CH628880A5 - Process for the preparation of N2-substituted L-arginine esters and their salts with acids - Google Patents

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CH628880A5
CH628880A5 CH379781A CH379781A CH628880A5 CH 628880 A5 CH628880 A5 CH 628880A5 CH 379781 A CH379781 A CH 379781A CH 379781 A CH379781 A CH 379781A CH 628880 A5 CH628880 A5 CH 628880A5
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CH
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arginine
general formula
acid
group
substituted
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CH379781A
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Shosuke Okamoto
Ryoji Kikumoto
Yoshikuni Tamao
Kazuo Ohkubo
Tohru Tezuka
Shinji Tonomura
Akiko Hijikata
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Shosuke Okamoto
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Description

628880
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N2-substituierten L-Argi-ninestern der allgemeinen Formel I
HN^ H
c-n—(ch )chcor h9N^ 2 3 I
* hh-so_
i 2
r'
in der R einen Q.jo-Alkoxy-, C3_10-Cycloalkoxy-, C^-Halo-genalkoxy-, C2_10-Alkoxyalkoxy-, C2_10-Alkenyloxy-, Ca-io" Alkinyloxy- oder C7_ls-AraIkoxyrest und R' eine Gruppe der allgemeinen Formel or"
I
or"'
bedeutet, in der R" und R"' jeweils Cj_10-Alkylreste darstellen oder R" und R"' zusammen einen Cj-^-Alkylecrest bedeuten, oder R' eine Gruppe der allgemeinen Formel
(b) das N2-substituierte L-Arginin der allgemeinen Formel II mit dem Alkohol der allgemeinen Formel III und einem Thionylhalogenid umsetzt und gegebenenfalls die gemäss (a) oder (b) erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
(I)
"CO
■eo -co-
RM»
in der R"" einen C^-Alkoxyrest darstellt, eine Gruppe der allgemeinen Formel
oder
Es wurden bereits zahlreiche Versuche unternommen, io Arzneistoffe zur Behandlung von Thrombosen zu entwickeln. Aus der US-PS 3 622 615 sind N2-(p-Tolylsulfonyl)-L-arginin-ester bekannt, die zur Behandlung von thrombophilen Diathesen geeignet sind. Schliesslich sind in der DT-OS Nr. 24 438 851 N2-Dansyl-L-argininester und -amide vorgeschla-15 gen, die Thrombin-Inhibitoren darstellen und sich zur Therapie oder zur Prophylaxe von Thrombosen eignen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue ^-substituierte L-Argininester der nachstehenden allgemeinen Formel I zu schaffen, die hochspezifische Thrombin-Inhibitoren 20 darstellen und sich zur Behandlung oder Prophylaxe von thrombophilen Diathesen eignen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den im Anspruch gekennzeichneten Gegenstand.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I
25
30
H
yc-n-{cìì2 )3~chc0r h2n
I
hn—so,
I -
r'
(I)
bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren,
dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
(a) ein N2-substituiertes L-Arginin der allgemeinen Formel II
hn^. h
^c-n-(ch )chcooh h2n 1 (ii)
* hn-so. (1i)
| 2 60
r'
35 bedeutet R einen Rest der allgemeinen Formel -OR^
Rx bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten (Vm-Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe, einen C3_10-Cyclo-akylrest, wie die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-40 gruppe, einen C]_10-Halogenalkylrest, wie die 2-Chloräthyl-, 3-Chlorpropyl- oder 4-Chlorbutylgruppe, einen C2_10-AIkoxy-alkylrest, wie die 2-Methoxyäthyl- oder 2-Äthoxyäthylgruppe, einen C2_10-Alkenylrest, wie die Allyl- oder 2-Butenylgruppe, einen C2_10-Alkinylrest, wie die 3-Butinylgruppe, oder einen 45 C7_15-Aralkylrest, wie die Benzyl- oder Phenäthylgruppe. Vorzugsweise bedeutet die Gruppe der allgemeinen Formel ORj einen C^-Alkoxyrest, die Cyclohexyloxygruppe, einen C^-w-Chloralkoxyrest, einen 2~6 -w-Alkoxyalkoxyrest, einen C3_s-Alkenyloxyrest, einen C^-Alkinyloxyrest oder 50 einen C7_9-Aralkoxyrest. Besonders bevorzugt sind die Prop-oxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Cyclohexyloxy-, 3-Chlorpropoxy-, 2-Methoxyäthoxy-, 2-Butenyloxy-, 3-Butinyl-oxy- und Benzyloxygruppe.
R' kann folgende Reste bedeuten:
55 (a) Einen substituierten Naphthylrest der allgemeinen Formel or"
in der R" u. R"' einzeln einen C^-, vorzugsweise einen CH-Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bu-(III) 55 tyl"' Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe bedeuten, oder R" und R'" zusammen einen CH0-, vorzugsweise einen C-^-Alkylen-wobei R' und R die vorstehende Bedeutung haben, in Gegen- rest, wie die Methylen-, Äthylen- oder Trimethylengruppe, wart eines sauren Kataylsators umsetzt oder bedeuten. Die Alkoxy (-OR" und -OR'")- oder die Alkylen-
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III R-H
628880
dioxy (-0R"-R'"0-) Gruppe und die Sulfonylgruppe kann in in der R"" einen C^-, vorzugsweise einen C^-Alkoxyrest jeder der 1- bis 8-Stellung des Naphthalinkernes stehen. Im darstellt allgemeinen steht die Sulfonylgruppe in der 1- oder 2-Stel-lung und die Alkylendioxygruppe in der 6,7-Stellung.
(b) Eine Chromanylgruppe
-OD
(c) eine 1,4-Benzodioxanylgruppe
0
10
(f) eine Dibenzofuranylgruppe
(g) eine Xanthenylgruppe j I oder
(d) eine 2H-3,4-Dihydro-l,5-benzodioxepinylgruppe '5
(e) Derivate von (d) mit einem Substituent in der 3-Stel-lung der Formel
✓0- .
.im
€0-
r1
20
25
(h) eine Dibenzo-p-dioxinylgruppe
Spezielle Beispiele für die Reste R' sind folgende Gruppen:
J 55 Spezielle Ester der allgemeinen Formel I sind:
N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsuIfonyl)-L-argininpropyl-ester,
N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-argininbutylester, N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-argininbenzyl-60 ester,
N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginin-3-chlor-propylester,
N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginin-2-meth-oxyäthylester,
65 N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginin-3-butinyl-ester und
N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginin-2-butenyl-ester.
628880
4
Besonders bevorzugt ist aufgrund seiner hohen Antithrom-binwirkung N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthaIinsuIfonyI)-L-argi-ninbutylester.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I können verschiedene Verfahren angewendet werden, die 5 von den Ausgangsverbindungen und bzw. oder Zwischenprodukten abhängen.
a) Umsetzung eines Nz-substituierten L-Arginins mit einem Alkohol.
Dieses Verfahren verläuft schematisch nach folgender Re- 10 aktionsgleichung:
HN^ H H v
-c—n—(chp)chcooh . rh (m) .c-n-(ch-)_-chcor h2it - \ h_n . j \
hn—so hn-so^
I 2 I 2
r* r»
(ii)
R ist ein Rest der allgemeinen Formel -ORj, wobei Rj und R' die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die N2-substituierten L-Argininester der allgemeinen Formel I werden durch Veresterung eines N2-substituierten L-Arginins der allgemeinen Formel II mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III hergestellt. Zur Veresterung werden vorzugsweise mindestens 5 Äquivalente des Alkohols in Gegenwart mindestens einer äquimolaren Menge eines sauren Katalysators, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, verwendet. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Alkohols oder des Lösungsmittels während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 15 Stunden durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden solche bevorzugt, die mit Wasser ein azeotrop siedendes Gemisch bilden und während der Umsetzung die Abtrennung des Reaktionswassers erleichtern. Beispiele für diese Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid. Nach beendeter Umsetzung werden der Alkohol und/oder das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt der N2-substituierte L-Argininester der allgemeinen Formel I oder dessen Salz mit einer Säure. Die Verbindung kann durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, einem Alkohol oder Aceton oder deren Gemisch oder durch Ausfällung durch Zusatz von Diäthyläther zu einer Lösung der Verbindung in einem Alkohol gereinigt werden. Die Salze der Verbindungen können durch Einstellung des pH-Werts der Lösung in die entsprechenden freien Ester überführt werden.
b) Veresterung eines N2-substituierten L-Arginins mit einem Alkohol und einem Thionylhalogenid.
Die N2-substituierten L-Argininester der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzung eines N2-substituier-ten L-Arginins der allgemeinen Formel II mit einem Alkohol der aligemeinen Formel III und einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid oder Thionylbromid, hergestellt werden. Vorzugsweise werden mindestens 2 Mol Thionylhalogenid pro Mol N2-substituiertes L-Arginin eingesetzt. Die anderen Reaktionsbedingungen und die Verfahren zur Abtrennung und Reinigung des Produktes sind die gleichen, wie sie vorstehend beschrieben wurden. Als Produkt fällt zunächst das Hydro-halogenid des N2-substituierten L-Argininesters an.
Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Nz-substituierten L-Arginine der allgemeinen Formel II können
25 durch Umsetzung von Arginin mit einem Sulfonylhalogenid, vorzugsweise einem Chlorid, der allgemeinen Formel IV
R'SOoX
(IV)
30 in der R' die vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Triäthylamin oder Pyridin, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit 35 den verschiedensten anorganischen und organischen Säuren Salze. Die Produkte der vorstehend beschriebenen Reaktionen können in Form der freien Base oder als Salz mit einer Säure isoliert werden. Zur Herstellung pharmakologisch verträglicher Salze können die freien Basen mit einer anorganischen 40 Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Glucon-säure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 45 Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt werden. Die Behandlung der Salze mit einer Base liefert die freien Amide oder Ester.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe, die spezifisch 50 Thrombin hemmen. Die Verbindungen können daher zur Bestimmung von Thrombin im Blut und zur Behandlung oder Vorbeugung von thrombophilen Diathesen eingesetzt werden.
Die Thrombinhemmung der Verbindungen der Erfindung wird mit der Wirksamkeit des aus der US-PS 3 622 615 be-55 kannten Thrombininhibitors N2-(p-Toluolsulfonyl)-L-arginin-methylesters durch Ermittlung der Fibrinogen-Koagulations-zeit verglichen.
Die Messung wurde folgendermassen durchgeführt: Es wird eine Fibrinogenlösung durch Auflösen von 150 mg Rin-60 der-Fibrinogen (Cohn-Fraktion I) in 40 ml eines Borat-Koch-salz-Puffers (pH 7,4) hergestellt. Zur Herstellung einer Blindprobe werden 0,8 ml dieser Fibrinogenlösung mit 0,1 ml eines Borat-Kochsalz-Puffers (pH 7,4) versetzt. Weitere 0,8 ml der ursprünglichen Fibrinogenlösung werden mit 0,1 ml einer 65 Probelösung im selben Puffer versetzt. Schliesslich werden diese beiden Lösungen in einem Eisbad mit jeweils 0,1 ml einer Thrombinlösung (5 Einheiten pro ml) versetzt. Nach erfolgter Zugabe werden die Reaktionsgemische sofort aus dem
5
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Eisbad genommen und in ein auf 25°C thermostatisiertes Bad verbracht. Die Koagulationszeit ist die Zeitspanne, die zwischen dem Einbringen in das auf 25°C erwärmte Bad und dem Zeitpunkt des ersten Auftretens von Fibrinfäden verstreicht. In den Fällen, in denen keine Probezugabe erfolgte, beträgt die Koagulationszeit 50 bis 55 Sekunden.
Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I zusammen-gefasst. Der Ausdruck «zur Verdoppelung der Koagulationszeit erforderliche Konzentration» bedeutet die Konzentration des Wirkstoffs, die erforderlich ist, um die normale Koagulationszeit von 50 bis 55 Sekunden auf 100 bis 110 Sekunden zu verdoppeln. Die zur Verdoppelung der Koagulationszeit erforderliche Konzentration beträgt bei Verwendung von NJ-(p-Tolylsulfonyl)-L-argminniethylester 1100 jiMol.
Die in Tabelle I angegebenen Inhibitoren der allgemeinen Formel I werden durch die Reste R und R' gekennzeichnet. Ferner ist die zur Salzbildung verwendete Säure angegeben.
Bei intravenöser Verabfolgung einer Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel I an Tiere bleibt die Throm-bininhibierung im Blutkreislauf 1 bis 3 Stunden bestehen. Die Halbwertszeit der Verbindungen im Blutkreislauf beträgt etwa 30 Minuten. Die physiologischen Bedingungen der Versuchstiere (Ratten, Kaninchen, Hunde und Schimpansen) werden gut beibehalten. Die durch Thrombin-Infusion verursachte experimentelle Fibrinogenabnahme bei Tieren wird mit gutem Erfolg durch die gleichzeitig erfolgte Infusion der Verbindungen der Erfindung unter Kontrolle gehalten.
Die akute Toxizität (LDM) wird 24 Stunden nach oraler Verabfolgung der Verbindungen der allgemeinen Formel I an männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 g bestimmt. Sie beträgt etwa 1000 bis 10000 mg/kg Körpergewicht.
Die Verbindungen können in Form üblicher Arzneipräparate parenteral, d.h. intramuskulär, intravenös oder subkutan, oder oral verabfolgt werden. Die Arzneipräparate enthalten neben dem Wirkstoff übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
5 Beispiel 1
Eine Suspension von 1,0 g N2-(4,6-Dimethoxy-2-naphtha-linsulfonyl)-L-arginin in 30 ml Äthanol wird anteilsweise und unter Rühren mit 1 ml Thionylchlorid versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gelo rührt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der viskose ölige Rückstand wird dreimal gründlich mit jeweils 20 ml Diäthyläther gewaschen. Es wird das farblose N2-(4,6-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L--argininäthylester-hydrochlorid als Pulver in 96prozentiger 15 Ausbeute erhalten.
C2OH29OsN4SC1:
berechnet: C 49,13 H 5,97 N 11,46 gefunden: C 48,96 H 6,15 N 11,52
Beispiel 2
Ein Gemisch von 1,0 g N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthalin-sulfonyl)-L-arginin und 1,0 g p-Toluolsulfonsäure-monohy-drat in 5 ml Butanol und 30 ml Benzol wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Gleichzeitig wird das entstandene Reak-tionswaser abgetrennt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mehrmals mit Diäthyläther gewaschen. Es wird das N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-argininbutylester--p-toluolsulfonat in 92prozentiger Ausbeute vom F. 113 bis 115°C erhalten.
In Tabelle I sind ausser den in den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt, die auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt wurden.
25
30
TABELLE I
Beispiel
HN^ H
" C-N-(CH2)3-CHCOR H2N |
HN-SO2
I
R"
Säure
Konzentration zur
Verdoppelung der Herstellung Eigenschaf- Elementaranalyse
Koagulationszeit, gem. ten oder F., oben: ber. — unten: gef.
[jiMol Beispiel °C
I.R.
(KBr) (cm-1)
R
R'
H N
3 -O-11-c3h,
CO""
och«:
SO^H
CH'
1,0
130-133
52,66 52,57
6,00 5,89
8,77 8,66
4 -0-n.-C„H,
och,
so3H
.ch'
0,6
107-112
54,70 54,83
6,51 8,23 6,40 8,29
■°-ch2-€> coc
,0CH3
so3h ch3
0,35
Pulver
55,48 5,53 55,36 5,29
8,09 8,19
6 -OCH2CH2CH2Cl
OCH3
0ch,
so3h ch,
0,15
100-105
49,96 49,89
5,54 5,39
8,32 8,49
TABELLE I (Fortsetzung)
Beispiel
HN ^ H
C-N-(CH2)3-CHCOR H2N I
HN-sû2
I
R'
Säure
Konzentration zur
Verdoppelung der Herstellung
Koagulationszeit, gem.
[iMol Beispiel
Eigenschaf- Elementaranalyse I.R.
ten oder F., oben: ber. — unten: gef. (KBr) °C (cm-1)
R
R'
H
N
-°-o
8 -0-ch2ch20ch3
9 -och,ch,c = ch och'
och.
och,
och,
och,
ch,
SO3H
ch.
so3h
ïh,
SO3H
ch,
15
0,25
1,5
125-130
104-107
127-131
54,86 54,69
51,37 51,44
53,69 53,54
6,24 8,25 6,22 8,31
5,85 8,56 5,76 8,57
5,59 5,32
8,64 8,46
10 -o-ch2ch = chch3
och,
och,
SO3H
ch
.3
1,5
Pulver
53,53 53,29
5,88 8,61 5,97 8,69
£ 00
TABELLE I (Fortsetzung)
Beispiel hnu h c-n-(ch2)3-chcor h2n i hn-so2 I
r'
Säure
Konzentration zur Verdoppelung der Koagulationszeit, uMoI
Herstellung gem.
Beispiel
Eigenschaften oder F., °c
Elementaranalyse oben: ber. — unten: gef.
LR.
(KBr)
(cm-1)
R
r'
h n
11 -O-n-QH.
oc2h5 oc2h5
SO3H
ch3
50
94-98
54,70 6,51 8,23 54,66 6,42 8,53
12 -0-CH2CH20CH3
oc2h5 oc2h5
so3h
• h20 25 <
ch.
100-105
51,42 6,32 7,99 51,51 6,54 8,02
13 -O-CH.CH=CHCH,
* 5
SO^H
ch,
4,5
Pulver
54,86 6,24 8,25 54,98 6,12 8,30
14 -O-11-C4H,
och.
och-
so3H
CH3
5,5
148-151
53,36 6,18 8,59 53,50 6,20 8,60
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