CH629783A5

CH629783A5 - Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives

Info

Publication number: CH629783A5
Application number: CH358077A
Authority: CH
Inventors: Ivo Monkovic; Carol Bachand; Henry Wong; Gary Lim
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1976-03-23
Filing date: 1977-03-22
Publication date: 1982-05-14
Also published as: NL7703000A; SE431749B; DK597188A; FI61486B; CA1086723A; JPS52136176A; DK160987B; JPS6139938B2; LU77000A1; FI61486C; DK155322B; DK597188D0; DK160987C; NL960022I1; NL189846C; DK155322C; SE7703236L; FI770865A7; NL189846B; DK123877A

Description


  
 

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   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin R Cyclobutyl oder Cyclopropyl und R2 Niedrigalkyl bedeuten, oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, gekennzeichnet durch die aufeinanderfolgenden Verfahrensschritte: a) Reduktion einer Verbindung der Formel V
EMI1.2     
 mit Boran oder einer Boran-Quelle in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei ein Borkomplex der Verbindung der Formel VII
EMI1.3     
 erhalten wird, und b) Behandeln des Borkomplexes der Verbindung der Formel VII mit einer Säure, wobei eine Verbindung der Formel LV erhalten wird.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt a) die Verbindung der Formel V mit Boran-dimethylsulfid reduziert wird.



   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass beim Verfahrensschritt a) die Verbindung der Formel V mit einem Boran reduziert wird, das in situ durch Umsetzung von Natriumborhydrid und Bortrifluorid oder Natriumborhydrid und Bortrifluorid-Tetrahydrofuran-Komplex oder Natriumborhydrid und Bortrifluorid-Alkylätherat erzeugt wird.



   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt a) das Boran in einem Mengenverhältnis von 1 Mol der Verbindung V zu 1,33-2,0 Mol des Borans verwendet wird.



   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass der Verfahrensschritt a) in der Wärme in einem Temperaturbereich von   50-11 5 C    durchgeführt wird.



   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt b) die Borkomplexverbindung der Formel VII mit einer der folgenden Säuren behandelt wird: Phosphorsäure, Orthophosphorsäure, Pyrophosphorsäure oder Polyphosphorsäure.



   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt b) die Borkomplexverbindung der Formel VII mit wasserfreier Phosphorsäure und Phosphorpentoxid behandelt wird.



   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass der Verfahrensschritt b) bei einer Temperatur im Bereich von   50-100 C    durchgeführt wird.



   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt b) der Borkomplex der Verbindung der Formel VII mit wässriger Säure hydrolysiert wird.



   10. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte Verbindungen der Formel LV oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.



     11.    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.4     
 worin R Cyclobutyl oder Cyclopropyl bedeutet, oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel LV herstellt und in dieser die Gruppe   R2O    durch Behandeln mit   NaSC2Hs,    Bromwasserstoffsäure, Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid in eine Hydroxylgruppe umwandelt.



   12. Nach dem Verfahren nach Anspruch 11 hergestellte Verbindungen der Formel LX oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Hersellung von   N-substituierten- 1 4Hydroxy-3-substitu-    ierten-Morphinanen der Formeln
EMI1.5     
  
EMI2.1     




  worin R2 Niedrigalkyl und R Cyclobutyl oder Cyclopropyl bedeuten, und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.



   Der Missbrauch von Drogen durch Jugendliche, die Erregung suchen oder durch Personen, die den Realitäten des Alltagslebens zu entfliehen suchen, ist in unserer Gesellschaft mehr und mehr üblich geworden. Eine Klasse der weit verbreiteten missbrauchten Drogen sind narkotische Analgetica, wie Codein, Morphin, Meperidin, usw. Wegen der hohen Suchterzeugung dieser Mittel ist viel Zeit und Geld von der pharmazeutischen Industrie und durch die Regierungen aufgewandt worden, um nicht-suchterzeugende Analgetica und/ oder narkotische Antagonisten zu entwickeln.



   Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen zu schaffen, die nicht von Opiumalkaloiden als Ausgangsmaterial abhängig und trotzdem wirtschaftlich durchführbar sind.



   Dieses Ziel wurde erreicht durch die Entwicklung der in den Patentansprüchen 1 und 11 definierten Verfahren unter Verwendung von allgemein verfügbarem 2-(p-Alkoxy   benzyl)- 1 ,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-Ausgangsmate-    rial, wie beispielsweise 2-(Methoxybenzyl)-   1,2,3,4,5,6,7,8-    octahydroisochinolin.



   Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen weisen das grundlegende Morphinan-Ringsystem auf, das durch die folgende Plan-Formel wiedergegeben und numeriert wird:
EMI2.2     

Obwohl in diesem Morphinanmolekül drei asymmetrische Kohlenstoffatome (durch Sternchen gekennzeichnet) existieren, sind nur zwei diastereisomere (razemische) Formen möglich, da das an die Positionen 9 und 13 anschliessende Iminoäthansystem geometrisch zwingend für eine   cis-(1,3-    diaxiale)-Fusion ist. Diese Razemate können daher nur an den Verbindungen der Ringe B und C differieren - mit anderen Worten in der Konfiguration von Kohlenstoffatom
14. Die einzige Variable ist die cis- und trans-Beziehung zwischen den Bindungen 5 (13) und 8 (14) [Analgetics, Ed.



  George de Stevens, Academic Press, New York, S. 137 (1965)]. Wenn die 5 (13) und 8 (14)-Bindungen in cis-Stellung zueinander stehen, werden die Verbindungen im allgemeinen als Morphinane bezeichnet. Die graphische Wiedergabe eines Morphinansystems soll daher dl-razemischen Mischungen und die d- und   Isomere    umfassen.



   Die Morphinanverbindungen der Formel L können in zwei optischen Isomeren, dem linksdrehenden und rechtsdrehenden Isomer existieren. Die optischen Isomeren können graphisch durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden:
EMI2.3     

Die vorliegende Erfindung umfasst daher die Herstellung aller dieser genannten Morphinanisomere einschliesslich der optischen Isomere in ihrer getrennten Form.



   Die optischen Isomere können getrennt und isoliert werden durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze, z.B. mit d- oder l-Weinsäure oder D-(+)-a Bromcamphersulfonsäure. Die linksdrehenden Isomere der Verbindungen sind die am meisten bevorzugten Verbindungen.



   In der vorliegenden Beschreibung wird die Bezeichnung  Niedrigalkyl  definiert als ein Alkylradikal, das 1-6 Kohlenstoffatome enthält, d.h. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, usw. Die Bezeichnung  pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz  soll alle Salze von anorganischen und organischen Säuren von Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung einschliessen, die im allgemeinen zur Herstellung von nicht-toxischen Salzen von Pharmazeutika verwendet werden, die eine Aminfunktion enthalten. 

  Beispiele sind diejenigen Salze, die durch Vermischen der Verbindungen der Formel L durch die folgenden Säuren entstehen: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, phosphorige Säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, Pamoinsäure (pamoic acid), Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Oleinsäuren, Myristinsäure, Laurylschwefelsäure, Naphthalinsulfonsäure, Linol- oder Linolensäure und ähnliche.



   Die Morhpinanverbindungen der Formel LV, worin R  
Cyclopropyl oder Cyclobutyl und R2 Niedrigalkyl bedeuten und der Formel LX, worin R Cyclopropyl oder Cyclobutyl ist, werden durch eine Totalsynthese in 4-6 Verfahrensschritten hergestellt Die Synthese ist leistungsfähig und scheint wirtschaftlich durchführbar. Die Tabelle I illustriert das Verfahren zur Herstellung von N-Cyclobutylmethyl   3,1 4-dihydroxymorphinan    (LXa) unter Verwendung von N-Cyclobutylmethyl-   14-hydroxy-3-methoxymorphinan    (LVa).
EMI3.1     
  
EMI4.1     




  Beim Öffnen der 9,10-Epoxidgruppe von Verbindungen, wie beispielsweise   Illa    und IVa entsprechend dem Verfahren von Beispiel 3, werden   9,10-Diolverbindungen    erhalten, die in den Konfigurationen, wie durch die folgenden Plan-Formeln (und die vier optischen Isomere derselben) wiedergegeben, existieren können, in denen R Cyclobutyl oder Cyclopropyl und R2 Niedrigalkyl ist.
EMI4.2     
  



   Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wird angenommen, dass im wesentlichen das gesamte Produkt, das durch Öffnen   der 9,10-Epoxidgruppe    der Verbindungen IIIa und IVa erhalten wird, die   trans-9, 1 0a-Beziehung    der Verbindung Va (und des entsprechenden Spiegelbildes) aufweist und nur eine Spur des weniger erwünschten Diols VIa.



   Beim erfindungsgemässen Verfahren werden ferner die neuen Zwischenprodukte der folgenden Formel
EMI5.1     
 erhalten, worin X Carbnoyl (=0) oder 2 Wasserstoffatome, R Cyclopropyl oder Cyclobutyl und R2 Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl, bedeuten.



   Bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel LV sind die folgenden:
1) Verfahrensschritt a) wird in Tetrahydrofuran, Toluol oder Benzol durchgeführt;
2) Verfahrensschritt a): die Verbindung der Formel V wird mit Borandimethylsulfid reduziert;
3) im Verfahrensschritt a): die Verbindungen der Formel V werden mit Boran reduziert, das in situ erzeugt wird durch Umsetzung von Natriumborhydrid mit einer der folgenden Verbindungen:

  Bortrifluorid, Bortrifluorid-Tetrahydrofuran Komplex oder Bortrifluorid-Alkylätherat;
4) im Verfahrensschritt a): das Boran wird in einem Mengenverhältnis von 1 Mol der Verbindung   V zu    1,33-2,0 Mol des Borans verwendet;
5) im Verfahrensschritt a) wird das Boran in einem Mengenverhältnis von etwa 1 Mol der Verbindung V zu 1,6-1,9 Mol des Borans verwendet;
6) im Verfahrensschritt a) wird das Boran in einem Mengenverhältnis von etwa 1 Mol der Verbindung V zu 1,75 Mol des Borans verwendet;
7) Verfahrensschritt a) wird in der Wärme im Bereich von etwa   50-1 15"C    durchgeführt;
8) Verfahrensschritt a) wird unter Rückfluss in Toluol durchgeführt;
9) beim Verfahrensschritt b) wird die Borkomplexverbindung VII mit einer der folgenden Säuren behandelt:

  Phosphorsäure, Orthophosphorsäure, Pyrophosphorsäure oder Polyphosphorsäure;
10) Beim Verfahrensschritt b) wird die Borkomplexverbindung der Formel VII mit wasserfreier Phosphorsäure und Phosphorpentoxid behandelt;    11)    beim Verfahrensschritt b) wird der Borkomplex der Verbindung VII mit einem grossen Überschuss von wasserfreier Phosphorsäure und Phosphorpentoxid behandelt;
12) der Verfahrensschritt b) wird in einem Temperaturbereich von   50-1 000C    durchgeführt;
13) der Verfahrensschritt b) wird in einem Temperaturbereich von   70-75"C    durchgeführt;
14) der Verfahrensschritt b) wird in einem Temperaturbereich von   70-75"C    mit wasserfreier Phosphorsäure und Phosphorpentoxid durchgeführt.



   Bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel LX sind solche, in denen
1) die Umwandlung bei einer Temperatur im Bereich von   70-90"C    ausgeführt wird, und
2) mit wasserfreier Phosphorsäure bei einer Temperatur im Bereich von   80-85"C    durchgeführt wird.



   Die am meisten bevorzugte Ausführungsform zur Herstellung von Verbindungen der Formel   L   
EMI5.2     
 worin R2 Wasserstoff oder Methyl ist, besteht in der Durchführung der folgenden aufeinanderfolgenden Vefahrensschritte: a) Reduktion der Verbindung der Formel Va
EMI5.3     
 mit Boran in einem molaren Verhältnis von etwa 1,75 Mol Boran zu etwa 1 Mol der Verbindung Va in Toluol in der Wärme im Bereich von   50-115"C,    wobei eine Borkomplexverbindung der Formel VIIa
EMI5.4     
 erhalten wird, b) Behandeln des Borkomplexes der Verbindung VIIa mit einem grossen Überschuss einer 6,4:1-Mischung von wasserfreier Phosphorsäure:

  Phosphorpentoxid in der Wärme bei   70-75"C, bis die Cyclisierung im wesentlichen vollständig ist,    und wobei eine Verbindung der Formel LVa erhalten wird  
EMI6.1     
 und gewünschtenfalls d) Demethylierung der Verbindung LVa mit   NaSC2Hs,    Bromwasserstoffsäure, Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid, wobei eine Verbindung der Formel LXa
EMI6.2     
 erhalten wird, und gewünschtenfalls d) Umwandeln der Verbindung LXa in ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch an sich bekannte Verfahren.



   Die Verbindungen N-Cyclopropylmethyl-   I 4ss-hydroxy-3 -    methoxymorphinan,   N-Cyclobutylmethyl- 1 45-hydroxy-3 -    methoxymorphinan, N-Cyclopropylmethyl-3,   1 4p-dihydro-    xymorphinan und   N-Cyclobutylmethyl-3, 1 4-dihydroxy-    morphinan sind an sich bekannte Verbindungen und in der US-PS   3819635    beschrieben.



   Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bedeutet die Bezeichnung  inertes organisches Lösungsmittel  ein organisches Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt in dem Ausmasse, dass es unverändert aus der Reaktion hervorgeht. Derartige Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlormethan, Benzol, Toluol, Äther, Äthylacetat, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylacetamid und ähnliche.



   Ausführungsbeispiele
Alle Temperaturen sind in Centigraden angegeben, VPC bedeutet Dampfphasenchromatographie. IR bedeutet Infrarotspektrum,   NM R    bedeutet Kernresonanzspektrum.



      Beispiel   
2-Cyclobutylcarbonyl- 1 -(p-methoxybenzyl)   1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin    (IIa)
Triäthylamin (22,2 g, 0,22 Mol) wird langsam zu l-(p   Methoxybenzyl)-l ,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin    Hydrochlorid Ia (29,4 g, 0,1 Mol), gelöst in 200 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, gegeben. Dann wird Cyclobutylcarbonylchlorid (13 g, 0,107 Mol) in 30 ml Methylenchlorid tropfenweise unter Rühren zu der Mischung bei einer Temperatur von 0-50C zugeführt. Nach einstündigem Rühren der Mischung bei Zimmertemperatur wird 100 ml Wasser zugefügt und die Mischung durch Zugabe von 50 ml   10%iger    Schwefelsäure angesäuert und die Methylenchloridschicht abgetrennt.

  Wenn gewünscht, kann die Methylenchloridlösung, enthaltend IIa, direkt für den nächsten Verfahrensschritt verwendet werden oder kann eingedampft werden, wobei sich beim Stehenlassen ein Öl ausscheidet. Umkristallisation der Probe des verfestigten Materials aus Aceton ergibt ein kristallines Produkt IIa, Schmelzpunkt   89-91"C.   



   Verschiedene organische tertiäre Amine, die im allgemeinen als Protonenakzeptoren bei Acylierungsreaktionen verwendet werden, können ersatzweise beim obigen Verfahren für Triäthylamin verwendet werden. Derartige Amine sind Tri-(niedrig)-alkylamine, beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin und ähnliche, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, und ähnliche.



   Beispiel 2    2-Cyclobutylcarbonyl-9, 1 0-epoxy-    I-(p-methoxybenzyl)perhydroisochinoline   (IIIa    und IVa)
Verfahren A- Peressigsäureoxidation
Zu einer Lösung von 2-Cyclobutylcarbonyl-   1 -(p-methoxy-      benzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin    (IIa) (0,1 Mol) in 230 ml Methylenchlorid wird Peressigsäure   (40%, 23,8    g, 0,12 Mol) in einer solchen Menge zugegeben, dass die Temperatur bei   30-35"C    liegt. Nach Rühren der erhaltenen Lösung bei Zimmertemperatur während 1 h werden 200 ml Wasser zugefügt, und der Überschuss der Peressigsäure wird durch Zugabe von 100 ml   10%iger    Natriumbisulfitlösung zerstört.

  Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt, so dass ein öliger Rückstand entsteht, der die isomeren Epoxide trans IIIa und cis IVa in einem Mengenverhältnis von 23:78 entsprechend der Analyse der Dampfphasenchromatographie-Analyse (VPC) enthält.



  Die zwei Epoxide können gewünschtenfalls durch Chromatographie in der Kolonne unter Verwendung von Siliciumdioxid (Eluierung mit Diäthyläther) getrennt werden.



   Der kleine Anteil des Epoxids   (IIIa),    Schmelzpunkt   118"C,    hat die trans-Konfiguration, und der Hauptteil des Epoxids (IVa), Schmelzpunkt   82-84"C,    hat die cis-Konfiguration in bezug auf die sterische Beziehung der p-Methoxybenzylgruppe und der Oxirangruppe.



   Verfahren B- Pertrifluoressigsäure-Oxidation
Zu einer Lösung von   2-Cyclobutylcarbonyl- 1 -(p-methoxy-      benzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin    (IIa) (0,05 Mol) in 125 ml Methylenchlorid wird Natriumcarbonat (20 g, 0,19 Mol) zugefügt und die Mischung auf   0 C    abgekühlt. Eine Lösung von Pertrifluoressigsäure wird hergestellt durch Vermischung von Trifluoressigsäureanhydrid (16,6   g, 0,07    Mol) und 90% Wasserstoffperoxid (2,94   g, 0,077    Mol) in 35 ml Methylenchlorid bei   0 C.    Die Persäure-Lösung wird zu der Reaktionsmischung   Ilatropfenweise    in einer solchen Menge zugefügt, dass die Reaktionstemperatur   0-5"C    beträgt. 

  Nach Beendigung der Zufügung wird die Reaktionsmischung 30 Min. lang bei   0-5"C    gerührt und der Überschuss der Persäure dann durch Zugabe von   10%iger    Natriumbisulfitlösung unter Rühren zerstört, bis die Entwicklung von CO2 aufhört. Die Methylenchloridphase wird in Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der die isomeren Epoxide IIIa und IVa in einem trans:cis-Verhältnis von 35:65 enthält, entsprechend VPC-Analyse.



   Beispiel 3    2-Cyclobutylcarbonyl-9, 1 0-dihydroxy- 1    -(p-methoxybenzyl)-perhydroisochinolin (Va und VIa)
Die Mischung der isomeren Epoxide IIIa und IVa der Per  essigsäureoxidation von Beispiel 2 wird in 300 ml Aceton gelöst und auf   0 C    abgekühlt. Zu dieser Lösung werden zuerst 30 ml Wasser und dann 30 ml Schwefelsäure konz. in einer solchen Menge zugegeben, dass die Temperatur unter halb von   25"C    bleibt. Nach dem Rühren der Reaktionsmi schung wärhend 1,5 h bei   25"C    wird eine 150 ml Portion
Wasser und eine 300 ml Portion Toluol zugegeben. Die erhal tene Zweiphasenmischung wird durch Zugabe einer Natri umhydroxidlösung basisch gemacht und die Toluolschicht abgetrennt und zu einem Öl eingeengt.

  Dieses Öl wird mit
300 ml Cyclohexan gerührt und ergibt eine Suspension eines weissen festen Körpers, der auf einem Filter gesammelt wird.



   Die weisse feste Substanz besteht im wesentlichen aus dem erwünschten trans-Diol Va, verunreinigt mit dem isomeren trans-Diol VIa, bestimmt durch VPC-Analyse. Die Ausbeute von Va, berechnet auf das Ausgangsamin Ia beträgt 75%. Das
Cyclohexanfiltrat wird mit Schwefelsäure behandelt und ergibt weitere 10% Ausbeute des trans-Diols. Eine weitere
Reinigung der weissen festen Substanz wird durchgeführt durch Umkristallisation aus Acetonitril, wobei ein Stoff mit einem Schmelzpunkt von   145-147"C    erhalten wird. Anstelle der oben verwendeten konzentrierten Schwefelsäure können andere Säuren, wie Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasser stoffsäure oder starke organische Säuren, wie Alkylsulfon säure, Trifluoressigsäure und ähnliche verwendet werden.



   Die Hydrolyse des geringeren Anteils von reinem trans
Epoxid IIIa entsprechend dem obigen Verfahren ergibt nur das gewünschte trans-Diol Va, während die Hydrolyse des
Hauptteiles des cis-Epoxides IVa das erwünschte trans-Diol
Va mit einem Anteil an dem isomeren trans-Diol VIa in einem Mengenverhältnis von Va:VIa von 86:14 ergibt.



   Beispiel4    2-Cyclobutylmethyl-9, 1 0-dihydroxy- 1    -(p-methoxybenzyl)perhydroisochinolin (VIIa)
Zu einer Lösung von   2-Cyclobutylcarbonyl-9, 1 0-dihy-      droxy-l-(p-methoxybenzyl)-perhydroisochinoiin    Va (30 g, 0,08 Mol) in 300 ml Tetrahydrofuran wird eine unverdünnte Lösung von Borandimethylsulfid (14   ml, 0,14    Mol) mit einer Stricknadel unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die erhaltene Lösung wird am Rückfluss 2 h lang erhitzt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Borankomplex des Cyclobutylmethylamins VIIA kann direkt für die nächste Reaktion verwendet werden, oder er kann mit wässriger Säure, wie Salzsäure, hydrolysiert werden, wobei VIaa, Schmelzpunkt    120-122"C,    erhalten wird.

  Die Reduktion der Amidofunktion des trans-Diols Va mit Hilfe der folgenden Boranquellen ergibt ebenfalls Verbindung VIIa.



   1) Boran-tetrahydrofuran-Komplex
2) In situ erzeugtes Boran in Tetrahydrofuran unter Verwendung von Natriumborhydrid und Bortrifluoridgas oder Bortrifluorid-Tetrahydrofuran-Komplex oder Bortrifluorid Alkylätherat.



   BeispielS
N-Cyclobutylmethyl-   14ss-hydroxy-3 -methoxymorphinan    (LVa)
Verfahren A - Cyclisierung mit einem Borankomplex
Zu dem Rückstand des Borankomplexes, erhalten durch die Reduktionsreaktion gemäss Beispiel 4 (0,08 Mol), werden 320 g wasserfreie Phosphorsäure (hergestellt aus 85%iger Phosphorsäure und Phosphorpentoxid) und 50 g Phosphorpentoxid zugegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 30 Min. lang gerührt und dann weitere 4 h lang bei   70-75"C.    Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser verdünnt und dann in eine Mischung von 600 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 1 Liter zerkleinertem Eis eingegossen. Die Mischung wird mit 400 ml Heptan extrahiert und der Hexanextrakt über Natriumsulfat getrocknet.



  Die Einengung des getrockneten Heptanextraktes ergibt 23,1 g eines Öls (85%ige Ausbeute) des Produtkes LVa. Dieses Öl wird in Aceton gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei das kristalline Hydrochloridsalz von Produkt LVa, Schmelzpunkt   248-250"C,    erhalten wird.



   Verfahren B - Cyclisierung ohne einen Borkomplex
1,5 g   2-Cyclobutylmethyl-9,10-dihydroxy-1    -(p-methoxybenzyl)-perhydroisochinolin VIIa und 16,0 g wasserfreie Phosphorsäure werden 23 h lang bei   80-85"C    gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 20 ml Wasser verdünnt und in eine Mischung von Eis und 35 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid eingegossen. Die Mischung wird mit 40 ml Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt zu einem Öl (1,15 g) eingeengt. Gemäss der Analyse durch   Dampfphasenchromatographie-Massenspektrographie    enthält das   0157%    des erwünschten   N-Cyclobutylmethyl-14ss-    hydroxy-3-methoxymorphinan   LVa, 27%    eines dehydrierten Nebenproduktes und 15% des nicht cyclisierten Ausgangsmaterials VIIa.



   Beispiel 6
Linksdrehendes   N-Cyclobutylmethyl- 14P-hydroxy3-    methoxymorphinan (LVa')
Der Ersatz des in Beispiel 1 verwendeten rechtsdrehenden
1 -(p-Methoxybenzyl)-   1 ,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin    Hydrochlorids durch die razemische Verbindung Ia und anschliessende Anwendung des Verfahrens der Beispiele 2-5 ergibt das linksdrehende Produkt LVa'.



   Die Verfahren von den Beispielen 4 und 5 werden wie folgt durchgeführt:
Zu einer Lösung des linksdrehenden 2-Cyclobutylcarbonyl-9,10-dihydroxy-2-(p-methoxybenzyl)-perhydroisochinolin (10   g, 0,0267    Mol) in 100 ml Toluol wird eine unverdünnte Lösung von Borandimethylsulfid (6 ml, 0,057 Mol) durch eine Nadel unter Stickstoffatmosphäre eingeführt. Die erhaltene Lösung wird 3 h lang am Rückfluss erhitzt, zur Entfernung von etwa 40 ml des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt, und der Borankomplex des linksdrehenden Cyclobutylmethylamins VIIa' wird direkt für die Cyclisierungsreaktion verwendet.



   Die Cyclisierung des linksdrehenden Cyclobutylmethylamins VIIa' wird durchgeführt durch portionenweise Zugabe der Mischung des oben erwähnten Toluolborankomplexes zu 200 g wasserfreier Phosphorsäure und 35 g Phosphorpentoxid, unter Rühren bei einer Temperatur im Bereich von   0-25"C.    Nachdem die Zugabe beendet ist, wird die Mischung erhitzt und 5 h lang bei   70"C    gerührt und sodann in eine Mischung von 400 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid mit genügend Eis, so das die Temperatur auf etwa   25"C    gehalten wird, eingegossen. Die Mischung wird mit Toluol extrahiert, der Toluolextrakt mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die linksdrehende   N-Cyclobutylmethyl- 14P-hydroxy-3 -methoxy-    morphinan (LVa')-Base erhalten wird. 

  Die ölige Base wird durch Behandeln mit Schwefelsäure in das Sulfatsalz überführt und ergibt 7,2 g   (61%ige    Ausbeute) des linksdrehenden N-Cyclobutylmethyl-   14ss-hydroxy-3 -methoxy-morphinans,    Schmelzpunkt   232-237"C    (Zersetzung)   [a]d-55,40C    (C = 0,56, CH30H).  



   Beispiel 7
2-Cyclopropylcarbonyl- 1 -(p-methoxybenzyl)   1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin (IIb)   
Ersatz des in Beispiel 1 verwendeten Cyclobutylcarbonylchlorids durch eine äquimolare Menge von Cyclopropylcarbonylchlorid ergibt das Titelprodukt   IIb.   



   Beispiel 8    2-Cyclopropylcarbonyl-9, 1 0-epoxy- 1    -(p-methoxybenzyl)perhydroisochinoline   (IIIb    und IVb)
Ersatz des in Beispiel 2 verwendeten razemischen Gemisches IIa durch eine äquimolare Menge der Verbindung IIb ergibt die Titelverbindungen IIIb und IVb.



   Beispiel 9    2-Cyclopropylcabonyl-9,10-dihydroxy- 1    -(p-methoxybenzyl)-perhydroisochinoline (Vb,   VIb)   
Ersatz des in Beispiel 3 verwendeten razemischen Gemisches IIIa und IVb durch eine äquimolare Menge von IIIb und IVb ergibt die Titelverbindungen Vb und VIb.



   Beispiel 10    2-Cyclopropylmethyl-9,10-dihydroxy- 1    -(p-methoxybenzyl)-perhydroisochinolin (VIIb)
Ersatz des in Beispiel 4 verwendeten razemischen Gemisches Va durch eine äquimolare Menge Vb ergibt die Titelverbindung VIIb.



   Beispiel 11
N-Cyclopropylmethyl-   14ss-hydroxy-3 -methoxymorphinan    (LVb)
Ersatz des in Beispiel 5 verwendeten razemischen Gemisches VIIa durch eine äquimolare Menge der Verbindung   Vllb    ergibt das Titelprodukt LVb.



   Beispiel 12    N-Cyclobutylmethyl-3, 1 4-dihydroxymorphinan    (LXa)
Eine Mischung von N-Cyclobutylmethyl-   14ss-hydroxy-3-    methoxymorphinan (LVa) (1,0   g, 2,58    mMol) und 10 ml 48%iger HBr werden 5 Min. lang unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Die wässrige basische Mischung wird mit mehreren Portionen Chloroform extrahiert, und die kombinierten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsuflat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Öl (730 mg) in trockenem Äther aufgenommen und die erhaltene Lösung durch eine Schicht Diatomeenerde-Holzkohle filtriert.

  Das Filtrat wird mit einer gesättigten Lösung Chlorwasserstoff in trockenem Äther behandelt und das erhaltene Hydrochloridsalz abgetrennt und aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei 565 mg (56,5%) N-Cyclobutylmethyl   3,1 4-dihydroxymorphinan    Hydrochlorid (LXa), Schmelzpunkt   272-274"C    (Zersetzung) erhalten wird. Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.

 

  Analyse für   C21H29NO2.      HCl.      I/2CH30H    (%): Ber.: C 67,97; H 8,49; N 3,49.



  Gef.: C 68,10; H 8,14; N 3,80.



   Die Ansäuerung der oben erwähnten filtrierten trockenen Ätherlösung mit geeigneten Säuren ergibt verschiedene pharmazeutisch annehmbare Additionssalze der Verbindung LXa.



   Die 3-Methoxyätherfunktion von N-Cyclobutylmethyl   14P-hydroxy-3-methoxymorphinan    kann auch durch Behandlung mit einem Äther abspaltenden Mittel, wie   NaSC2Hs,    Bortribromid oder Pyridin Hydrochlorid abgespalten werden, wobei das gewünschte demethylierte Produkt LXa erhalten wird.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI1.1 worin R Cyclobutyl oder Cyclopropyl und R2 Niedrigalkyl bedeuten, oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, gekennzeichnet durch die aufeinanderfolgenden Verfahrensschritte: a) Reduktion einer Verbindung der Formel V EMI1.2 mit Boran oder einer Boran-Quelle in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei ein Borkomplex der Verbindung der Formel VII EMI1.3 erhalten wird, und b) Behandeln des Borkomplexes der Verbindung der Formel VII mit einer Säure, wobei eine Verbindung der Formel LV erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt a) die Verbindung der Formel V mit Boran-dimethylsulfid reduziert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass beim Verfahrensschritt a) die Verbindung der Formel V mit einem Boran reduziert wird, das in situ durch Umsetzung von Natriumborhydrid und Bortrifluorid oder Natriumborhydrid und Bortrifluorid-Tetrahydrofuran-Komplex oder Natriumborhydrid und Bortrifluorid-Alkylätherat erzeugt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt a) das Boran in einem Mengenverhältnis von 1 Mol der Verbindung V zu 1,33-2,0 Mol des Borans verwendet wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass der Verfahrensschritt a) in der Wärme in einem Temperaturbereich von 50-11 5 C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt b) die Borkomplexverbindung der Formel VII mit einer der folgenden Säuren behandelt wird: Phosphorsäure, Orthophosphorsäure, Pyrophosphorsäure oder Polyphosphorsäure.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt b) die Borkomplexverbindung der Formel VII mit wasserfreier Phosphorsäure und Phosphorpentoxid behandelt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass der Verfahrensschritt b) bei einer Temperatur im Bereich von 50-100 C durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt b) der Borkomplex der Verbindung der Formel VII mit wässriger Säure hydrolysiert wird.
10. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte Verbindungen der Formel LV oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI1.4 worin R Cyclobutyl oder Cyclopropyl bedeutet, oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel LV herstellt und in dieser die Gruppe R2O durch Behandeln mit NaSC2Hs, Bromwasserstoffsäure, Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid in eine Hydroxylgruppe umwandelt.
12. Nach dem Verfahren nach Anspruch 11 hergestellte Verbindungen der Formel LX oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Hersellung von N-substituierten- 1 4Hydroxy-3-substitu- ierten-Morphinanen der Formeln EMI1.5 **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.