CH630621A5

CH630621A5 - Procede de preparation de nouveaux aminoalcoxybenzofurannes.

Info

Publication number: CH630621A5
Application number: CH851680A
Authority: CH
Inventors: Guy Bourgery; Alain Lacour; Bernard Pourrias; Genevieve Christine Bregeon
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1976-07-12
Filing date: 1980-11-17
Publication date: 1982-06-30
Also published as: AU2695477A; JPS5412365A; ES460600A1; SE8300446L; SU778710A3; DE2730593A1; NL7707713A; CH627175A5; SE8300445D0; ES470783A1; ES470784A1; JPS6028831B2; SE441268B; IT1115363B; AU516331B2; SU747425A3; SU655312A3; US4113951A; SE7708041L; LU77713A1

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux aminoalcoxybenzofurannes. Ces composés " q

20

OCH.

répondent à la formule: OCH,

NH - CO - CH.

(II)

OCH-

- CO - N'.

R'i

(la)

décrit dans le brevet français No 2178 815, par une solution 25 diluée d'acide chlorhydrique pour obtenir le composé:

OCH-

0 -CHg - (CH2)m- N

OCH

•R\

dans laquelle

30

35

(III)

OCH.

également décrit dans le brevet français No 2178 815, que l'on condense:

représente un groupement dialkylamino dans lequel les sur les isocyanates de formule:

groupes alkyle comportent de 1 à 3 atomes de carbone ou un 40 radical hétérocyclique, notamment pyrrolidino, pipéridino, R'4 NCO hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro-1,2,5,6 pyridino; dans laquelle R'4 représente un groupe méthyle ou éthyle,

dans le chloroforme à température ambiante, ou .R', 45 sur le chlorure de diméthylcarbamoyle de formule:

(IV)

-N'

R'4

Cl CO- NC

50

-CH.! "CHÎ

représente un groupe méthylamino, éthylamino ou dimé-thylamino; et m étant égal à 1 ou 2. au reflux dans le chloroforme ou dans le toluène en auto-

Le procédé selon l'invention consiste à condenser les com- clave, pour obtenir les composés de formule:

posés de formule 55

OCH.

OCH,

R'

NH - CO - N;

R'U (VI) 60 (

R'

NH - CO - N

/

R'i* (vi)

OCH-

OCH.

65

avec les aminés chlorés de formule:

dans laquelle le groupe

630621

4

-N<

-R'

R'

représente un groupe méthylamino, éthylamino ou dimé-thylamino.

L'exemple suivant est donné pour illustrer l'invention. Exemple:

(diisopropylamino-2éthoxy)-6,diméthoxy-4,7,N-méthyl-carbamoyle amino-5 benzofuranne

1ère étape:

diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 hydroxy-6 benzofuranne. Numéro de code: 760945.

A une solution de 20,9 g (0,1 mole) d'amino-5 diméth-oxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne dans 200 ml de chloroforme, on ajoute lentement 5,7 g (0,1 mole) d'isocyanate de méthyle. On agite à température ambiante pendant 2 heures, puis évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther et filtre. On obtient 23 g de produit désiré.

Rendement:

Point de fusion: Formule brute: Analyse élémentaire:

89%

110°C

C12H14N2O5

Calculé (%) C 54,13 H 5,30 N 10,52 Trouvé (%) C 54,03 H 5,36 N 10,48

s 2ème étape

On porte à reflux pendant 4 heures une suspension de 12 g (0,045 mole) de diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 hydroxy-6 benzofuranne obtenu à la 1ère étape de 12 g (0,06 mole) de chlorhydrate de diisopropylamino-2 chloro-1 10 éthane et de 21 g (0,15 mole) de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétonitrile. On filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 13,5 du produit désiré.

15

Rendement:

Point de fusion: Formule brute: Analyse élémentaire:

77%

142°C

C20 H31 N3 Os

20

Calculé (%) C 61,05 H 7,94 N 10,68 Trouvé (%) C 61,22 H 7,94 N 10,62

25 Par mise en œuvre du procédé objet de l'exemple précédent et à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de numéro de code 750819.

Par mise en œuvre de procédé de l'exemple, à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés répertoirés 30 dans le tableau I ci-après.

Tableau I

OCH3

Qo

.NH - CO - N

*3

K

0 - CH_-(CH_) - N i. c n

/Ri

Rr

(l'a)

Numéro de R'j code /

-N

Y

-N

./

\

m Formule brute

Poids Point de Rende- Analyse élémentaire molécu- fusion ment ~~ ,,

laire (°C) (%) Calcule (/o)

H N

Trouvé (%)

H N

760677 -NH-Et -N^ \ \ C10H29N3OJ 391,46 112 83 61,36 7,47 10,74 61,29 7,63 11,11 m^-CIÌ3

770 206 -NH-CH3 "N\ 1 C16H23N3O5 337,37 143 53 56,96 6,87 12,46 56,74 6,59 12,43

^CH3

Et

770193 -NH-CH3 1 C18H27N3O5 365,42 134 58 59,16 7,45 11,50 59,05 7,43 11,68

^Et

<C3H7iso

1 C20H31N3O5 393,47 142 77 61,05 7,94 10,68 61,22 7,94 10,62

CsHtîso

5

Tableau I (suite)

630621

Numéro de R' code /

-N \

-N

/

\

m Formule brute Poids Point de Rende- Analyse élémentaire molécu- fusion ment ~r~ TTZT. ~ ~I77~ laire (X) (%) CalculeW Trouve(%)

C H N C H N

770207 -NH-CHs -N;

1 Ci8H25N305 363,40 116 37 59,49 6,93 11,56 59,17 6,77 11,53

760954 -NH-CHj -Ni

1 C20H29N3O5 390,45 130 61 61,36 7,47 10,74 61,43 7,38 10,77

760989 -NH-CHj -N;

1 C21H31N3O5 405,48 122 64 62,20 7,71 10,36 61,90 7,51 10,44

760955 -NH-CH3 _N/

2 C20H29N3O5 391,46 137 59 62,20 7,71 10,36 61,21 7,60 10,60

760722 -NH-CH3 -N N-CH3 1 +jJ^)N4°s) 410,46 118 80 55,59 7,37 13,65 55,48 7,08 13,93

\ /

/ \

770 201 -NH-CHj -N -CH3 1 C20H29N3O5 391,46 133 75 61,36 7,47 10,74 61,04 7,34 10,89

CHs

770 336-N<^ -N ^CH3

1 C20H29N3O5 391,46 114 50 61,36 7,47 10,74 61,41 7,43 10,58

CHJ /

770 578 "N<^ "N

1 C19H25N3O5 375,41 128 78 60,78 6,71 11,19 60,66 6,68 10,99

750 819 -NH-CHs -N^ ^ 1 C19H37N3O5 377,43 120 37 60,46 7,21 11,13 60,42 7,29 11,30

Les composés de formule (la) obtenus selon l'invention ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés antidisrythmiques.

Deux tests ont permis la mise en évidence de ces propriétés.

1er test

Les composés de formule (la) inhibent pendant plus de 30 minutes une tachycardie ventriculaire induite par un surdosage d'ouabaïne chez le chien anesthésié au pentobarbitol sodique (30 mg/kg/i.v.).

55 Les résultats obtenus avec plusieurs d'entre eux, ainsi que les résultats obtenus avec des substances de référence (ajama-line, quinidine, procaïnamide, diisopyramide et amiodarone) notoirement connues pour leur activité antidisrythmique, sont répertoirés dans le tableau II ci-après.

60 II est à noter que les composés testés sont administrés par voie intraveineuse 30 minutes après l'établissement de la stabilité de la tachycardie ventriculaire.

630621

6

Tableau II

Composés testés Tachycardie ventriculaire induite chez le chien par i'ouabaïne

Dose rétablissant le Durée de l'effet (mn)

rythme sinusal

(mg/kg/i.v.)

Selon l'invention:

760677

2

90àl20

770206

4

>120

770 193

2

120

770 266

2

30 à 120

770207

2

60

760954

1

120

760989

2

< 30

760955

2

105

770336

2

30

770 520

1

120

760 722

5

120

770 201

2

15 à 30

770 578

4

15 à 120

Référence:

Quinidine

8,8

30

Procaïnamide

30

Ajamaline

2,5

30

Diisopyramide

5

30

Amiodarone

Inactif à 9

2ème test

Les composés de formule (la) permettent le rétablissement du rythme sinusal sur un chien vigile en disrythmie ventriculaire polymorphe 24 heures après la ligature de l'artère inter-ventriculaire antérieure selon la technique de Harris.

Les résultats obtenus avec plusieurs d'entre eux, ainsi que les résultats obtenus avec des substances de référence (ajama-line, quinidine, procaïnamide, diisopyramaïde, amiodarone) notoirement connues pour leur activité antidisrythmique, sont répertoires dans le tableau III ci-après, les composés testés étant administrés en injection intraveineuse lente ou par voie orale par gavage stomacal.

Tableau III

Composés testés Disrythmie polymorphe induite chez le chien par ligature d'une artère coronaire

Dose % de rétablisse- Dose % de rétablisse-

administrée ment du administrée ment du

(mg/kg/i.v.) rythme sinusel (mg/kg/p.o.) rythme sinusal

Selon l'invention

760 677 2 90

770206

770 193

.770266

2

30

770207

2

60

760954

2

50

12,5

80

760989

2

100

760955

2

80

(lA des animaux)

770336

2

30

760722

5

50

Référence

Quinidine

10

42

25

Procaïnamide

5

35

<60

Inactif

Ajmaline

2,5

25

35

Diisopyramide

5

45

125

55

Amiodarone

10

42

50

Inactif

(48 heures)

Comme il ressort des résultats exprimés dans les et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre tableaux II et III et de ceux apparaissant dans le tableau IV l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique, suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives

!

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Tableau IV

Composés testés Dose léthale 50 (souris) (mg/kg/i.v.)

Selon l'invention

760677

28

770206

100

770 193

74

770266

52

770207

98

760954

31

760988

14

760 955

42,5

760 336

25

770 520

16

760722

145

770201

24

770 578

72

750 819

56

Référence

Quinidine

89

Procaïnamide

140

Ajamaline

26

Diisopyramide

60

Amiodarone

150

Il est à remarquer par ailleurs, que la plupart des composés de formule (la) ont une activité antidisrythmique égale ou supérieure à celle des composés de référence.

Les composés de formule (la) sont indiqués dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, comme par exemple la tachycardie.

Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules, contenant de 1 à 200 mg de principe actif (2 à 6 par jour) ou par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant de 1 à 100 mg de principe actif (1 35 à 4 par jour).

B

Claims

630621

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des composés de formule:

OCH

(la)

ÏIH - CO - IT

R'i

, O-CH2 - (CH2>E - M'

OCH

= pipéridino.
4. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule la dans laquelle:

m

10 _N

■B'

R'j

= monoéthylamino ou diméthylamino, m = 1, et dans laquelle:

15

20

-N

R'

= pipéridino.

R' 2
5. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation représente un groupe monométhylamino, monoéthylamino d'un composé de formule la dans laquelle:

25

30

= monométhylamino, m = 2,

représente un groupement dialkylamino dans lequel les groupes alkyle comportent de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical hétérocy clique, et -N

m est égal à 1 ou 2, 35

caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule:

= pipéridino.

OCH.

- CO - N_
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 1 R 2 40 effectue la condensation au reflux dans l'acétone ou l'acéto-

nitrile en présence de carbonate de potassium. r '. 7. Procédé pour la préparation d'un composé de formule

^ la dans laquelle R3' est de l'hydrogène ou bien R3' = R4' =

(VX) méthyle, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de for-45 mule

0CH3

avec une amine chlorée de formule: /R'i

OCH.

Cl-CH2-(CH2)m-N<

(t/II)

R'?.

50

55

(III)

OCH.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe -N(R'i) (R'2) est un radical pyrrolidino, pipéridino,

hexaméthylène-imino, heptaméthylène-imino, méthyl-4 60 pipéridino, méthyl-4 pipérazino ou tétrahydro-1,2,5,6 pyri-dino.
3. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation à une acylation avec un isocyanate de formule d'un composé de formule la dans laquelle: ........

-R'j 65

= monométhylamino, m = 1,

R'4NCO

(IV)

630621

ou avec le chlorure de formule -CHa

CICO-Nc

CH3

Cl-CH2-(CH:)m-N

(V)

R'

R'

(VII)

et qu'on transforme le composé de formule VI ainsi obtenu en composé (la) par le procédé de la revendication 1.

de préférence au reflux dans l'acétone ou dans Pacétonitrile en présence de carbonate de potassium.

On peut préparer les composés de départ (VI) de la 10 manière suivante:

On traite l'acétamido-5 diméthoxy-4,7hydroxy-6 benzofu-ranne de formule:

15