzt, in welchen Rä eine aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlen

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wasserstoffgruppe und Y eine Isocyanatgruppe OCN- bedeuten, so wird diese Verbindung mit der Suspension der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder in einem der bei der Verfahrensvariante a) erwähnten Lösungsmittel umgesetzt. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem wasserfreien Medium durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist von untergeordneter Bedeutung, zweckmässig wird bei Raumtemperatur gearbeitet. Die Reaktion ist in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen, dem Lösungsmittel und der Temperatur in etwa 1 bis 20 Stunden beendet.

Im zuletzt beschriebenen Fall der Verfahrensvariante b) wird der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in trockenem Äther suspendiert und bei Raumtemperatur mit einem Alkaliisocyanat umgesetzt.

Die nach irgendeinem der oben beschriebenen Verfahrensvarianten hergestellten, anstelle von R2 Wasserstoff enthaltenden Verbindungen können gewünschtenfalls durch N-alkylierung in die entsprechenden, anstelle von R2 eine Alkylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Diese N-Alkylierung kann in an sich bekannter Weise, mit den üblichen Alkylierungs-mitteln, z.B. mit einem Alkylhalogenid, vorteilhaft mit dem entsprechenden Alkyljodid oder mit einem Dialkylsulfat durchgeführt werden.

Dabei wird die zu alkylierende Verbindung der allgemeinen Formel I (R2=H) zweckmässig zuerst in eine Alkaliverbindung übergeführt, und zwar auf solche Weise, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel I (R2 = H) in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Dioxan, Dimethyl-formamid, Benzol oder Toluol, mit einem Alkalimetall,

einem Alkalimetallhydrid oder einem Alkalimetallamid, vorteilhaft mit Natrium oder mit den entsprechenden Natriumverbindungen bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C umsetzt und dann das so erhaltene Alkalimetallderivat der Verbindung der allgemeinen Formel I mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel behandelt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bei der in der üblichen Weise erfolgenden Aufarbeitung des Reaktionsgemisches meistens in kristalliner Form erhalten. In einigen Fällen aber, wenn das Reaktionsprodukt in öliger Form anfällt, kann es durch Umkristallisieren aus den üblichen organischen Lösungsmitteln, vorteilhaft aus aliphatischen oder cyclischen Äthern, z.B. aus Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran u. dgl. leicht in kristalline Form gebracht werden.

Die erhaltenen rohen Produkte der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls nach den üblichen Methoden, z.B. durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln weiter gereinigt werden. Als Lösungsmittel können zu diesem Zweck z.B. aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Ketone, wie Aceton, aliphatische Ester, besonders Alkalcarbonsäure-alkylester, wie Essigester, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Äther, wie Diäthyläther und ungesättigte cy-clische Äther, wie Tetrafuran, ferner Acetonitdl und verschiedene Gemische dieser Lösungsmittel, z.B. Tetrahydro-furan-Hexan oder Essigester-Diäthyläther u. dgl. verwendet werden.

Nach dem oben beschriebenen, erfindungsgemässen Verfahren werden die neuen, 4-substituierten 1,3,4,5-Tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-4-one der allgemeinen Formel I in hohen Ausbeuten, und gut identifizierbarer, reiner Form erhalten. Die als Razemate erhaltenen Verbindungen können nach an sich bekannten und bei derartigen Verbindungen üblichen Methoden in die optischen Antipoden zerlegt werden; man kann aber die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I nach dem erfindungsgemässen Verfahren unmittelbar, aus den entsprechenden optisch aktiven Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II herstellen.

Die pharmakologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden in Tierversuchen, an 18-22 g wiegenden Mäusen beider Geschlechter durchgeführt. Bei den «screening» Untersuchungen wurden die Wirkstoffe intraperitoneal, eine Stunde vor den Versuchen verabreicht. Die als wirksamste gefundene Verbindung, das l-Methyl-4-carbamoyl--5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin--2-on, sowie die als Vergleichssubstanz eingesetzten Diazepam (l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on) und Chlordiazepoxyd (2-Methylamino-5--phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd) wurden auf oralem Weg, eine Stunde vor den Versuchen den Tieren verabreicht.

Untersuchung der anticonvulsiven Wirkung

1. Es wurden nach der Methode von G. M. Everett, R. K. Richards [J. Pharmacol. exp. Ther. 81, 402 (1944)] 125 mg/kg Metrazol (1,5-Pentamethylentetrazol) den Tieren subcutan verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung wurde der EDS0-Wert aufgrund der Prozentsätze der vom tonischen Extensor-Krampf geschützten und überlebenden Tiere, durch Probit-Analyse ermittelt.

2. Es wurden nach der Methode von E. A. Swinyard, W. C. Brown und L. S. Goodman [J. Pharmacol., 106, 319 (1952)] maximale Elektroschock-Reize (100 Hz, 30 V, 0,2 sec) angewendet. Als geschützt durch die verabreichte Dose des Wirkstoffs wurden diejenigen Tiere betrachtet, bei welchen die tonische Extension der hinteren Extremitäten bei Anwendung des Reizes nicht aufgetreten ist.

Schutzwirkung gegen Strychnin-Reiz

Es wurden durch die intraperitoneale Verabreichung von 2 mg/kg Strychnin tonische Extensor-Krämpfe provoziert [vgl.: T. L. Kerley u. Mitarb., J. Pharmacol. exp. Ther. 132, 360 (1961)]. Als geschützt wurden diejenige Tiere betrachtet, bei welchen der Krampf infolge der Verabreichung der betreffenden Dose des Wirkstoffes nicht aufgetreten ist.

Muskel-Koordination und Ataxie a) «Rotarod-Test». Nach der Methode von W. J. Kinnard und C. J. Carr [Britt. J. Pharmacol. exp. Ther. 121, 354 (1957)] können sich die unbehandelten Kontroll-Tiere 120 sec auf dem mit 12 U/min Frequenz drehenden Stab aufhalten. Die EDS0-Werte wurden aufgrund der Prozentsätze der in kürzerer Zeit herunterfallenden behandelten Tiere ermittelt.

b) «Traction-Text». Nach der Methode von W. Theobald u. Mitarb. [Arch. int. Pharmacodyn. 148, 560 (1964)] wurden die zwei Vorderbeine der Mäuse auf einen waagrechten Stab gesetzt, so dass die Tiere sich daran anklammern konnten. Die unbehandelten Kontroll-Tiere haben ihre Körperposition innerhalb von 5 Sekunden korrigiert, d.h.

auch die hinteren Beine auf den Stab heraufgezogen. Die ED60-Werte wurden aufgrund der Prozentsätze der negativen Reaktionen der behandelten Tiere ermittelt.

Narkosepotenzierende Wirkung

Da das Barbital-Natrium (5,5-Diäthylbarbitursäurena-trium) in der Leber nicht metabolisiert wird [vgl. A. G. Ebert, G. K. W. Yim und T. S. Miya: Biochem. Pharmacol. 13, 1261 (1944)], konnte die narkosepotenzierende Wirkung so ermittelt werden, dass eine Stunde nach der Verabreichung von verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Wirkstof-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

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65

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8

fe 10 mg/kg Barbital-Natrium intraperitoneal eingegeben wurden (diese Dose verursacht keine Narkose bei den Kontroll-Tieren). Die ED50-Werte wurden aufgrund der Prozentsätze der schlafenden Tiere berechnet.

Bei den «screening» Untersuchungen wurde auch die 5 hexobarbital-potenzierende Wirkung nach der Methode von L. Rümke u. Mitarb. [Arch. Int. Pharmacodyn, 146,10 (1963)] untersucht. Eine Stunde nach der Verabreichung der zu untersuchenden Wirkstoffe wurden 60 mg/kg 5-(Cy-clohexen-l-yl)-5-methyl-N-methyl-barbitursäure (Hexobar- 10 bital) in die Schwanzvene der Mäuse injiziert. Die Verlängerung der Schlafzeit wurde in Prozenten der Schlafzeit der Kontroll-Tiere angegeben.

Akute Toxizität: Die Versuche wurden bei 24°C durchgeführt; das Ableben der Tiere wurde eine Woche lang 15 beobachtet.

Bei den oben beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen wurde das erfindungsgemäss l-Methyl-4-carba-moyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on mit den bekannten Verbindungen Diazepam 2o (l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiaze-pin-2-on) und Chlordiazepoxyd (2-Methylamino-5-phenyl-7--chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd) verglichen. Die erhaltenen Ergebnisse wurden in der nachstehenden Tabelle zu-sammengefasst. 25

EDS0 mg/kg p.o. (95%iger Fiduzialgrenzwert)

Methode

Diazepam

Chlordiazepoxyd l-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-

-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-

-benzodiazepin-2-on

Antimetrazol

0,75

2,47

0,66

(0,4-1,04)

(1,06-6,41)

(0,26-0,93)

Antielektroschock

8,29

23,5

19,3

(5,97-10,98)

(15,9-34,3)

(13,2-25;5)

Antistrychnin

5,71

28,4

26,0

«Rotarod»

3,1

12,2

6,7

(1,81-4,2)

—

(5,5-11,7)

«Traction»

4,4

31,2

26,9

(3,2-5,7)

(7,53-52,55)

(16,4-41,7)

Narkosepotenzierung

3,9

8,1

8,8

(1,7-6,1)

(4,41-11,53)

(4,0-13,2)

Ausfall von «Righting»-Reflex

238

435,6

1400

(193,9-275,3)

(327,2-511,7)

—

Akute Toxizität (LD50)

815

850

1678

—

(691-1040)

(1516-2564)

Aus den obigen Daten ist es ersichtlich, dass die erfin-dungsgemässe Verbindung l-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl--7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on eine bezüglich der Hemmung des Metrazol-Krampfes mit dem 60 Diazepam gleiche Aktivität besitzt, während diese neue Verbindung nur in grösseren Dosen muskelrelaxant und sedativ wirkt. In dieser Hinsicht steht die neue Verbindung eher zum Chlordiazepoxyd nahe, sie zeigt aber noch günstigere Eigenschaften, wenn man bei diesen drei Verbindungen 65 die Dosenverhältnisse zwischen der Muskelkoordinationswirkung der Muskelrelaxation, der Narkosepotenzierung und der antikonvulsiven Wirkung betrachtet:

9

628036

Rotarod EDsa

Antistrych-nin ED50

Narkose-pot. ED50

Antimetrazol ED50

Antimetrazol ED50

Antimetrazol ED50

Diazepam

4,3

7,6

5,2

Chlordiazepoxyd

4,9

11,5

3,3

l-Methyl-4-carbamoyl--5-phenyl-7-chlor-l,3,-4,5-tetrahydro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on

10,2

39,4

13,3

Zusammenfassend kann man also feststellen, dass die anxietäthemmende Wirkung von l-Methyl-4-carbamoyl-5--phenyI-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2--on gleich gross wie diejenige des Diazepams ist, während 5 ihre sedative, bzw. muskelrelaxante Wirkung und auch ihre Toxizität wesentlich niedriger sind. Nach der intravenösen Verabreichung einer einmaligen Dose von 5 mg/kg sind 50% der Tiere 7 Stunden lang von dem durch Metrazol induzierten Krampf geschützt.

io Die oben beschriebenen pharmakologischen Versuche wurden auch mit 12 weiteren erfindungsgemäss hergestellten R4-substituierten l,3,4,5-Tetrahydro-2H-l,4-benzodiaze-pin-2-on-derivaten durchgeführt; die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:

nachBdspfel Antimetrazol Antielektro- Rotarod Hexobarbital pot LD5o mg/kg-1

j^r EDüo schock î.p. ED50 % gegen Kontroll l.p.

2.

12,5

14,0

20

168

1600

13.

4,9

14,0

13,5

89

366,6

14.

19,5

20

20

75

936

15.

20

20

20

93

500

16.

4,1

14,1

20

104

800

18.

14,0

20

20

77

320

24.

13,5

20

20

96

271,1

28.

7,0

20

20

125

312,4

30.

14,0

20

20

85

1600

32.

3,4

14,0

23

110

687,6

54.

1,65

10,0

7,0

368

611,2

55.

2,2

8,4

13,0

112

661,2

45 Die Antimetrazol-Wirkung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen ist in einigen Fällen etwas niedriger als diejenige von Chlordiazepoxyd, aber als allgemeine Tendenz zeigt sich das Fehlen der sedativen und der muskelrelaxan-ten Wirkung im Gegensatz zum Diazepam. Die wirksamen 50 Tagesdosen dieser neuen Verbindungen sind zwischen 2 mg und 20 mg, vorteilhaft zwischen 2,5 mg und 15 mg. Die täglichen Dosen können auf einmal oder auf mehrere, aber jeweils gleich grosse Dosen verteilt verabreicht werden. Die Dosierung ist aber jeweils aufgrund der Bedürfnisse des 55 Patienten und der Erfahrungen des Arztes, unter Berücksichtigung der Bedingungen des gegebenen Falles zu bestimmen.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Therapie in der 60 Form von üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelpräparaten verwendet werden. Solche Präparate werden in an sich bekannter Weise, unter Verwendung von nicht toxischen und mit den Wirkstoffen kompatiblen festen oder flüssigen Trägerstoffen und 65 gegebenenfalls anderen üblichen Hilfstoffen, in der Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen, Emulsionen, Syrupen, Suspensionen, usw. hergestellt; als Trägerstoffe können z.B. Lactose, Stärke, Gelatine,

628036

10

Pektine, Talk, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Vaseline, Wasser, pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, OKvenöl, u. dgl., Polyalkylenglykole, Tragant usw. verwendet werden.

Die Menge des festen Trägerstoffes kann zwischen weiten Grenzen variieren und kann in einer Dosierungseinheit etwa 25 mg bis 1 g betragen. Die Präparate können gegebenenfalls auch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, z.B. Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmack- und Aromamittel u. dgl. enthalten. Man kann die erfindungsgemässen Wirkstoffe auch mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen kombinieren. Die Herstellung von solchen Arzneimittelpräparaten erfolgt nach den bekannten und üblichen Methoden; gewünschtenfalls können die Präparate auch sterilisiert werden.

Die Herstellung der neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht; die Erfindung ist aber in keiner Weise auf diese Beispiele beschränkt. Die Reinheit der in den Beispielen beschriebenen Produkte wurde durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Die angegebenen R,-Werte wurden an Merck «Sili-cagel G nach Stahl» mit den folgenden Lösungsmittel-Systemen bestimmt: (1) n-Hexan - Essigester - Chloroform 1:4:8; (2) n-Hexan - Essigsäure - Chloroform 1 : 1 : 8; (3) Chloroform - Methanol 9 : 1. Das Entwickeln erfolgte nach der Chlor-Toluidin-Methode. Die Schmelzpunkte wurden in Dr. Tottolischem Apparat bestimmt; die angegebenen Werte sind unkorrigiert. Die chemische Struktur der hergestellten Verbindungen wurde durch IR und NMR Spektrometrie und in einigen Fällen durch Massenspektrometrie nachgeprüft.

Beispiel 1

l-Methyl-4-äthoxycarbonyl-5-phenyl-7-chlor-l, 3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

5,73 g (0,02 Mol) l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 30 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin versetzt und dann wird bei Raumtemperatur, unter Rühren, die Lösung von 2 ml Chlorkohlensäure-äthyl-ester in 10 ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden weiter gerührt und dann werden wieder 1,4 ml (0,01 Mol) Triäthylamin und die Lösung von 1 ml Chlor-kohlensäure-äthylester in 5 ml Chloroform zugesetzt. Nach 2stündigem weiterem Rühren wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Es werden auf diese Weise 6,7 g kristalline l-Methyl-4-äthoxycarbonyl-5-phenyl--7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (92,5% d. Th.) erhalten; F.: 173-174°C; Rf (1): 0,5.

Analyse für C19HI903N2C1 (358,84):

berechnet: C 63,6 H 5,3 N 7,8 gefunden: C 63,5 H 5,5 N 7,9 Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aus äquivalenten Mengen der entsprechenden Ausgangsstoffe wurden auch die nachstehenden weiteren Verbindungen hergestellt:

Beispiel 2

4-Äthoxycarbonyl-5-phenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro--2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 75 % d. Th.

F. (aus Äthanol): 130-132°C.

Rf (1): 0,3.

Analyse für C18H1705N3 (355,36):

berechnet: C 60,8 H 4,8 N 11,8

gefunden: C 60,9 H 5,3 N 11,7

Beispiel 3

l-Methyl-4-tert.-butyloxycarbonyl-5-phenyl-7-ch.lor--1,3,4,5-tetrahydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 90% d. Th.

F. (aus Äthanol): 177-178°C.

Rt (1): 0,55.

Analyse für Cj.HooCXNXl (386,89):

berechnet: C 65,2 H 6,0 N 7,2 gefunden: C 65,2 H 6,2 N 6,9

Beispiel 4

4-tert.-Butyloxycarbonyl-5-phenyl-7-nitro-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 65,2% d. Th.

F. (aus Äthanol): 138-139°C.

Rt (1): 0,5.

Analyse für C20H21O5N3 (383,41):

berechnet: C 62,7 H 5,5 N 11,0 gefunden: C 63,2 H 5,8 N 10,7

Beispiel 5

l-Methyl-4-p-chlorbenzyloxycarbonyl-5-phenyl-7-chlor--l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 82,3 % d. Th.

F. (aus Äthanol): 153-154°C.

Rf (1): 0,6.

Analyse für C24H20O3N2Cl (455,36):

berechnet: C 63,3 H 4,4 N 6,1 gefunden: C 63,3 H 5,0 N 6,4

Beispiel 6

4-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-5-phenyl-7-nitro-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 67,8% d. Th.

F. (aus Äthanol): 203-205°C.

Rf (1): 0,5.

Analyse für C23H1805N3C1 (451,88):

berechnet: C 61,2 H 4,0 N 9,1 gefunden: C 61,4 H 4,1 N 9,1

Beispiel 7

l-Methyl-4-menthyloxycarbonyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

1,34 g (0,005 Mol) l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 20 ml Aceton gelöst, die Lösung mit 0,2 g Magnesiumoxyd und 1,21 g (0,0055 Mol) Menthyloxycarbonylchlorid versetzt und über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Aktivkohle wird das Gemisch abfiltriert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 20 ml Essigester gelöst, die Lösung mit 3 X 5 ml 0,1 n-Salzsäure ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird die Lösung eingedampft der Rückstand mit Hexan versetzt und abfiltriert. Es werden auf diese Weise 0,82 g 1--Methyl-4-menthyloxycarbonyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhalten, F. 144 bis 144,5°C; Rf (2): 0,8.

5

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35

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Beispiel 8

l-Methyl-4-menthyloxycarbonyl-5-phenyl-7-nitro-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass l-MethyI-5-phenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on als Ausgangsstoff und abs. Tetrahydrofuran als Reaktionsmedium eingesetzt werden.

Ausbeute: 39% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 206-207°C. Rf (2): 0,75.

Beispiel 9

4-Menthyloxycarbonyl-5-phenyl-7-chlor-l ,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Es wird nach Beispiel 7 gearbeitet mit dem Unterschied, dass 4-Menthyloxycarbonyl-5-phenyl-7-chIor-1,3,4,5-tetra-hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Ausgangsstoff verwendet wird.

Ausbeute: 57 % d. Th.

F.: 220-222°C.

Rt (2): 0,8.

Beispiel 10

l-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7~chlor-l,3,4,5-tetrahydro--2H-1,4-benzodiazepin-2-on

5,72 g (0,02 Mol) l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 20 ml Chloroform gelöst, dann wird einige Minuten lang trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung geleitet, das sich abscheidende Hydrochlorid wird abfiltriert und in 200 ml Essigsäure aufgeschlämmt. Die Suspension wird mit 4,5 g Ka-liumcyanat versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Diese wird unter Rühren mit konzentrierter Ammoniaklösung neutralisiert, das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 6,0 g l-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on (94,9% d. Th.) erhalten; F.

(nach Umkristallisieren aus Äthanol): 217-219°C; Rf (2):

0,28.

Analyse für C17H1602N3C1 (329,76):

berechnet: C 61,95 H 4,9 N 12,7 gefunden: C 61,90 H 4,9 N 13,0 Auf die im Beispiel 10 beschriebene Weise wurden aus den entsprechenden Ausgangsstoffen auch die nachstehenden weiteren Verbindungen hergestellt.

Beispiel 11

4-Carbamoyl-5-phenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 73,5 % d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 239-241°C. R, (2): 0,22.

Analyse für C16H14N404 (326,32):

berechnet: C 58,85 H 4,3 N 17,2 gefunden: C 59,1 H 4,5 N 16,8

Beispiel 12

4-Carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro--2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 74,2% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 227-228°C. Rf (2): 0,45.

Analyse für C16H1502N3 (281,30):

berechnet: C *68,3 H 5,4 N 15,0 gefunden: C 68,0 H 5,2 N 13,0

Beispiel 13

4-Carbamoyl-5-phenyl-7-nitro-l ,3,4,5-tetrahydro--2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 98,5 % d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 241-235°C. Rf (2): 0,35.

Analyse für C16H1402N3C1 (315,75):

berechnet C 60,75 H 4,5 N 13,3 gefunden: C 60,4 H 4,2 N 13,0

Beispiel 14

4-Methylcarbamoyl-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro--2H-1,4-benzodiazepin-2-ott

5,6 g (0,02 Mol) 5-Phenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-l,4--benzodiazepin2-on werden in 25 ml trockenem Äther aufgeschlämmt und mit 4,8 ml (0,08 Mol) Methylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das kristalline Produkt abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es werden auf diese Weise 6,03 g 4-Methylcarbamoyl-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H--l,4-benzodiazepin-2-on (96,7% do. Th.) erhalten; F.: 176 bis 180°C. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 179-180°C; Rf (2): 0,4.

Analyse für C17Hi604N4 (312,31):

berechnet: C 60,0 H 4,7 N 16,45 gefunden: C 60,3 H 4,6 N 16,2 Auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise wurden auch die nachstehenden weiteren Verbindungen hergestellt:

Beispiel 15

4-Methylcarbamoyl-5-phenyl-l,3,4,5-tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 96,4% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Acetonitril): 140-144°C. Rf (2): 0,4.

Analyse für C17H1702N3 (295,33):

berechnet: C 69,15 H 5,8 N 14,3 gefunden: C 68,97 H 5,7 N 14,5

Beispiel 16

4-Methylcarbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l ,3,4,5-tetrahydro--2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 88,6% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 235-238°C. R, (2): 0,35.

Analyse für C17H1602N3C1 (329,78):

berechnet: C 61,85 H 4,9 N 12,7 gefunden: C 61,58 H 4,5 N 12,7

Beispiel 17

4-Äthylcarbamoyl-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro--2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 72,5 % d. Th.

F (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 185-189°C.

Rr (2): 0,2.

Analyse für C18H1804N4 (354,36):

berechnet: C 61,0 H 5,1 N 15,8

gefunden: C 61,3 H 4,3 N 16,0

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Beispiel 18

4-n-Butylcarbamoyl-5-phenyl-7-nitro-l ,3,4,5-tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 82,3% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Acetonitril): 204-208°C. R{ (2): 0,3.

Analyse für C20H22O4N4 (382,41):

berechnet: C 62,75 H 5,8 N 14,7 gefunden: C 62,95 H 6,2 N 14,8

Beispiel 19

4-n-Butylcarbamoyl-5-phenyl-l,3,4,5-tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 87,9% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Acetonitril): 202-204°C. R{ (2): 0,65.

Analyse für C20H23O,N3 (337,41):

berechnet: C 71,3 H 6,9 N 12,5 gefunden: C 71,1 H 6,3 N 12,5

Beispiel 20

4-n-Butylcarbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 91,5% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 226-229°C. Rf (2): 0,75.

Analyse für C20H22O2N3Cl (371,86):

berechnet: C 64,6 H 6,0 N 11,3 gefunden: C 64,8 H 6,1 N 11,4

Beispiel 21

4-Phenylcarbamoyl-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 63,3% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus dem Gemisch von Tetrahydrofuran und Hexan): 222-224°C.

Rf (2): 0,6.

Analyse für C22Hi804N4 (402,41):

berechnet: C 65,8 H 4,5 N 14,0 gefunden: C 65,8 H 4,7 N 13,7

Beispiel 22

4-Phenylcarbamoyl-5-phenyl-l,3,4,5-tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 84,8% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Acetonitril): 227-228°C. Rf (2): 0,72.

Analyse für C22H1902N3 (357,39):

berechnet: C 74,0 H 5,4 N 11,8 gefunden: C 73,6 H 6,4 N 11,6

Beispiel 23

4-Phenylcarbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 82,2% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Acetonitril): 232-237°C. R, (2): 0,7.

Analyse für C22H1B02N3C1 (391,83):

berechnet: C 67,45 H 4,6 N 10,7 gefunden: C 67,8 H 5,3 N 11,05

12

Beispiel 24

l-Methyl-4-[(l-methylbenzyl)-carbamoyl]-5-phenyl-7-chlor--l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

5 Ausbeute: 75,7 % d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Essigester): 163-165°C. Rt (2): 0,6.

Analyse für C25H2402N3C1 (433,92):

berechnet: C 69,15 H 5,6 N 9,7 io gefunden: C 68,9 H 5,6 N 9,7

Beispiel 25

4-[(l-Methylbenzyl)-carbamoyl]-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-15 -tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 78% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus dem Gemisch von Essigester und Äther): 170-172°C.

20 R, (2): 0,55.

Analyse für C24H2202N3C1 (419,90):

berechnet: C 68,6 H 5,25 N 10,0 gefunden: C 68,2 H 4,9 N 10,4

25

Beispiel 26

l-Methyl-4-aminoacetyl-5-phenyl-7-chlor-l, 3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

30 2,8 g (13,4 Mol) Benzyloxycarbonylglycin werden in 27 ml trockenem Äther aufgeschlämmt und bei 0°C mit 3 g (18 mMol) Phosphorpentachlorid in mehreren Portionen versetzt. Nach 20 Minuten Rühren wird zu der erhaltenen klaren Lösung tropfenweise die Lösung von 2,86 g (10 mMol) 35 l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on und 9 ml Triäthylamin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad 6 Stunden gerührt, das bei vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der erhaltene ölige Rück-40 stand wird in 100 ml Chloroform gelöst, mit 3 X 50 ml Wasser, dann je einmal mit 50 ml Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der ölige Rückstand erstarrt nach Versetzen mit Äther. Es werden auf diese Weise 45 4,28 g l-Methyl-4-[(N-benzyloxycarbonyl)-aminoacetyl]-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (90% d. Th.) erhalten; F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 158-160°C; Rt (2): 0,60.

Analyse für C26H2404N3C1 (477,93):

50 berechnet: C 65,2 H 5,1 N 8,8 gefunden: C 65,5 H 4,9 N 8,9

4,24 g (8,9 mMol) des in obiger Weise erhaltenen Zwischenprodukts werden mit 21 ml 5-n Bromwasserstoffsäure-55 lösung in Eisessig versetzt und bei Raumtemperatur eine halbe Stunde gerührt. Dann werden 60 ml Äther zum Gemisch gegeben, worauf sich das Hydrobromidsalz des Produkts ausscheidet. Dieses Salz wird abfiltriert, in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung mit konzentrierter Ammoniak-60 lösung auf pH = 8 gestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, und mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und aus 6 ml Benzol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 2,44 g l-Methyl-4-aminoacetyl-5-phenyl-7--chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (79,6% 65 d. Th.) erhalten; F.: 158-160°C; Rt (3): 0,3.

Analyse für C18H18N302C1 (343,81):

berechnet: C 62,8 H 5,3 N 12,25 gefunden: C 62,8 H 5,3 N 12,3

13

628036

Beispiel 27

l-Methyl-4-chloracetyl-5-phenyl-7-chlor-l, 3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-4-on

2,87 g (0,01 Mol) l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 30 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 3 g Magnesiumoxyd versetzt, und dann wird unter lebhaftem Rühren die Lösung von 1,2 ml (0,018 Mol) Chloracetylchlorid in 4 ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt, dann wird das Magnesiumsalz durch Filtrieren entfernt, mit 20 ml Chloroform nachgewaschen und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Aceton werden 2,68 g l-Methyl-4-chloracetyl-5-phenyl-7-chlor--l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (81,4% d. Th.) erhalten; F.: 197-200°C; Rf (2): 0,5.

Analyse für C18H160,N,C12 (365,24):

berechnet: C 59,75 H 4,4 N 7,65 gefunden: C 59,7 H 3,9 N 7,7 Auf die oben beschriebene Weise wurden aus äquivalenten Mengen der entsprechenden Ausgangsstoffe die nachstehenden weiteren ähnlichen Verbindungen hergestellt:

Beispiel 28

4-Acetyl-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro--2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 98% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Acetonitril): 258-260°C. Rf (2): 0,45.

Analyse für C17Hi504N3 (325,31):

berechnet: C 62,7 H 4,6 N 12,95 gefunden: C 63,6 H 4,7 N 12,75

Beispiel 29

l-Methyl-4-Phenylacety 1-5-pheny 1-7-chlor-1,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 94,7 % d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 228-231°C. Rf (2): 0,8.

Analyse für C24H2102N2C1 (404,88):

berechnet: C 71,25 H 5,2 N 6,9 gefunden: C 71,25 H 5,4 N 6,9

Beispiet 30

l-Methyl-4-(o-chlorbenzoyl)-5-phenyl-7-chlor-l ,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 88% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Acetonitril): 250-253°C. Rf (2): 0,8.

Analyse für C23H1802N,C1 (425,30):

berechnet: C 64,95 H 4,3 N 6,6 gefunden: C 64,95 H 3,7 N 6,5

Beispiel 31

l-Methyl-4-(p-chlorbenzoyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 96,5 % d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Acetonitril): 238-240°C. Rt (2): 0,8.

Analyse für C23H1802N,C12 (425,30):

berechnet: C 64,95 H 4,3 N 6,6 gefunden: C 64,74 H 4,3 N 6,7

Beispiel 32

l-Methyl-4-formyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

1,4 g (5 mMol) l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 5 ml Chlorbenzol gelöst und mit 6 ml Äthylformiat versetzt, dann wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; der ölige Rückstand wird durch Zugabe von trockenem Äther zum Erstarren gebracht. Es werden auf diese Weise 108 g l-Methyl-4-formyl-5-phenyl-7-chIor-l,3,4,5-tetrahydro-2H--l,4-benzodiazepin-2-on erhalten; F.: 167-269°C. Nach Umkristallisieren aus Äthanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert. Rf (2): 0,5.

Analyse für C17H1502N2C1 (314,76):

berechnet: C 64,8 H 4,8 N 8,9 gefunden: C 65,0 H 5,9 N 8,9 i

Beispiel 33

4-Formyl-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro--2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Es wird nach Beispiel 32 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass 5-Phenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4--benzodiazepìn-2-on als Ausgangsstoff eingesetzt wird. Ausbeute: 90,7 % d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Aceton): 258-261°C. Rf (2): 0,4.

Analyse für C16H1304N3 (311,29):

berechnet: C 61,7 H 4,2 N 13,5 gefunden: C 62,0 H 4,2 N 13,3

Beispiel 34

4-Formyl-5-phenyl-7-amino-l,3,4,5-tetrahydro--2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Es wird nach Beispiel 32 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass 5-Phenyl-7-amino-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on als Ausgangsstoff eingesetzt wird. Ausbeute: 67,5% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 239-241°C. R, (2): 0,5.

Analyse für C16H1502N3 (281,32):

berechnet: C 68,31 H 5,37 N 14,94 gefunden: C 68,00 H 4,95 N 14,65 Auf die im Beispiel 27 beschriebene Weise wurden aus den äquivalenten Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen auch die nachstehenden weiteren Verbindungen hergestellt:

Beispiel 35

l-Methyl-4-acryloxy-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro--l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 85,2% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 169-171°C. Rf (2): 0,75.

Analyse für C19H1702N2C1 (340,81):

berechnet: C 66,96 H 5,03 N 8,22 gefunden: C 67,26 H 5,09 N 8,49

Beispiel 36

4-Acryloyl-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro--l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 72,6% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 225-227°C. Rf (2): 0,70.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

628036

14

Analyse für C18H1504N3 (337,34):

berechnet: C 64,09 H 4,48 N 12,46 gefunden: C 64,25 H 4,65 N 12,32

Beispiel $7

4-Cyclopentylcarbonyl-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5--tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 80,0% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 248-251°C

(Zers.);

Rf (2): 0,66.

Analyse für C21H21N304 (379,42):

berechnet: C 66,48 H 5,58 N 11,08

gefunden: C 66,50 H 5,22 N 10,84

Beispiel 38

l-Methyl-4-cyclopentylcarbonyl-5-phenyl-7-chlor--1,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 80,0% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 229-232°C

(Zers.);

Rf (2): 0,78.

Analyse für C22H2302N2C1 (282,89):

berechnet: C 69,01 H 6,06 N 7,32 gefunden: C 68,68 H 5,75 N 7,30

Beispiel 39

l-Methyl-4-cyclohexylcarbonyl-5-phenyl-7-chlor-l ,3,4,5--tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 74,7 % d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 189-191°C. Rf (2): 0,75.

Analyse für C23H2502N2C1 (396,92):

berechnet: C 69,60 H 6,25 N 7,06 gefunden: C 70,00 H 6,20 N 7,18

Beispiel 40

4-Cy clohexylcarbony 1-5-pheny 1-7-chlor-1,3,4,5--tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 70,0% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 181-183°C. Rf (2): 0,80.

Analyse für C22H2302N2C1 (382,88):

berechnet: C 69,01 H 6,06 N 7,32 gefunden: C 69,25 H 5,85 N 7,04 Auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise wurden aus äquivalenten Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 41

l-Methyl-4-(l-naphthylcarbamoyl)-5-phenyl-7-chlor--1,3,4,5-tetrahydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 72% d. Th.

F. nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid):

271-273°C.

Rf (2): 0,80.

Analyse für C27H2202N3 (455,95):

berechnet: C 71,13 H 4,96 N 9,22

gefunden: C 71,52 H 4,52 N 9,18

Beispiel 42

4-(l-Naphthylcarbamoyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5--tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 95% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat): 194-196°C.

Rf (2): 0,70.

Analyse für C2GH20O4N4 (452,47):

berechnet: C 69,02 H 4,56 N 12,38

gefunden: C 69,36 H 4,38 N 12,22

Beispiel 43

l-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l, 3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Eine aus 0,16 g (6,85 mMol) Natrium und 2 ml abs. Methanol hergestellte Natriummethylatlösung wird bei Raumtemperatur, unter Rühren mit einer Suspension von 0,9 g (2,86 mMol) 4-Carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, in 50 ml abs. Methanol versetzt. Die Suspension wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann bei vermindertem Druck eingedampft Der ölige Rückstand wird in 9 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur, unter Rühren, mit 0,48 ml Methyljodid versetzt Das Gemisch wird 2 Stunden weiter gerührt, dann mit 50 ml Wasser verdünnt und mit je 10 ml Chloroform dreimal ausgeschüttelt. Die vereinigte Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft. Der 0,85 g wiegende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 0,75 g l-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on (79,5% d. Th.) erhalten; F.: 217 bis 220°C.

Beispiel 44

l-Methyl-4-(l-morpholinocarbonyl)-5-phenyl-7-chlor--l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

1,7 g (4,8 mMol) l-Methyl-4-chlorcarbonyl-5-phenyl-7--chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 5 ml Methanol aufgeschlämmt, mit 1 ml Morpholin versetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei das suspendierte Stoff sich allmählich löst. Die erhaltene Lösung wird unter Kühlung, langsam mit 25 ml Wasser versetzt. Das sich ausscheidende Produkt wird durch Filtrieren getrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,78 g l-Methyl-4-(l-morpholinocarbonyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhalten (89% d. Th.); F.: 184-185°C; Rf (2): 0,45.

In der im Beispiel 44 beschriebenen Weise werden aus den entsprechenden Ausgangsstoffen die folgenden ähnlichen Verbindungen hergestellt:

Beispiel 45

l-Methyl-4-(l-piperidinocarbonyl)-5-phenyl-7-chlor--1,3,4,5-tetrahydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 87,5 % d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 136,5-137°C.

R, (2): 0,68.

Beispiel 46

l-Methyl-4-(4-methyl-piperidinocarbonyl)-5-phenyl-7-chlor--l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 95,7 % d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Acetonitril): 240,5-242°C.

Rt (2): 0,53.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

628036

Beispiel 47

l-Methyl-4-hydrazinocarbonyl-5-phenyl-7-chlor-l ,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 87 % d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Benzol-chloroform): 187 bis 189°C.

Rf (2): 0,19.

Beispiel 48

Di-( l-methyl-2-oxo-5-phenyl-7-chlor-l ,3,4,5-tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-4-il)-keton

0,8 g (2,29 mMol) l-Methyl-4-chlorcarbonyl-5-phenyl--7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 10 ml Chloroform gelöst, mit 1 g l-Methyl-5-phenyl--7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 1 g Magnesiumoxyd versetzt und das Gemisch wird bei 40°C über Nacht gerührt. Die ausgeschiedenen anorganischen Salze werden durch Filtrieren entfernt und mit 10 ml Chloroform nachgewaschen. Das Filtrat wird mit 10 ml 2-n Salzsäurelösung gerührt, wobei die unreagierte Base sich in der Form des Hydrochlorids abscheidet. Dieses Salz wird durch Filtrieren entfernt, das Filtrat mit 5 ml 2,5%iger Natrium-hydrogencarbonatlösung, dann mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 0,91 g Di-(l-methyl-2-oxo-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-l,4-benzodiazepin-4-il)-keton erhalten (66,2% d. Th.); F.: 263-266°C; Rf (2): 0,71.

Beispiel 49

4-Chlorcarbonyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on

1,36 g (5 mMol) 5-Phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 60 ml abs. Benzol aufgeschlämmt, die Suspension mit 0,84 g festem wasserfreiem Natriumhydrogencarbonat und dann bei 10-15°C tropfenweise mit 15 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt. Das Gemisch wird bei 10-15°C eine Stunde und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann werden die sich ausscheidenden anorganischen Salze durch Filtrieren entfernt und mit 50 ml Aceton nachgewaschen. Die vereinigte organische Lösung wird eingedampft und der trockene Rückstand aus wasserfreiem Benzol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,08 g 4-Chlor-carbonyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on (64,5% d. Th.) erhalten; F.: 181-184°C; Rf (2): 0,82.

In der im Beispiel 49 beschriebenen Weise werden auch die nachstehenden weiteren ähnlichen Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt:

Beispiel 50

l-Methyl-4-chlorcarbonyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 91% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Benzol): 186-187°C. Rf (2): 0,8.

Beispiel 51

(—)-l-Methyl-4-chlorcarbonyl-5-phenyl-7-chlor-l, 3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausgangsstoff: (+)-l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

Ausbeute: 67,5 % d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Aceton): 201-203,5°C. [a]D25: —646,5° (c = 1, in Chloroform).

5

Beispiel 52

(—)-l-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l ,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on io 2,1 g (7,32 mMol) (+)-l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 20 ml Benzol gelöst, mit 1,26 g festem, wasserfreiem Natriumhydrogencarbonat und dann bei 10-15°C tropfenweise mit 22 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt.

15 Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und dann werden

10 ml einer 10%igen Lösung von Ammoniak in Methanol zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das sich ausscheidende anorganische Salz wird durch Filtrieren entfernt, mit Benzol nachgewaschen und das Filtrat

20 unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene trok-kene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 2,12 g (—)-l-Methyl-4-carbamoyl-5--phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (87,5% d. Th.) erhalten; F.: 214-217°C; [a]D25: -616,5°

25 (c = 1, in Chloroform).

Beispiel 53

l-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l, 3,4,5-30 -tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on

1,7 g (4,87 mMol) l-Methyl-4-chlorcarbonyl-5-phenyl--7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden im Gemisch von 3,5 ml konz. wässriger Ammoniak-35 lösung und 7 ml Methanol aufgeschlämmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch mit 30 ml Wasser verdünnt, das sich ausscheidende rohe Produkt wird abfiltriert und in feuchtem Zustand aus Äthanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,16 g l-Methyl-4-40 -carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzo-diazepin-2-on (72% d. Th.) erhalten; F.: 212-215°C.

Die in den nachstehenden Beispielen 54 und 55 beschriebenen Verbindungen wurden in der im Beispiel 14 beschriebenen Weise, aus den entsprechenden Ausgangsstoffen her-45 gestellt:

Beispiel 54

(+)-l-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausgangsstoff: (—)-1 -Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5--tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Ausbeute: 77,4% d. Th.

F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 215-217°C. [a]D25: +613,9 ± 2° (c = 1, in Chloroform).

60 Beispiel 55

(—)-l-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on

Ausgangsstoff: (+)-l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-65 -tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-on.

Ausbeute: 89,2% d. Th.

F.: 215-217°C.

[a]D25: —612,8 ± 2° (c = 1, in Chloroform).

628036

16

Beispiel 56

l-Methyl-4-carbamoyl-5-(2'-chlorphenyl)-7-chlor-l, 3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Es wird nach Beispiel 10 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstelle von l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on eine äquivalente Menge von l-Methyl-5-(2'-chlorphenyl)-7-chlor-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Ausgangsstoff eingesetzt wird. So wird das obige Produkt erhalten, mit den nachstehenden Eigenschaften:

IR-Spektrum (KBr):

vas (NH2): 3360 cm-1,

v5 (NH2): 3220 cm-1,

Amid 1: 1660 cm-1.

Aromatische Bande: 1596, 1582,1486, 830,755 cm-1.

NMR-Spektrum (in DMSO-d6):

5

(CH3):

2,52 ppm (3H), singulett,

5

(CH2):

4,0 ppm (2H), quartett,

5

(NHj):

6,2 ppm (2H), singulett,

5

(CH):

6,45 ppm (1H), singulett,

7

Ar H:

410-470 Hz (7H), m.

Beispiel 57

4-Carbamoyl-5-(2'-chlorphenyl)-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

5 3,1 g (0,01 Mol) 5-(2'-Chlorphenyl)-7-chlor-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden mit 21 ml 2N methanolischer Salzsäure versetzt und das Gemisch unter Kühlen einige Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther versetzt, das in Form von Hydrochlorid sich aus-lo scheidende Produkt durch Filtrieren getrennt und in 30 ml Essigsäure suspendiert. Die Suspension wird mit 2 g kristallinem Kaliumcyanat versetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Suspension unter Kühlen mit 1: 1 verdünntem Ammoniak neutralisiert, 15 das gefällte Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 3,45 g 4-Carbamoyl-5-(2'-chlorphenyl)-7-chlor--l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (98,6% d. Th.) erhalten. Das aus dem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisierte Produkt schmilzt bei 271-273°C; 20 Rf (2): 0,4.

Analyse für C16H13N302C1 (350,21):

berechnet: C 54,88 H 3,74 N 12,00 gefunden: C 54,69 H 3,69 N 12,20

v

Claims (6)

1. 628036
2. 2 d')

   CO-R1

   worin

   30 R! Wasserstoff oder Halogen, eine Trifluormethyl-, Amino-oder Nitrogruppe,

   R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe,

   R'4 eine Aminogruppe oder Hydrazinogruppe bedeutet, wobei diese Gruppen durch eine oder zwei gegebenenfalls 35 substituierte Kohlenwasserstoffgruppen oder durch eine Acylgruppe substituiert sein können und wobei die gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen heterocycli-schen Ring bilden können, der auch weitere Hetero-40 atome enthalten bzw. mit weiteren Ringen kondensiert sein kann, aber für racemische Verbindungen der allgemeinen Formel I' mit der Beschränkung, dass in Fällen, wenn R2 für eine niedere Alkylgruppe und Rx für Wasserstoff oder Halogen stehen, R'4 von einer durch niedere 45 Alkylgruppen, niedere Alkenyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-oder Benzylgruppen substituierten Aminogruppe verschieden ist, und R6 eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Phenyl-gruppe bedeutet,

   50 dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches oder optisch aktives l,3,4,5-Tetrahydro-2H--l,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel II

   55

   60

   65 worin Rx, R2 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Säurederivat der Formel III'

   R"4-CO-X

   (III')

   2. Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen is oder optisch aktiven 4-substituierten 1,3,4,5-Tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel F

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 4-substituierten l,3,4,5-Tetrahydro-2H--l,4-benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel I

   (I)

   ÇH2

   (II)

   worin R1( R2 und R0 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel III

   R„ - CO - X

   (III)

   worin

   X Halogen oder eine Alkoxygruppe bedeutet, und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, wobei eine als R4 vorliegende unsubstituierte Aminogruppe bzw. Hydrazinogruppe oder eine im Rest R4 als Substituent enthaltende Aminogruppe intermediär geschützt sein kann,

   umsetzt, oder b) ein racemisches oder optisch aktives 1,3,4,5-Tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel II, worin Rj, R2 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

   R5-Y

   (IV)

   -r4

   worin

   Rj Wasserstoff oder Halogen, eine Trifluormethyl-, Amino-

   oder Nitrogruppe,

   R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe,

   R4 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine über ein Sauerstoffatom an die Carbonylgruppe gebundene, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine Aminogruppe oder eine Hydrazinogruppe, wobei die Aminogruppe bzw. Hydrazinogruppe durch eine oder zwei gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppen oder durch eine Acylgruppe substituiert sein kann und wobei die gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen heterocycli-schen Ring bilden können, der auch weitere Heteroatome enthalten bzw. mit weiteren Ringen kondensiert sein kann, aber für racemische Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der Beschränkung, dass in Fällen, wenn R2 für eine niedere Alkylgruppe und Ri für Wasserstoff oder Halogen stehen, R4 von einer durch niedere Alkyl-gruppen, niedere Alkenyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzylgruppen substituierten Aminogruppe verschieden ist, ferner wenn R2 eine niedere Alkylgruppe und Ri Halogen oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, R4 von einer niederen Alkylgruppe verschieden ist, und R6 eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Phenyl-gruppe bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein racemisches oder optisch aktives 1,3,4,5-Tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel II

   worin io R5 Wasserstoff, ein Alkalimetallatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe und Y eine NCO- oder OCN-Gruppe bedeuten,

   umsetzt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Säurederivat der allgemeinen Formel III eine tertiäre organische Base, vorteilhaft Triäthyl-amin oder Pyridin, oder eine anorganische Base, vorteilhaft Natriumhydrogencarbonat oder Magnesiumoxyd als Säurebindemittel verwendet.

   3

   628036

   worin X und R"4 für Halogen stehen, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

   COHal durch Umsetzen mit Ammoniak, einem Amin- oder Hydra-zin in die Verbindung der Formel I' überführt, worin R'4 die angegebene Bedeutung aufweist, wobei eine im Rest R'4 als Substituent enthaltene Aminogruppe intermediär geschützt sein kann.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Säurederivat der allgemeinen Formel III bei 40 bis 200 Grad Celsius durchführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II in der Form eines Säureadditionssalzes, vorteilhaft eines Hydro-halogenids einsetzt und ein Alkalicyanat als Verbindung der allgemeinen Formel IV einsetzt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Rl5 R2 und R6 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt, in welcher Rg eine aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppe und Y die Iso-cyanatgruppe OCN- bedeutet.