CH629212A5 - Procedimento per la preparazione di composti di rifamicina. - Google Patents

Procedimento per la preparazione di composti di rifamicina. Download PDF

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CH629212A5
CH629212A5 CH1077977A CH1077977A CH629212A5 CH 629212 A5 CH629212 A5 CH 629212A5 CH 1077977 A CH1077977 A CH 1077977A CH 1077977 A CH1077977 A CH 1077977A CH 629212 A5 CH629212 A5 CH 629212A5
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CH
Switzerland
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formula
atoms
methanol
product
rifamycin
Prior art date
Application number
CH1077977A
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English (en)
Inventor
Vittorio Dr Rossetti
Leonardo Dr Marsili
Carmine Dr Pasqualucci
Original Assignee
Erba Farmitalia
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di composti di rifamicina aventi formula:
CH.
CH
HO
OH
CH.
OH
OH
CH,0
NH
C-NH-X
CH.
in cui:
X è idrogeno: alchile con tra 1 e 12 atomi di C; alcossialchile con da 3 a 4 atomi di C; idrossialchile con da 2 a 4 atomi di C; N,N-diaIchilamino alchile con da 4 a 6 atomi di C; arilalchile idrocarburo con da 7 a 8 atomi di C; cicloalchile con da 3 a 7 atomi di C; alchenile con da 3 a 6 atomi di C; fenile; arilalchile idrocarburo con 7 atomi di C sostituito nell'anello aromatico con un radicale scelto dal gruppo costituito da alogeno, metile, etile, propile, butile, metossile, N,N-dimetil-amino; fenilmetiiimino; eterociclico a 5 membri con un eteroatomo scelto dal gruppo costituito da O ed S; eterociclo a 5 membri con tre N eteroatomi; eterociclo a 6 membri con 2 N-eteroatomi; furfuril-2-metiiimino; Y = -COCH3 caratterizzato dal fatto che un composto di formula
CH.
CH.
HO
OH
CH,
OH
NH
CH.
CH.
CH.
D
2
dove Y è come sopra definito, sciolto in un solvente scelto dal gruppo costituito da metanolo, etanolo, tetraidrofurano, viene fatto reagire, ad una temperatura tra — 5°C e +40°C e per un tempo compreso tra 5 minuti e 25 ore, con un composto di formula
S
II
H2N-C-NH-X
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
in cui X è quale definito per il composto di formula (II).
in cui X è quale definito per il composto di formula (II). I composti di formula (II) sono costituiti da polveri di colore
3
629212
rosso-arancio, sono insolubili in acqua e solubili nella maggior parte dei solventi organici.
Le cromatografie su strato sottile sono state eseguite su lastre al gel di silice usando come eluente una miscela benzene : metanolo : etile acetato (20:8:7).
I.R. 3375, 3175, 1720, 1615, 1570, 1515, 1315, 1260(Sp), 1240, 1165, 1025, 980, 950, 920, 890, 810, 795 e 770 cm-1. Rf. = 0,61.
Almlx 431 nm (E 11 = 152,6).
Esempio 1
10 g di 3-bromo-rifamicina S vengono sciolti in 50 mi di metanolo, e a 7°C vengono aggiunti 3 g di N-metil-tiourea sotto agitazione; dopo 10' separa un solido cristallino rosso che viene filtrato e lavato con metanolo. Il prodotto viene sciolto in 100 mi di cloroformio, filtrato e svaporato a secchezza a pressione ridotta, cristallizzato da 40 mi di metanolo ed essiccato a 40°C sotto vuoto: si ottengono 6,2 g di cristalli rossi, costituiti da composto di formula II dove X è metile.
I.R. 3375,3175, 1723, 1625, 1565, 1515, 1315(L), 1240, 1160, 1125, 1105(Sp), 1065, 1020, 980, 955, 920, 885 e 810 cm1.
Rf. = 0,58.
Analisi elementare per CMH49N3OnS; calcolato % C 60,99, H 6,44, N 5,47, O 22,92, S 4,18; trovato % C 60,93, H 6,28, N 4,83, O 22,63, S 4,07.
Äniax 430 nm (E \fm = 150,6).
Lo stesso prodotto (6,6 g) si ottiene usando tetraidrofurano come solvente a temperatura ambiente per 25'.
Lo spettro 13C NMR in CDC13 mostra un segnale a 5 = 165,3 p.p.m. (usando tetrametilsilano come riferimento interno) attribuibile all'atomo di carbonio eterociclico.
Esempio 2
In 50 mi di metanolo si sciolgono 10 g di 3-bromo-rifamicina S, si raffredda a 7°C e si caricano 3 g di N-fenil-tiourea. Si lascia in agitazione a temperatura ambiente per 3 ore, si aggiungono 0,5 g di biossido di manganese. Si agita per una notte, quindi si aggiunge 1 g di N-fenil-tiourea; dopo un'ora si filtra, il filtrato viene gocciolato in 20 mi di acqua: il solido separatosi si filtra e si lava con acqua, si riprende con cloroformio; la soluzione organica viene lavata più volte con acqua, seccata e svaporata a secchezza a pressione ridotta. Si ottengono 9,5 g di residuo di cui 5 g si purificano per cromatografia su colonna riempita con 230 g di gel di silice ed eluendo con la miscela benzene : acetone (8:2). Si ottengono 0,4 g di prodotto costituito da composto di formula II cromatograficamente puro in cristalli giallo-arancio dove X è fenile.
I.R. 3350, 3150, 1720, 1640, 1630, 1615, 1580, 1510, 1315(L), 1260(Sp), 1240, 1160, 1125, 1105(Sp), 1065, 1025, 975, 950, 920, 885, 805, 755 e 700 cm"1.
Rf. = 0,51.
À,„al 433 nm (E }*, = 116,4).
Esempio 3
10 g di 3-bromo-rifamicina S vengono sciolti in 50 mi di metanolo, si raffredda a 3°C, viene addizionata di 4 g di N-cicloesil-tiourea. La miscela di reazione viene mantenuta a 5°C ed agitata per 50'. Si diluisce con 200 mi di cloroformio, si aggiungono 100 mi di acqua, si decanta, la fase organica si anidrifica su sodio solfato e si svapora a piccolo volume, si diluisce con 100 mi di toluene a 80°C. Si lascia cristallizzare per raffreddamento, si filtra e si ottengono 6,7 g di prodotto abbastanza puro; 3 g si purificano per cromatografia su colonna al gel di silice eluendo con la miscela benzene : acetone (75:25) ottenendo così 1,7 g di prodotto puro costituito da composto di formula II in cristalli giallo-arancio,
dove X è cicloesile.
Esempio 4
Una soluzione di 10 g di 3-bromo-rifamicina S in 50 mi di metanolo viene fatta reagire a 0°C con 2,5 g di N-allil-tiourea. io Dopo 4 ore di agitazione a 3°C, si diluisce con 100 cc di cloroformio; la miscela viene lavata con acqua, la fase organica, decantata, viene svaporata a secco sotto vuoto; il residuo si riprende con 100 mi di etile acetato, si filtra e si svapora di nuovo e si sgrana con etere isopropilico. Si ottengono 15 7,3 g di prodotto grezzo: si purificano 5 g per cromatografia su colonna al gel di silice (eluente benzene/acetone 8:2) ottenendo 2,7 g di prodotto puro costituito da composto di formula II in cristalli rosso-mattone, dove X è allile.
I.R. 3350, 3175, 1730, 1645(Sp), 1615, 1568, 1530, 1515, so 1315, 1240, 1160, 1125, 1090, 1065, 1055(Sp), 1023, 980, 950, 920, 885, 810 e 765 cm-1.
Rf. = 0,62.
Analisi elementare per C41H51N3011S; calcolato % C 62,03, H 6,46, S 4,04; trovato % C 62,02, H 6,33, S 4,12. 25 *max 430 nm (E = 164,2).
Esempio 5
10 g di 3-bromo-rifamicina S vengono sciolti in 50 mi di 30 metanolo, dopo raffreddamento a 4°C si aggiungono 4 g di N-(p-clorobenzil)-tiourea sotto buona agitazione, la miscela di reazione si mantiene in agitazione per 1 ora a 5°C, si caricano altri 2 g di N-(p.-clorobenzil)-tiourea e si agita per un'altra ora; si diluisce con 200 mi di cloroformio, si aggiungono 35 200 mi di HzO, si decanta, la fase organica viene lavata con acqua più volte e si svapora a secchezza; il residuo, ripreso con etere isopropilico e filtrato, dà 12,9 g di prodotto grezzo di cui 3 g si purificano per cromatografia su colonna al gel di silice, (solvente benzene : acetone 75:25), ottenendo 0,8 g 40 di prodotto puro costituito da composto di formula II, dove X è 4-clorobenzile.
I.R. 3375, 3200, 1725, 1615, 1570, 1515, 1320, 1245, 1160, 1099, 1070, 1023, 980, 955, 922, 890, 810 e 765(Sp) cm-1.
45 Rf. = 0,64.
Xmax 430 nm (E }*, = 141,4).
Esempio 6
50 Ad una soluzione di 10 g di 3-bromo-rifamicina S in 50 mi di metanolo si aggiungono a 5°C 4 g di N-(2-idrossietil)-tiou-rea sotto agitazione. La miscela di reazione si lascia sotto agitazione per 25' a 4°C e si isola estraendo con cloroformio un prodotto grezzo (0,4 g); 3 g di grezzo, purificato per cro-55 matografia su colonna al gel di silice (eluente benzene : acetone : metanolo 70:30:5) da 0,9 g di prodotto puro costituito da composto di formula II, dove X è 2-idrossi-etile.
I.R. 3350(L), 3175, 1720, 1620, 1565, 1515, 1315, 1245, 1165, 1125, 1065, 1025, 980, 955, 925, 895 e 810 cm"1. 60 Rf. = 0,53.
Xmax 431 nm (E }?m = 160,3).
Esempio 7
65 20 g di 3-bromo-rifamicina S vengono sciolti in 100 mi di metanolo, si raffredda a 10°C e si aggiungono sotto agitazione 4 g di tiourea. Si mantiene la miscela di reazione a 10°C per 40', e si gocciola in 300 mi di acqua agitando vigorosamente;
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4
si separa un solido che si filtra e si lava con acqua. Le acque madri si sbattono con 50 mi di etile acetato : cristallizza un solido rosso che si filtra, e si riunisce al solido separato da acqua; si cristallizza il tutto da 150 mi di acetato di etile bollente. Si ottengono così 11,5 g di prodotto di formula II in s cristalli rossi, puri, dove X è idrogeno.
I.R. 3325, 1725, 1715, 1660(Sp), 1645, 1632(Sp), 1565, 1515, 1315, 1265, 1240, 1160, 1125, 1065, 1025, 980, 965, 920, 888 e 810 cm-1.
Rf. = 0,57. io
Analisi elementare per C^H^NjOnS; calcolato % C 60,54, H 6,28, S 4,25; trovato % C60,39, H 6,24, S 4,12.
À„,aX 426 nm (E Jfm = 199,6).
Lo stesso prodotto (8,1 g) si ottiene usando etanolo come solvente a temperatura ambiente per 20'. 15
Rf. = 0,58.
Amax 431 nm (E \*m = 174,4).
Esempio 12
In una soluzione di 10 g di 3-bromo-rifamicina S in 50 mi di metanolo si aggiungono 4 g di N-isopropil-tiourea a 3°C e si agita la miscela di reazione per 30'. Si procede come per gli esempi precedenti ottenendo 10,1 g di prodotto grezzo. 3 g di questo grezzo si purificano per cromatografia su colonna al gel di silice (eluente benzene-acetone 75:25), e si ottengono 1,6 g di prodotto puro dì formula II, dove X è iso-propile.
I.R. 3310, 3175, 1720(L), 1615, 1565, 1515, 1312, 1240, 1160, 1130, 1105, 1065,1025, 978, 950, 920, 885 e 806 cm"1.
Analisi elementare per C41H53N3OuS; calcolato % C 61,86, H 6,71, N 5,28, S 4,03; trovato % C 62,25, H 6,95, N 4,83, S 3,85.
Rf. = 0,59.
Amax 430 nm (E }?m = 164,4).
Esempio 13
Una soluzione ottenuta sciogliendo 10 g di 3-bromo-rifamicina S in 50 mi di metanolo si fa reagire con 4 g di N-pro-pil-tiourea a 4°C per un tempo di 25', si procede come per gli esempi precedenti ottenendo 9 g di prodotto grezzo; 3 g di grezzo vengono purificati cromatografandoli su colonna al gel di silice (eluente benzene-acetone 8:2) ottenendo così 1,9 g di prodotto puro di formula II, dove X è n-propile.
I.R. 3375(Sp), 3175, 1720, 1620, 1570, 1515, 1315, 1265, 1245, 1165,1108(Sp), 1070, 980, 965, 925, 890 e 810 cm-1.
Rf. = 0,57.
Amax 430 nm (E = 162,8).
Esempio 14
Una soluzione di 10 g di 3-bromo-rifamicina S in 50 mi di metanolo viene messa a reagire con 4 g di N-sec-butil--tiourea a 5°C per un tempo di 15'; si procede come descritto precedentemente ottenendo un residuo solido che pesa 10,3 g;
3 g di questo residuo vengono purificati cromatografandoli su colonna al gel di silice (eluente benzene-acetone 75:25) e si ottengono così 1,8 g di prodotto puro di formula II, dove X è 2-butile.
I.R. 3325, 3175, 1720, 1615, 1565, 1515, 1315, 1260(Sp), 1240, 1160, 1125, 1105, 1065, 1025, 975, 955, 920, 886, 808 e 765 cm-1.
Rf. = 0,57.
Amax 430 nm (E !?m = 159,2).
Esempio 15
10 g di 3-bromo-rifamicina S sciolti in 50 mi di metanolo vengono fatti reagire con 5 g di N-dodecil-tiourea a 4°C per
4 ore, quindi per 1 ora a 25°C. La miscela di reazione si tratta come per l'esempio precedente a ottenere un residuo di 10,9 g di prodotto gommoso; 3 g di questo residuo si purificano percolandoli su colonna al gel di silice (eluente benzene-acetone 8:2) ottenendo così 0,8 g di prodotto puro di formula II, dove X è dodecile.
I.R. 3360(L), 3175, 1720, 1615, 1565, 1515, 1315, 1240, 1160, 1065, 1025, 980, 950, 920, 885 e 808 cm"1.
Rf. = 0,66.
Amax 418 nm e 430 nm (E = 131,2).
Esempio 16
10 g di 3-bromo-rifamicina S sciolti in 50 mi di metanolo vengono fatti reagire con 4 g di furfurale-tiosemicarbazone a 3°C per 2 ore. Si procede come descritto negli esempi precedenti ottenendo un grezzo che cristallizzato da benzene dà
Esempio 8
10 g di 3-bromo-rifamicina S sciolti in 50 mi di metanolo vengono raffreddati a 4°C e addizionati di 4 g di N-(2-metil- 20 allil)-tiourea: procedendo come per l'esempio 3 si ottengono 10 g di prodotto grezzo di cui 3 g si purificano per cromatografia su colonna al gel di silice (eluente benzene : acetone 75:25) ottenendo così 1 g di prodotto puro costituito da composto di formula II, dove X è 2-metil-allile. 25
I.R. 3375, 3200, 1725, 1615, 1566, 1515, 1322, 1245, 1163, 1070. 1025, 980, 955, 920, 890 e 810 cm"1.
Rf. = 0,67.
430 nm (E
1%
1 cm
= 157,2).
30
Esempio 9
10 g di 3-bromo-rifamicina S sciolti in 50 mi di metanolo vengono fatti reagire a 5°C con 4 g di N-terbutil-tiurea per 15'; procedendo come per l'esempio 3 si ottengono 11,1 g di 35 prodotto grezzo. 3 g di grezzo vengono purificati per cromatografia su colonna al gel di silice (eluente benzene-acetone 8:2) ottenendo così 1,2 g di prodotto puro costituito da composto di formula II, dove X è tert-butile.
I.R. 3375,3200, 1720, 1645(Sp), 1610, 1565, 1515, 1315, 40 1260(Sp), 1240, 1210(Sp), 1160, 1125, 1105, 1065, 1025, 978, 955, 920, 885, 810, 795 e 765 cm"1.
Rf. = 0,59.
A,rax 428 nm (E
1%
1 cm
= 170,3).
45
Esempio 10
10 g di 3-bromo-rifamicina S sciolti in 50 mi di metanolo vengono fatti reagire a 5°C con 4 g di N-isobutil-tiourea per un tempo di 10'. La miscela di reazione, trattata come per gli esempi precedenti, da un residuo grezzo di 10,5 g, di cui 3 g 50 si purificano cromatografandoli su colonna al gel di silice (eluente benzene-acetone 75:25), ottenendo così 1,7 g di prodotto puro di formula II, dove X è 2-metil-propile.
Analisi elementare per C42H55N3OnS; calcolato % C 62,28, H 6,86, N 5,19, S 3,96; trovato % C 62,20, H 7,04, N 4,87, 5S S 3,82.
Rf. = 0,61.
Esempio 11
10 g di 3-bromo-rifamicina S sciolti in 50 mi di metanolo 60 vengono fatti reagire con 4 g di N-etil-tiourea a 3°C per 30'. Si procede come per l'esempio 3, si ottiene un residuo di 9,9 g di cui 3 g si purificano per cromatografia su colonna al gel di silice (eluente benzene-acetone 75:25). Si ottengono così 2,1 g di prodotto puro di formula II, dove X è etile. 65
I.R. 3370, 3180, 1720, 1620, 1570, 1515, 1315, 1260(Sp), 1244, 1160, 1125, 1105, 1095, 1068, 1025, 980, 965, 920, 886, 809 e 765 cm"1.
5
629212
O
3,6 g di prodotto puro di formula II, dove X è -N = CH—f|
I.R. 3325, 3200(Sp), 1725, 1640(Sp), 1620, 1550, 1310, 1265, 1235, 1160, 1125, 1065, 1055, 1015, 980, 950, 890, 830, 810 e 765 cm-1.
Rf. = 0,27.
Amal 317 nm (E = 225,5) e 390 nm (213,2).
Esempio 20
A una soluzione di 10 g di 3-bromo rifamicina S in 50 mi di metanolo, si aggiungono 4 g di N-fenetil-tiourea a 4°C in agitazione; dopo 40' a 10°C la miscela di reazione viene trattata come per l'esempio 3 ottenendo 10,6 g di prodotto grezzo, che cromatografato come già descritto, da 2,2 di prodotto puro di formula II, dove X è 2-fenil-etile.
Rf. = 0,6.
Analisi elementare per C46H55N3OnS; calcolato % C 64,39, H 6,46, N 4,90, S 3,74; trovato % C 63,53, H 6,33, N 4,20, S 3,65.
Esempio 17
Una soluzione di 5 g di 3-bromo-rifamicina S in 50 mi di metanolo si fanno reagire con 2 g di benzaldeide tiosemi-carbazone a 2°C; si lascia poi salire la temperatura a 22°C e si agita per 12 ore. La miscela di reazione viene estratta con 200 mi di cloroformio, si lava 3 volte con 150 mi di acqua e la fase organica si svapora a secchezza a pressione ridotta. Il residuo si riprende con 100 mi di isopropanolo bollente e si lascia 12 ore a 5°C; si filtra, e il filtrato dopo altre 24 ore a riposo a 5°C separa un solido gommoso; si decanta il liquido e il solido si riprende con 200 mi di etile acetato; la soluzione in etile acetato viene lavata 5 volte con 50 mi di tampone fosfato pH 7,4, seccata su sodio solfato e evaporata a secco: si ottiene un residuo che sgranato con etere isopropilico da 3 g di prodotto di formula II, dove X è -N=CH-C6H5.
I.R. 3375, 3200(Sp), 1725, 1645(Sp), 1620, 1585, 1550, 1310, 1265, 1235, 1165, 1068, 1055, 1020, 1010, 980, 950, 895, 810, 765 e 700 cmr1.
Rf. = 0,30.
Aniax 387 nm (E }?m = 248).
Esempio 18
10 g di 3-bromo-rifamicina S vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 15, con N-butil-tiourea; procedendo come descritto si isolano 1,6 g di prodotto puro di formula II, dove X = n-butile.
I.R. 3375, 3200, 1720, 1620, 1570, 1515, 1315, 1245, 1160, 1125, 1105, 1068, 1025, 980, 950, 915, 890, 810 e 765 cnr1.
Rf. = 0,60.
Analisi elementare per C^HgjNjOjjS; calcolato % C 62,28, H 6,84, N 5,19, S 3,96; trovato % C 62,54, H 6,91, N 4,86, S 3,71.
Amax 430 nm (E = 161,5), 308 nm (E = 312,5).
Esempio 19
10 g di 3-bromo-rifamicina S si fanno reagire in 50 mi di metanolo con 4 g di N-benzil-tiourea a temperatura ambiente per 1 ora. Si opera quindi come descritto negli esempi precedenti fino a ottenere 7 g di prodotto grezzo che purificati per cromatografia su colonna come già descritto, danno 4,5 g di prodotto puro di formula II, dove X è benzile.
I.R. 3350, 3175, 1720, 1615, 1570, 1515, 1315, 1260(Sp), 1240, 1160, 1125, 1065, 1025, 980, 950, 915, 885, 810, 780 e 705 cm-1.
Rf. = 0,66.
Analisi elementare per C^H^^OuS; calcolato % C 64,04, H 6,33, N 4,98, S 3.80; trovato % C 64,53, H 6,59, N 4,74, S 3,63.
Xniax 430 nm (E = 150,3), 308 nm (E = 309,7).
Esempio 21
15 10 g di 3-bromo rifamicina S sciolti in 40 mi di metanolo vengono raffreddati a 0°C, si aggiunge allora una soluzione di 4 g di N-(2-tetraidrofurilmetil)-tiourea in 10 mi di metanolo. Si lascia in agitazione a 10°C per 3 ore, e si opera come descritto precedentemente, ottenendo 9,5 g di prodotto
20 grezzo, di cui 3 g si purificano per cromatografia su colonna come già visto, ottenendo 1 g di prodotto di formula II, dove X è 2-tetraidrofuril metile.
Rf. = 0,5.
Amax 430 nm (E J?m = 151), 305 nm (E = 283).
25 I.R. 3400(L), 3200(L), 1730(Sp), 1715, 1650(Sp), 1620, 1570, 1520, 1315(L), 1260(Sp), 1240, 1160, 1100(Sp), 1065, 1020, 975, 950, 915, 885 e 805 cm-1.
30 Esempio 22
Ad una soluzione di 10 g di 3-bromo-rifamicina S in 50 mi di metanolo vengono aggiunti 4 g di N-(N,N-dietilamino-etil)--tiourea a 10°C; dopo 6 ore di agitazione a 23°C si tratta la miscela di reazione come descritto negli esempi precedenti, 35 ottenendo 7,7 g di prodotto grezzo, che si purifica per cromatografia su colonna con le modalità già descritte ottenendo così un residuo che cristallizzato da benzene da 1,03 g di prodotto di formula II dove X è N,N-dietilaminoetile.
Rf. = 0,5.
« Ànlax 425 nm (E }?m = 180), 303 nm (E = 316).
Esempio 23
4 g di N-(l,2,4-triazoI-3-il)-tiourea vengono fatti reagire 45 con 10 g di 3-bromo-rifamicina S in 10 mi di metanolo a 20°C per 24 ore; si opera quindi come già descritto e si ottengono 7,9 g di prodotto grezzo che viene purificato per cromatografia su colonna come per gli esempi precedenti, ottenendo così 1,05 g di prodotto di formula II, dove X è 1,2,4-50 -triazol-3-il.
Rf. = 0,52.
Amax 426 nm (E 185), 304 nm (E = 308).
I.R. 3450(L), 1720, 1650, 1570, 1530, 1315, 1265, 1240, 1230(Sp), 1160, 1100, 1060, 1020, 980, 950, 915, 885 e 55 805 cm-1.
Esempio 24
10 g di 3-bromo-rifacimina S vengono sciolti in 50 mi di 50 metanolo, si raffredda la soluzione a 0°C e si caricano 5 g di N-(l,3-dimetil-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetraidropirimidina-4-il)-tio-urea, si lascia salire a temperatura ambiente e si agita per 5 ore. La miscela di reazione viene trattata come descritto precedentemente ottenendo 6,7 g di prodotto, che dopo puri-65 ficazione per cromatografia su colonna, da 0,9 g di prodotto di formula II, doveX è l,3-dimetil-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetra-idropirimidina-4-il.
Rf. = 0,72.
629212
Esempio 25
4 g di N-furfuril-tiourea vengono fatti reagire con 10 g di 3-bromo-rifamicina S in 50 mi di metanolo a 3°C per 5 ore, procedendo come già descritto si ottengono 10,3 g di prodotto grezzo che cristallizzato due volte da benzene, da 3,9 g di prodotto di formula II, dove X è furfurile.
Rf. = 0,58.
Esempio 26
10 g di 3-bromo-rifamicina S vengono fatti reagire in 50 mi di metanolo con 4 g di N-cicloesilmetil-tiourea a 15°C per 70. Si isola il prodotto nel modo descritto, ottenendo 12,4 g di grezzo che purificato per cromatografia, dà 3,3 g di prodotto di formula II, dove X è cicloesilmetile.
Rf. = 0,62.
X11]|Ut 427 nm (E = 154), 307 nm (E }fm = 334).
I.R. 3375(L), 3175(L), 1735(Sp), 1720, 1650(Sp), 1620, 1568, 1520, 1315(L), 1285(Sp), 1260(Sp), 1240, 1158, 1065, 1020, 975, 945, 915, 885 e 805 cm-1.
Esempio 27
5 g di 3-bromo-rifamicina S sciolti in 50 mi di metanolo si fanno reagire a 4°C con 2 g di N-ciclopropil-tiourea per 70'. Si isola nel modo descritto il grezzo che cristallizzato da benzene da 1,8 g di prodotto di formula II, dove X è ciclo-propile.
Rf. = 0,57.
X1Jiax 428 nm (E = 183), 307 nm (E = 346).
I.R. 3325(L), 3150(L), 1730, 1715, 1650(Sp), 1610, 1575, 1565. 1520, 1315(L), 1255(Sp), 1238, 1155, 1100, 1065, 1025, 973, 945, 910, 870 e 805 cm"1.
Esempio 28
Ad una soluzione di 50 g di 3-bromo-rifamicina S in 250 mi di metanolo si aggiunge a 10°C una soluzione di 20 g di N-(2-dimetossi-etil)-tiourea in 100 mi di metanolo. Si lascia in agitazione a 13°C per 40', si diluisce con 500 mi di clorometano; la soluzione viene lavata ripetutamente con acqua, quindi seccata su sodio solfato, concentrata sotto vuoto a 150 mi circa, diluita con 300 mi di benzene, si elimina il diclorometano sotto vuoto; cristallizzano così 32 g di prodotto di formula II, dove X è 2-dimetossi-etile.
Rf. = 0,61.
Xmax 430 nm (E = 152), 307 nm (E = 301).
I.R. 3450, 3300, 3200, 1745, 1635, 1605, 1550, 1515, 1315, 1245, 1223(Sp), 1160, 1125, 1080, 1045, 1020, 990, 975, 955, 940, 905, 885, 855 e 805 cm-1.
Esempio 29
5 g di 3-bromo-rifamicina S in 50 mi di metanolo vengono fatti reagire con 2 g di N-(2-metossi-benzil)-tiourea a 0°C per 2 ore. Si isola come già descritto nell'esempio 3 un grezzo che purificato per cromatografia su colonna da 1,4 g di prodotto di formula II, dove X è 2-metossi-benzile.
Rf. = 0,6.
Xmax 427 nm (E J?m = 147), 302 nm (E }?m = 286).
I.R. 3350(L), 3200, 1738(Sp), 1722, 1650(Sp), 1620, 1570, 1520, 1500, 1320(L), 1250, 1165, 1125, 1066, 1030, 975, 950, 915, 886 e 810 cnr1.
Esempio 30
5 g di 3-bromo-rifamicina S sciolti in 30 mi di metanolo vengono aggiunti ad una soluzione di 3 g di N-(l-idrossime-til-l-metil-etil)-tiourea in 30 mi di metanolo a 10°C per 2 ore. Si isola un prodotto grezzo che cromatografato da 0,41 g di prodotto di formula II, dove X è 1-idrossimetil-l-metil-etile.
Rf. = 0,53.
Xmax 425 nm (E \^m = 125), 307 nm (E î?m = 339).
I.R. 3400, 3100(L), 1720, 1650, 1595(Sp), 1565, 1525, 1315, 1265, 1240, 1225, 1160, 1100, 1060, 1020, 975, 955, 945, 915, 885 e 805 cm"1.
Esempio 31
4 g di 3-bromo-rifamicina S in 50 mi di metanolo si fanno reagire con 1,5 g di N-(2-tienil-metil)-tiourea a 14°C per 2 ore. Si isola un prodotto grezzo che, dopo cromatografia su gel di silice, dà 0,86 g di prodotto di formula II, dove X è 2-tie-nil-metile.
Rf. = 0,6.
Xmax 431 nm (E = 138), 307 nm (E = 278).
I.R. 3350(L), 3200(L), 1740, 1725, 1655(Sp), 1620, 1574, 1525, 1315(L), 1260(Sp), 1240, 1160, 1064, 1020, 975, 950, 915, 883 e 805 cm-1.
Esempio 32
5 g di 3-bromo-rifamicina S vengono sciolti in 50 mi di metanolo e aggiunti di 2 g di N-(3-metossi-propil)-tiourea a 0,C per 2 ore. Si isola un prodotto grezzo che si purifica per cromatografia su colonna, eluendo con benzene e un gradiente di acetone da 85:15 a 70:30. Si ottengono 2 g di prodotto di formula II in cui X è 3-metossi-propile.
Rf. = 0,62.
Xmax 430 nm (E = 159), 307 nm (E =321).
I.R. 3350(L), 3175(L), 1740(Sp), 1725, 1655(Sp), 1620, 1575, 1520, 1315(L), 1260(Sp), 1240, 1158, 1122, 1063,1020, 975, 950, 915, 883 e 805 cm"1.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
V

Claims (9)

  1. 629212
    RIVENDICAZIONE Procedimento per la preparazione di composti di rifami-cina aventi formula:
  2. CH.
  3. CH.
    YO
    OH
  4. CH.
    OH
    OH
    NH
  5. CH.
    A>28
    oa O
    C-NH-X
  6. CH.
    in cui:
    X è idrogeno; alchile con tra 1 e 12 atomi di C; alcossialchile con da 3 a 4 atomi di C; idrossialchile con da 2 a 4 atomi di C; N,N-dia!chilamino alchile con da 4 a 6 atomi di C; arilalchile idrocarburi con da 7 a 8 atomi di C; cicloalchile con da 3 a 7 atomi di C; alchenile con da 3 a 6 atomi di C; fenile; arilalchile idrocarburo con 7 atomi di C sostituito nell'anello aromatico con un radicale scelto dal gruppo costituito da alogeno, metile, etile, propile, butile, metossile, N,N--dimetilamino; fenilmetiiimino; eterociclico a 5 membri con un eteroatomo scelto dal gruppo costituito da O ed S; etero-ciclo a 5 membri con tre N eternatomi; eterociclo a 6 membri con 2 N-eteroatomi; furfuril-2-metilimino; Y = -COCH3 caratterizzato dal fatto che un composto di formula
  7. CH.
  8. CH.
    HO
    OH
    Y0\
    'CH.
    OH
  9. CH.
    •NH
    Br
    28
    CH
    0
    dove Y è come sopra definito, sciolto in un solvente scelto dal gruppo costituito da metanolo, etanolo, tetraidrofurano, viene fatto reagire, ad una temperatura tra — 5°C e +40°C e per un tempo compreso tra 5 minuti e 25 ore, con un composto di formula
    S
    I!
    H2N-C-NH-X
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