CH632243A5 - Process for preparing N2-substituted L-arginine amides - Google Patents

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CH632243A5
CH632243A5 CH996676A CH996676A CH632243A5 CH 632243 A5 CH632243 A5 CH 632243A5 CH 996676 A CH996676 A CH 996676A CH 996676 A CH996676 A CH 996676A CH 632243 A5 CH632243 A5 CH 632243A5
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acid
substituted
arginyl
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CH996676A
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Shosuke Okamoto
Ryoji Kikumoto
Yoshikuni Tamao
Kazuo Ohkubo
Tohru Tezuka
Shinji Tonomura
Akiko Hijikata
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Mitsubishi Chem Ind
Shosuke Okamoto
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Description

632243
o
PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von N2-substituierten L-Argininami-den der allgemeinen Formel I
HN
\ H
,C - N - (CH2)3 - CHCOR / I
H,N HN-S02
(I)
R'
in der R eine Gruppe der allgemeinen Formel
-R2
bedeutet,
10 und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein NG substituiertes N2-substituiertes L-Argininamid der allgemeinen Formel IX
HN
-n
/ \
r,
in der R2 und R3 Wasserstoffatome, Cj.^-Alkylreste, C7_i5-Aralkyl-reste, C[.i0-Alkylreste, die durch einen Ci_10-Alkoxyrest, einen C2.io-Alkoxycarbonylrest oder eine Carboxylgruppe substituiert sind, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
—N~^Z,
bedeutet, in der Z einen zweiwertigen Rest aus (a) mindestens zwei Methylengruppen oder (b) monosubstituierten Methylengruppen der allgemeinen Formel
R*
HN
I
y
% /
c- n - (ch2)3 - chcor
Y'
hn-s02
I
R'
(IX)
h darstellt, in der R4 einen C^^-Alkyl- oder C^^-Alkoxyrest bedeutet, und Z gegebenenfalls noch mindestens (c) eine Oxygruppe, (d) Thiogruppe, (e) alkylsubstituierte Iminogruppe der allgemeinen Formel
Î'
—N—
in der Rs einen C^^-Alkylrest darstellt, oder (f) eine acylsubsti-tuierte Iminogruppe der allgemeinen Formel o=c-r6
-N-
enthält, in der R6 einen C|.|0-Alkylrest bedeutet, wobei die genannten Gruppen (a) bis (f) in beliebiger Anordnung stehen und die
Gruppe—N Z bis zu 21 Ringglieder enthält, und R' eine Gruppe der allgemeinen Formel
OR"
OR'»
bedeutet, in der R" und R'" jeweils Cj_10-Alkylreste darstellen oder R" und R'" zusammen einen C^Q-Alkylenrest bedeuten, oder R' eine Gruppe der allgemeinen Formel
€0 £0
-00
in der R'" einen C|_]0-Alkoxyrest darstellt, eine Gruppe der allgemeinen Formel
20 in der R und R' die angegebene Bedeutung haben und Y und Y' Wasserstoffatome oder Nitrogruppen darstellen, jedoch mindestens einer der Reste Y und Y' eine Nitrogruppe ist, der Acidolyse oder Hydrolyse unterwirft und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
30 Es wurden bereits zahlreiche Versuche unternommen, Arzneistoffe zur Behandlung von Thrombosen zu entwickeln. Aus der US-PS Nr. 3622615 sind N2-(p-Tolylsulfonyl)-L-argininester bekannt, die zur Behandlung von thrombophilen Diathesen geeignet sind. Schliesslich sind in der DT-OS Nr. 24438851 N2-Dansyl-L-arginin-35 ester und -amide vorgeschlagen, die Thrombininhibitoren darstellen und sich zur Therapie oder zur Prophylaxe von Thrombosen eignen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue N2-substituierte L-Argininamide der nachstehenden allgemeinen Formel I zu schaffen, die hochspezifische Thrombininhibitoren darstellen und sich zur 40 Behandlung oder Prophylaxe von thrombophilen Diathesen eignen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den im Anspruch gekennzeichneten Gegenstand.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I
45 HN
\ H
;c-n-(ch2)3-chcor / [ (I)
h2n hn-so2
R'
bedeutet R entweder
(a) einen Rest der allgemeinen Formel — N
R2
/ \
oder r,
(b) einen Rest der allgemeinen Formel — N Z.
R2 und R3 bedeuten Wasserstoffatome, unverzweigte oder verso zweigte C^Q-Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopro-pyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe, C7.15-Aralkylreste, wie die Benzyl-, Phenäthyl- oder 3-Phenylpropyl-gruppe, C|.10-Alkylreste, die durch einen Cj.^-Alkoxyrest, einen C2.10-Alkoxycarbonylrest oder eine Carboxylgruppe substituiert 65 sind, wie die 2-Methoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-Äthoxyäthyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, 2-Methoxycarbonyläthyl-, 2-Äthoxy-carbonyläthyl-, 3-Äthoxycarbonylpropyl-, Carboxymethyl- oder 2-Carboxyäthylgruppe.
632 243
Z bedeutet einen zweiwertigen Rest aus (a) mindestens zwei Methylengruppen oder (b) monosubstituierten Methylengruppen der allgemeinen Formel
Î'
-C-
I
H
in der R4 einen C|_|0-Alkyl- oder C[_I0-Alkoxyrest bedeutet, und Z gegebenenfalls noch (c) mindestens eine Oxygruppe (—O—), (d) Thiogruppe ( — S—), (e) alkylsubstituierte Iminogruppe der allgemeinen Formel
?"
-N-
in der R5 einen C^^-Alkylrest darstellt, oder (f) eine acylsubsti-tuierte Iminogruppe der allgemeinen Formel o=c-r6
— N—
enthält, in der R6 einen Ci_10-Alkylrest bedeutet, wobei die genannten Gruppen (a) bis (f) in beliebiger Anordnung stehen und die
Gruppe — N Z bis zu 21 Ringglieder enthält.
Spezielle Beispiele für den Rest R sind die 1-Polymethyleniminyl-gruppe oder deren Derivate, wie die 1-Aziridinyl-, 1-Azetidinyl-, 3-Methoxy-l-azetidinyl-, 3-Äthoxy-l-azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 4-Methylpiperidino-, 4-Äthylpiperidino-, 4-Propyl-piperidino-, 4-Isopropylpiperidino-, 2-Methylpiperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 4-Methoxypiperidino-, 1-Hexamethyleniminyl- und 1-Octamethyleniminylgruppe, Oxazol- oder Thiazolgruppen, wie die 3-Oxazolidinyl- und 3-Thiazolidinylgruppe, Isoxazol- oder Iso-thiazolgruppen, wie die 2-Isoxazolidinyl- und 2-Isothiazolidinyl-gruppe, eine Oxazingruppe, wie die Morpholino-, 2,6-Dimethylmor-pholino- oder Tetrahydro-l,3-oxazin-3-ylgruppe, eine Thiazin-gruppe, wie die Tetrahydro-l,4-thiazin-4-ylgruppe, eine Methyl-1-piperazinyl- oder 4-Acetyl-l-piperazinylgruppe.
Die bevorzugten Reste R sind folgende:
R,
(1) Wenn R eine Gruppe der allgemeinen Formel —N
/ \
Tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl-, 4-Methyl-l-piperazinyl- und 4-Acetyl-1 -piperazinylgruppe.
R' kann folgende Reste bedeuten:
(a) Einen substituierten Naphthylrest der allgemeinen Formel
■OR"
i" in der R" und R'" einzeln einen CM0-, vorzugsweise einen CU5-Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe bedeuten, oder R" und R'" zusammen einen C].10-, vorzugsweise einen C|_5-Alkylenrest, wie die Methylen-, Äthylen- oder Trimethylengruppe, bedeuten. Die lì Alkoxy-(—OR" und — OR"')- oder die Alkylendioxy-
(—OR"—R'"0—)-Gruppe und die Sulfonylgruppe kann in jeder der 1- bis 8-Stellung des Naphthalinkernes stehen. Im allgemeinen steht die Sulfonylgruppe in der 1- oder 2-Stellung und die Alkylen-dioxygruppe in der 6,7-Stellung.
(b) Eine Chromanylgruppe
"CQ -00
(c) eine 1,4-Benzodioxanylgruppe
30 (d) eine2H-3,4-Dihydro-l,5-benzodioxepinylgruppe
(e) Derivate von (d) mit einem Substituent in der 3-Stellung der 35 Formel
in der R'" einen Cj.^-, vorzugsweise einen C1.5-Alkoxyrest darstellt
(f) eine Dibenzofuranylgruppe
0'
bedeutet, Q.g-Alkylamino-, C2.6-o)-Alkoxyalkylamino-, C3_8-to-Alkoxycarbonylalkylamino-, C7.10-Aralkylamino- oder C2_10-Di-alkylaminoreste.
(2) Wenn R eine Gruppe der allgemeinen Formel — N Z
bedeutet, C3_io-N,N-Polymethyleniminylreste, die gegebenenfalls durch einen Q.j-Alkyl- oder C1.5-Alkoxyrest substituiert sind, Tetrahydro-1, n-oxazin, n-yl-Reste, wobei n den Wert 2,3 oder 4 hat, Tetrahydro-1, n-thiazin-n-yl-Reste, wobei n den Wert 2,3 oder 4 hat, oder 1-Piperazinylreste, die durch einen C^j-Alkyl- oder C].5-Acyl-rest substituiert sind.
Besonders bevorzugte Reste R sind folgende:
45 (g) eine Xanthenylgruppe
50 (h) eine Dibenzo-p-dioxinylgruppe
oder
R2
(1) Wenn R eine Gruppe der allgemeinen Formel —N
/ \
Spezielle Beispiele für die Reste R' sind folgende Gruppen:
t
0CHo
W,
OCH,
OCH,
bedeutet, die Butylamino-, 2-Methoxycarbonyläthylamino-, 2-Äthoxycarbonyläthylamino-, Benzylamino- und N-Methyl-N-butylaminogruppe.
(2) Wenn R eine Gruppe der allgemeinen Formel — N Z
bedeutet, die Piperidino-, Hexamethyleniminyl-, 4-Methylpiperi-dino-, 4-Äthylpiperidino-, 4-Methoxypiperidino-, Morpholino-,
0X!"'
°C2H5
CO' €O-0>
632243
4
(1) Amide(R = — ^
R-3
N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-N-(2-methoxyäthyl)-L-argininamid,
N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-N-benzyl-L-arginin-amid und
N2-(2-Xanthensulfonyl)-N-methyl-N-butyl-L-argininamid.
(2) Amide (R = - N Z )
4-Methyl-l-[N2-(6,7-dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]piperidin,
4-Äthyl-1 -[N2-(6,7-dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]piperidin,
l-[N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]-hexamethylenimin,
4-[N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]mor-pholin,
4-Methoxy-l-[N2-(6,7-dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginylj-piperidin,
4-Methyl-l-[N2-(4,6-dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyljpiperidin,
4-Äthyl-l-[N2-(4,6-dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-f arginyl]piperidin,
4-Äthyl-l-[N2-(2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-7-sulfonyl)-L-arginyl]piperidin, 5 4-Methyl-l-[N2-(2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-7-sulfonyl)-t L-arginyl]piperidin,
4-Äthyl-1 -[N2-(3-methoxy-(2H-3,4-dihydro- 1,5-benzodioxepin)-7-sulfonyl)-L-arginyl]piperidin,
4-Äthyl-l-[N2-(2-xanthensulfonyl)-L-arginyl]piperidin, io 4-Äthyl-l-[N2-(2-dibenzofuransulfonyl)-L-arginyl]piperidin, 4-Äthyl-1 -[N2-(4-dibenzofuransulfonyl)-L-arginyl]piperidin, 4-Äthyl-l-[N2-(dibenzo-p-dioxin-2-sulfonyl)-L-arginyl]-piperidin und l-[N2-(4-Dibenzofuransulfonyl)-L-arginyl]hexamethylenimin. 45 Besonders bevorzugt sind aufgrund ihrer hohen Antithrombin-wirkung folgende Verbindungen:
N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-N-(2-methoxyäthyl)-L-argininamid,
4-Methyl-l-[N2-(6,7-dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-20 arginyl]piperidin,
4-Äthyl-l-[N2-(6,7-dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]piperidin,
4-Methoxy-l-[N2-(6,7-dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyljpiperidin, 25 4-Methyl-l-[N2-(4,6-dimethoxy-2-napthalinsulfonyl)-L-arginyl]piperidin,
4-Äthyl-l-[N2-(4,6-dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyljpiperidin,
4-Äthyl-1 -[N2-(2-xanthensulfonyl)-L-arginyl]piperidin, 30 4-Äthyl-1 -[N2-(4-dibenzofuransulfonyl)-L-arginyl]piperidin und 4-Äthyl-l-[N2-(dibenzo-p-dioxin-2-sulfonyl)-L-arginyl]piperidin. Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I können verschiedene Verfahren angewendet werden, die von den Ausgangsverbindungen und bzw. oder Zwischenprodukten ab-35 hängen.
Die Abspaltung der NG-Substituenten aus einem NG-substi-tuierten N2-substituierten L-Argininamid kann durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden :
hn
«
./" I
v rh (iii) ^ c - n - (ch2)3 - chcooh (vi)
hn y' hn
I L
y y hn hn
^c - n - (ch2)3 - chcor (vii) ► ^ c - n - (ch2)3 - chcor (viii)
hn y' hn hn y' nh2
I I I
y y" y hn rs02x(iv)—^ -n - (ch2)3 - chcor (ix)
HN y' hn-s02
1 R'
y r hn
\ H
^c-n-(ch2)3-chcor (i)
h2n hn-so2
r'
5
632 243
R bedeutet eine Gruppe der allgemeinen Formel — N
^ n r3
oder-N Z,
wobei R2, R3, Z, R' und X die vorstehende Bedeutung haben, Y" eine Aminoschutzgruppe, wie die Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, darstellt und Y und Y' WasserstofFatome oder Nitrogruppen bedeuten. Mindestens einer der Substituenten Y und Y' ist eine Nitrogruppe.
Die Abspaltung der Nitrogruppe (NG-Substituent) erfolgt durch Acidolyse oder Hydrogenolyse. Die Acidolyse wird im allgemeinen mit einem Überschuss einer Säure, wie Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure, und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder Essigsäure, bei Temperaturen von —10 bis 100° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und während eines Zeitraums von 10 min bis 24 h durchgeführt. Die Produkte werden durch Verdampfen des Lösungsmittels und der überschüssigen Säure oder durch Digerieren mit einem Lösungsmittel und anschliessendes Abfiltrieren des auskristallisierten Produktes und Trocknen isoliert. Da zur Acidolyse die Säure im Überschuss eingesetzt wird, fallen die Produkte im allgemeinen als Salze der N2-substituierten L-Argininamide der allgemeinen Formel I an, die durch Neutralisation in die freien Amide überführt werden können.
Die Hydrogenolyse wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Raney-Nickel, Palladium oder Platin, in Wasserstoffatmosphäre bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraums von 2 bis 120 h durchgeführt. Die Hydrierung kann bei Normaldruck durchgeführt werden. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingedampft. Die Reinigung der erhaltenen N2-substituierten L-Arginin-amide kann nach den vorstehend beschriebenen Methoden erfolgen.
Die verfahrensgemäss eingesetzten NG-substituierten N2-sub-stituierten L-Argininamide der allgemeinen Formel IX können durch Kondensation eines NG-substituierten N2-substituierten L-Arginins der allgemeinen Formel VI (im allgemeinen ist der N2-Substituent eine Aminoschutzgruppe, wie die Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Buto-xycarbonylgruppe) mit dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III nach der Azid-, gemischten Anhydrid-, aktivierten Esteroder Carbodiimidmethode, selektive Abspaltung des N2-Substituen-ten aus der Verbindung der allgemeinen Formel VII durch katalyti-sche Hydrierung oder Acidolyse und anschliessende Kondensation der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel IV, vorzugsweise einem Chlorid, in Gegenwart einer Base und in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Diese Reaktionsbedingungen sind die gleichen, wie sie vorstehend bei der Kondensation eines L-Argininamids mit einem Sulfonylhalogenid und der Abspaltung des NG-Substituenten aus einem NG-substituierten N2-substituierten L-Argininamid beschrieben wurden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit den verschiedensten anorganischen und organischen Säuren Salze. Die Produkte der vorstehend beschriebenen Reaktionen können in Form der freien Base oder als Salz mit einer Säure isoliert werden. Zur Herstellung pharmakologisch verträglicher Salze können die freien Basen mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Citronen-säure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Glucon-säure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzol-sulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt werden. Die Behandlung der Salze mit einer Base liefert die freien Amide oder Ester.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe, die spezifisch Thrombin hemmen. Die Verbindungen können daher zur Bestimmung von Thrombin im Blut und zur Behandlung oder Vorbeugung von thrombophilen Diathesen eingesetzt werden.
Die Thrombinhemmung der Verbindungen der Erfindung wird mit der Wirksamkeit des aus der US-PS 3622615 bekannten Throm-bininhibitors N2-(p-Toluolsulfonyl)-L-argininmethylesters durch Ermittlung der Fibrinogenkoagulationszeit verglichen.
Die Messung wurde folgendermassen durchgeführt: Es wird eine Fibrinogenlösung durch Auflösen von 150 mg Rinderfibrinogen (Cohn-Fraktion I) in 40 ml eines Borat-Kochsalz-Puffers (pH 7,4) hergestellt. Zur Herstellung einer Blindprobe werden 0,8 ml dieser Fibrinogenlösung mit 0,1 ml eines Borat-Kochsalz-Puffers (pH 7,4) versetzt. Weitere 0,8 ml der ursprünglichen Fibrinogenlösung werden mit 0,1 ml einer Probelösung im selben Puffer versetzt. Schliesslich werden diese beiden Lösungen in einem Eisbad mit jeweils 0,1 ml einer Thrombinlösung (5 Einheiten pro ml) versetzt. Nach erfolgter Zugabe werden die Reaktionsgemische sofort aus dem Eisbad genommen und in ein auf 25° C thermostatisiertes Bad verbracht. Die Koagulationszeit ist die Zeitspanne, die zwischen dem Einbringen in das auf 25° C erwärmte Bad und dem Zeitpunkt des ersten Auftretens von Fibrinfäden verstreicht. In den Fällen, in denen keine Probezugabe erfolgte, beträgt die Koagulationszeit 50 bis 55 s.
Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I zusammengefasst. Der Ausdruck «zur Verdoppelung der Koagulationszeit erforderliche Konzentration» bedeutet die Konzentration des Wirkstoffs, die erforderlich ist, um die normale Koagulationszeit von 50 bis 55 s auf 100 bis 110 s zu verdoppeln. Die zur Verdoppelung der Koagulationszeit erforderliche Konzentration beträgt bei Verwendung von N2-(p-Tolylsulfonyl)-L-argininmethylester 1100 u.mol.
Die in Tabelle I angegebenen Inhibitoren der allgemeinen Formel I werden durch die Reste R und R' gekennzeichnet. Ferner ist die zur Salzbildung verwendete Säure angegeben. Bei intravenöser Verabfolgung einer Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel I an Tiere bleibt die Thrombininhibierung im Blutkreislauf 1 bis 3 h bestehen. Die Halbwertszeit der Verbindungen im Blutkreislauf beträgt etwa 30 min. Die physiologischen Bedingungen der Versuchstiere (Ratten, Kaninchen, Hunde und Schimpansen) werden gut beibehalten. Die durch Thrombininfusion verursachte experimentelle Fibrinogenabnahme bei Tieren wird mit gutem Erfolg durch die gleichzeitig erfolgte Infusion der Verbindungen der Erfindung unter Kontrolle gehalten.
Die akute Toxizität (LD50) wird 24 h nach oraler Verabfolgung der Verbindungen der allgemeinen Formel I an männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 g bestimmt. Sie beträgt etwa 1000 bis 10 000 mg/kg Körpergewicht.
Die Verbindungen der Erfindung können in Form üblicher Arzneipräparate parenteral, d.h. intramuskulär, intravenös oder subkutan, oder oral verabfolgt werden. Die Arzneipräparate enthalten neben dem Wirkstoff übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1:
1,0 g (0,0018 mol) 4-Äthyl-l-[NG-nitro-N2-(6,7-dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]piperidin in 5,7 g (0,0053 mol) Anisol werden unter Kühlung in einem Trockeneis-Acetonbad mit 3 ml Fluorwasserstoff versetzt. Danach wird das Gemisch 30 min in einem Eisbad gerührt. Hierauf werden das Anisol und überschüssiger Fluorwasserstoff unter vermindertem Druck und unter Kühlung abdestilliert. Es hinterbleibt ein Öl, das mit 100 ml wasserfreiem Diäthyläther aufgeschlämmt wird. Die Ätherschicht wird dekantiert und das erhaltene Pulver in Methanol gelöst und mit Diäthyläther wieder ausgefällt. Es wird 4-Äthyl-l-[N2-(6,7-dimethoxy-2-naph-thalinsulfonyl)-L-arginyl]piperidinhydrofluorid in einer Ausbeute von 75% d. Th. erhalten.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
632 243
6
Elementaranalyse für C2sH3705NsS ■ HF :
Berechnet: C 55,64 H 7,10 N 12,98 Gefunden: C 55,50 H 7,12 N 12,87
Beispiel 2:
In eine Suspension von 1,0 g (0,00186 mol) 4-[NG-Nitro-N2-(6,7-dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]morpholin und 0,1 g Palladiumschwarz in 30 ml Äthanol und 10 ml Essigsäure wird Wasserstoff 60 h bei Raumtemperatur eingeleitet. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mit Diäthyläther ausgefällt. Es wird das4-[N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]morpho-linacetat als Pulver in 82prozentiger Ausbeute erhalten. Elementaranalyse für C22H3i06N5S • CH3COOH :
Berechnet: C 52,07 H 6,37 N 12,65 Gefunden: C 51,99 H 6,28 N 12,41
Beispiel 3:
Eine Lösung von 1,2 g (0,0020 mol) 4-Äthyl- l-[NG-nitro-N2-(6-chromansulfonyl)-L-arginyl]piperidin in 0,64 g (0,0060 mol) Anisol wird unter Kühlung in einem Trockeneis-Acetonbad mit 3 ml Fluorwasserstoff versetzt. Danach wird das Gemisch 30 min in einem Eisbad gerührt. Sodann wird überschüssiger Fluorwasserstoff unter vermindertem Druck und unter Kühlung abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther aufgeschlämmt. Die Ätherlösung wird dekantiert und das erhaltene Pulver in Methanol gelöst und die Lösung mit Diäthyläther versetzt. Das ausgefällte 4-Äthyl-l-[N2-(6-chromansulfonyl)-L-arginyl]piperidin-hydrofluorid wird als Pulver in einer Ausbeute von 63% d. Th. erhalten.
s
Elementaranalyse für C22H3604N5S ■ HF :
Berechnet: C 54,41 H 7,47 N 14,42 Gefunden: C 54,70 H 7,45 N 14,31
|(| Beispiel 4:
In eine Suspension von 1,2 g (0,0020 mol) 4-Äthyl-l-[NG-nitro-N2-(l,4-benzodioxan-6-sulfonyl)-L-arginyl]piperidin und 0,1 g Palladiumschwarz in 30 ml Äthanol und 10 ml Essigsäure wird 30 h bei Raumtemperatur Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Hydrie-
15 rung wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der viskose ölige Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mit Diäthyläther ausgefällt. Es wird das 4-Äthyl-1 -[N2-( 1,4-benzodioxan-6-sulfonyl)-L-arginyl]piperidin-acetat als Pulver in einer Ausbeute von 85% d. Th. erhalten.
20
Elementaranalyse für C21H33OsNsS • CH3COOH:
Berechnet: C 52,35 H 7,07 N 13,27 Gefunden: C 52,65 H 7,01 N 13,12
25 In Tabelle I sind ausser den in den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt, die auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt wurden.
Tabelle I
Nr.
hn
\ H
— n — (ch2)3 — chcor h2n hn-so2
r'
Säure
Konzentration zur Verdoppelung der Koagulationszeit ((Amol)
Herstellung gem. Beispiel
Eigenschaften oder F., (c)
Elementaranalyse oben: berechnet unten: gefunden i.r. (KBr) (cm ')
r r'
c
H
n
5
"0"°2h5
v^-^%j-0ch3 ^yJ^n<^och3
HF
0,15
1
Pulver
55,64 55,50
7,10 7,12
12,98 12,87
6
y>y^0ce 3
CH3COOH
0,55
2
Pulver
55,21 55,04
6,95 6,78
12,38 12,26
7
-0-och3
v?Y^°CH3
CH3COOH
0,60
2
Pulver
53,69 53,48
6,72 6,68
12,04 12,00
8
-n V-ch^
\ / 3
t^rt00*
0ch3
2CH3COOH
4,0
2
Pulver
51,75 51,49
6,76 6,39
13,41 13,21
3400 3200 1640
9
-40-^
0ch3
k>J*s^0ch3
2HF
4,0
1
Pulver
50,54 50,48
6,64 6,21
15,37 15,28
10
-o"02h5
tX>
HF
15
3
Pulver
54,41 54,70
7,47 7,45
14,42 14,31
3300 (breit) 1640
Tabelle I (Fortsetzung) oj
Nr.
hn
\ H
j*c-n-(ch2)3 -chcor h2n hn-so2
r'
Säure
Konzentration zur Verdoppelung der Koagulationszeit ([amol)
Herstellung gem. Beispiel
Eigenschaften oder F., (°C)
Elementaranalyse oben: berechnet unten: gefunden
I.R. (KBr) (cm )
R
R'
C
H
N
11
"0"c2h3
t30
ch3cooh
25
4
Pulver
52,35 52,65
7,07 7,01
13,27 13,12
3320 1640
12
"O-0"3
XX>
ch3cooh
8
4
Pulver
52,35 52,60
7,07 6,95
13,27 13,40
3100 (breit) 1640
13
/ch3 -nif j
°4h9
TX)
ch3cooh
100
4
Pulver
51,25 51,53 '
7,23 7,46
13,58 13,29
3350 1640 1280
14
tX>™>
—
6
4
Pulver
53,99 53,75
7,29 7,61
13,69 13,50
3400 1630
15
-o-0^
eoo ch3cooh
0,3
4
Pulver
58,62 58,32
6,85 6,58
12,21 11,99
3340 1630 1265
16
-o°,«5
txo
'/2H2O
0,3
4
Pulver
59,03 58,84
6,54 6,48
13,77 13,63
3350 1630 1275
Tabelle I (Fortsetzung)
Nr.
HN
\ H
^c-n-(ch2)3-chcor h2n hn-scj2
r'
Säure
Konzentration zur Verdoppelung der Koagulationszeit ([amol)
Herstellung gem. Beispiel
Eigenschaften oder F.,
co
Elementaranalyse oben: berechnet unten: gefunden i.r. (KBr) (cm )
r r'
c
H
N
17
"0"°2h5
(XO
ch3cooh
0,2
4
Pulver
57,94 57,64
6,66 6,65
12,51 12,24
3350 1630 1160
18
-0-c2h5
oco ch3cooh
0,15
4
Pulver
56,33 56,08
6,48 6,45
12,17 11,96
3300 1630 1290
19
-0
«xo ch3cooh
0,5
4
Pulver
57,23 57,01
6,47 6,41
12,84 12,61
3350 1635 1270
20
ch
"< J
04h9
oco ch3cooh
5
4
Pulver
57,02 56,74
6,81 6,93
12,79 12,65
3310 1640 1260
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