CH627175A5

CH627175A5 -

Info

Publication number: CH627175A5
Application number: CH851780A
Authority: CH
Inventors: Guy Bourgery; Alain Lacour; Bernard Pourrias; Genevieve Christine Bregeon
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1976-07-12
Filing date: 1980-11-17
Publication date: 1981-12-31
Also published as: ES470783A1; SE8300445L; AU2695477A; GR61634B; US4113951A; LU77713A1; IT1115363B; SE8300446L; SE7708041L; JPS6028831B2; SE8300445D0; SE8300446D0; CH630621A5; ES460600A1; AU516331B2; ES470784A1; SU747425A3; SE441268B; JPS5412365A; SU655312A3

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux aminoalcoxybenzofurannes. Ces composés répondent plus précisément à la formule:

OCIL

OCH.

RH - CO - Ii

H

' P I

E h

0 - CK0 - (CH_) H d. d. m

(le)

-R'

■R1

627175

dans laquelle R'4 représente un groupe méthyle ou éthyle, m est hétérocyclique, notamment pyrrollidino, pipéridino, hexa-

-R'i

égal à 1 ou 2 et -N<" représente un groupement dialkyl-

XR'2

amino où les groupes alkyle sont en C) à C3, ou un radical méthylèneimino, heptaméthylèneimino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro-1,2,5,6 pyridino.

Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un com-5 posé de formule

OCH.

CH2 - (CH2)» " N;

R'

(XVIII)

/R'.

où m et —NC ont la même signification que ci-dessus, avec XR'2

les isocyanates de formule R'4NCO (IV), de préférence dans le toluène en autoclave.

Le composé XVIII peut être obtenu selon un procédé qui consiste à traiter l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 ben-zofuranne de formule:

o ci-ch2-(ch2)m-n

.R'i

V

(vn)

OCH,

NH - CO - CH.

(II)

OCH-

décrit dans le brevet français No. 2 178 815 avec une amine chlorée de formule:

OCH.

OCH-

■NH - CO - CH.

ou au reflux dans l'acétone ou I'acétonitrile en présence de carbonate de potassium, ou avec l'un quelconque des dérivés halogénés de formules:

25

ch3 ■o- s02-0-CH2-(ch2)m-Cl

30

Br-CH2-(CH2)m-Cl Br-CH2-(CH2)m-Br

(VIII)

(IX)

(X)

dans lesquelles m est égal à 1 ou 2, dans la soude aqueuse à 50% 35 dans le cas du dérivé de formule (VIII) et dans l'acétone ou I'acétonitrile en présence de carbonate de potassium dans les autres cas, et à condenser les composés ainsi obtenus de formule:

OCH.

CH

'2 " <CH2>m-C1

NH - CO - CH.

(XV)

OCH.

0- CH0-(CHj-Br J dm avec les aminés de formule:

/R 1

H-NC XR'2

OCH.

(XVI)

/R'i dans laquelle -N<T a la même signification que dans la for-

XR'2

mule (VII), dans le toluène en autoclave, ce qui conduit à l'obtention des composés de formule:

NH - CO - CH

.R"

0 " CH2 - (CH2)m - N-"(l OCH3 R 2

(XVII)

r'i «

dans laquelle m est égal à 1 ou2et-N/ a la même signifi- tion diluée d'acide chlorhydrique pour obtenir le composé de

\r'2 formule XVIII

cation que dans la formule (XVI), que l'on traite par une solu- Le composé de formule:

627 175

OCH,

NH - CO - N

H

•CH,

0 - CH2 - CH2 - N

OCH,

(le)

préparé conformément au procédé ci-dessus, est ensuite éventuellement mis en réaction avec la N-méthylpipérazine de formule:

Analyse élémentaire:

/"A

H - H N - ch3

calculé %

trouvé %

C

55,59

55,48

H

7,37

7,08

N

13,65

13,93

(XIX)

au reflux dans le toluène, ce qui conduit au composé de formule:

OCH.

3 / ^

NH - CO - N N - CH,

0 ~ CH2 - CH2 - //

(Ie>

Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention:

15

Exemple 2

diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyIamino-5 (pipéridino-2 20 éthoxy)-6 benzofuranne.

Numéro de code: 750 819 1ère étape:

dichlorhydrate de l'amino-5 diméthoxy-4,7 pipéridino-éthoxy-6 benzofuranne.

25 Numéro de code: 740 778.

On porte 10 heures à reflux une solution de 25,1 g (0,1 mole) d'acétamido-5 diméthoxy-4,7 pipéridinoéthoxy-6 benzofuranne dans 200 ml d'acide chlorhydrique 2N. Puis on neutralise par la soude concentrée, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore 30 le solvant, reprend le résidu dans l'acétone et ajoute 30 ml d'éthanol chlorhydrique 7 N. On filtre et recristallise dans l'éthanol.

Point de fusion: 203 °C

Rendement: 43%

35 Formule brute: C17H26CI2N2O4

Analyse élémentaire:

(A) (XVn)-t-HCl dilué-750 934

Exemple 1

(XVIII) 760 618

Préparation de l'amino-5 diméthoxy-4,7[(N-méthylpipérazine)-2 éthoxy]-6 benzofuranne (760618)

On porte à reflux pendant 4 heures une solution de 16,9 g de 750 934 (XVII) dans 60 ml d'acide chlorhydrique 2N. Puis on basifie par de la soude concentrée, on extrait avec du chloroforme, on évapore le solvant. On obtient 9 g de produit cristallisé.

Rdt=100% F=62%

C17H25N304=337,394 Analyse élémentaire:

C

H

N

Calculé (%)

51,48

6,74

6,91

Trouvé (%)

51,72

6,63

6,81

calculé %

trouvé %

C

60,87

60,56

H

7,51

7,62

N

12,53

12,67

2ème étape:

On porte 3 heures à 80-90 °C, en autoclave, un mélange de 45 16 g (0,05 mole) d'amino-5 diméthoxy-4,7 pipéridinoéthoxy-6 benzofuranne préparé à l'étape précédente et de 3,2 ml (0,055 mole) d'isocyanate de méthyle dans 500 ml de toluène. Puis on évapore le solvant, cristallise l'huile obtenue dans l'éther de pétrole et recristallise dans l'éther isopropylique.

50 Point de fusion: 120 °C Rendement: 37 %

Formule brute: Q9H27N3O5 Analyse élémentaire:

55

(B) (XVII) + (IV)-

760 618

(le) 760 722

Calculé (%) Trouvé (%)

60,46 60,42

H

7,21 7,29

N

11,13 11,30

Préparation du composé 760 722, hydrate.

On porte à 70 °C pendant 4 heures un mélange de 9 g de 760618 (XVIII) et de 1,7 g d'isocyanate de méthyle dans 100 ml de toluène. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther isopropylique, filtre, recristallise dans un mélange 40-60 de benzène et d'heptane.

Pds obtenu=8 g Rdt=80% F=118°C

Ci9H28N405+H20=410,46

60

Exemple 3

diméthoxy-4,7 (méthyl-4 pipérazinocarbamoyle amino)-5 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne

Numéro de code: 770 520.

On porte 20 heures à reflux une solution de 8,5 g (0,023 65 mole) de diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne obtenue à l'exemple 2 et de 9,1 g (0,09 mole) de N-méthylepipérazine dans 100 ml de toluène. On évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétate

5

627 175

d'éthyle, lave à leau, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther et recristallise dans l'acétate d'éthyle.

Rendement: 25%

Point de fusion: 138 °C Formule brute: C23H34N4O5 Analyse élémentaire:

C

H

N

Calculé (%)

61,86

7,68

12,55

Trouvé (%)

61,63

7,70

12,33

Exemple 4

diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoylamino-5 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne.

Numéro de code: 750 819 1ère étape:

chlorhydrate de l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne.

Numéro de code: 740 745

On porte à reflux pendant 2 heures un mélange de 25,1 g (0,1 mole) d'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne, de 22,2 g (0,15 mole) de pipéridino-2 chloréthane et de 41,6 g (0,3 mole) de carbonate de potassium dans 250 ml d'acétone. Puis on filtre, évapore le solvant, reprend le résidu obtenu dans l'acétone et ajoute 20 ml d'éthanol chlorhydrique 7 N. On filtre et recristallise dans 400 ml de propanol.

Point de fusion: 260 °C

Rendement: 33%

Formule brute: Q9H27CIN2O5

Analyse élémentaire:

3ème étape:

Numéro de code: 750 819 5 On porte 3 heures à 80-90 °C, en autoclave, un mélange de 16 g (0,05 mole) d'amino-5 diméthoxy-4,7 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne préparé à l'étape précédente, et de 3,2 ml (0,055 mole) d'isocyanate de méthyle dans 530 ml de toluène. Puis on évapore le solvant, cristallise l'huile obtenue io dans l'éther de prétrole et recristallise dans l'éther isopropylique.

Point de fusion: 120 °C

Rendement: 37%

Formule brute: C19H27N3O5 15 Analyse élémentaire:

H

N

Calculé (%) 60,46 7,21 11,13 20 Trouvé (%) 60,42 7,29 11,30

Par mise en œuvre du procédé objet de la première étape de l'exemple 4 et à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de numéros de code 750 725,750 761,750 762, 25 760 886,760 887,750 732 et 770 191 répertoriés dans le tableau II ci-après.

Par mise en œuvre du procédé faisant l'objet de la seconde étape de l'exemple 4 et à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (XVIII) pour lesquels:

C

H

N

Calculé (%)

57,21

6,82

7,02

Trouvé (%)

57,35

7,03

7,08

/R'i m prend la valeur 1 et NC représente un groupement

XR'2

diméthylamino, diéthylamino, pyrrolidino, hexaméthylèneimino 35 ou heptaméthylèneimino, et

.r'i

2ème étape:

dichlorhydrate de l'amino-5 diméthoxy-4,7 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne.

Numéro de code: 740 778

On porte 10 heures à reflux, une solution de 25,1 g (0,1 mole) d'acétamido-5 diméthoxy-4,7 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne préparé à l'étape précédente, dans 200 ml d'acide chlorhydrique 2 N. Puis on neutralise par la soude concentrée, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétone et ajoute 30 ml d'éthanol chlorhydrique 7 N. On filtre et recristallise dans l'éthanol.

Point de fusion: 203 °C Rendement: 43%

Formule brute: C17H26Cl2N204 Analyse élémentaire:

m prend la valeur 2 et N<T représente le radical pipér-

XR'2

idino, ainsi que le composé de numéro de code 760 618 pour

40

R'i lequel m prend la valeur 1 et N<T représente le groupe xné-

XR'2

thyl-4 pipérazino dont les caractéristiques sont les suivantes: 45 Point de fusion: 62 °C Rendement: —100% "

Formule brute: Q7H25N3O4 Analyse élémentaire:

50

C

H

N

60,87

7,51

12,53

60,56

7,62

12,67

Calculé (%) Trouvé (%)

51,48 51,72

H

6,74 6,63

N

6,91 6,81

55

.H

Tableau I

- CO - N

C%-(cVm - N

Numéro de code

-nc -n< XR4 XR7

760 677 -NH-Et

770 206 -NH-CH3

770 193 -NH-CH3

770 266 do.

770 207 do.

760 954 do.

760 989 do.

770 422 do.

760 955 do.

760 722 -NH-CH3

770 201 do.

/R1

(I)

Ri

-o

-N<

-N

\

,ch3

-ch3 Et

<

-N

Et

C3H7iso C3H7iso

O

o o

-o do.

-N

~N\ y>~CH

m Formule Poids Point Ren-

Analyse élémentaire brute molécu- de de-Iaire fusion ment Calculé (%) ( °C) (%) C H

N

Trouvé (%) C H

1 C20H29N3O5 391,46 112 83 61,36 7,47 10,74 61,29 7,63

do. C16H23N3Os 337,37 143 53 56,96 6,87 12,46 56,74 6,59

do. C18H27N3Os 365,42 134 58 59,16 7,45 11,50 59,05 7,43

do. C20H31N3O5 393,47 142 77 61,05 7,94 10,68 61,22 7,94

+ h,0

N

11,11 12,43 11,68 10,62

do. Ci8H25N305 363,40 116 37 59,49 6,93 11,56 59,17 6,77 11,53

do. C20H29N3O5 390,45 130 61 61,36 7,47 10,74 61,43 7,38 10,77

do. C21H3iN305 405,48 122 64 62,20 7,71 10,36 61,90 7,51 10,44

do. C20H29N3O5 391,46 147 50 61,36 7,47 10,74 61,15 7,73 10,58

2 C20H29N3O5 391,46 137 59 do. do. do. 61,21 7,60 10,60

^N-CH3 1 C19H28N405 410,46 118 80 55,59 7,37 13,65 55,48 7,08 13,93

3 do. C20H29N3O5 391,46 133 75 61,36 7,47 10,74 61,04 7,34 10,89

os

N»

-a

M

-4 en

och3

Tableau I

.NH - CO - N

K

0ch3 *2

Numéro de code

/■

éro -N\

H R4

770 520* -N N-CH,

770 578* do.

750 819 -NH-CH3 * revendication 4

< \d _

O

-nO

-o

(I)

m Formule brute

Poids Point Ren-

molécu- de de-laire fusion ment Calculé (%)

(°C) (%) C H

Analyse élémentaire

N

Trouvé (%) C H

do. Q^H^NA 446,53 138 35 61,86 7,68 12,55 61,63 7,70

do. C19H25N305 375,41 128 78 60,78 6,71 11,19 60,66 6,68

do. C19H37N305 377,43 120 37 60,46 7,21 11,13 60,42 7,29

N

12,33 10,99 11,30

M -1

-4 Ul

3CH-

y

O

OCH,

NK-CO- CH-

0- CHp-(CH-) - n; <- c m

(XVII)

Numéro -N de code

740 745 750 725

R'i

XR'2

-O

-o

'R',,

Forme m Formule brute

Tableau II

Poids Point molécu- de laire fusion (°C)

chlorhydrate 1 Q9H27CIN2O5 398,88 260

méthane do. C19H28N208S 444,49 148 sulfonate

750 761 -N

760 886 760 887 770 191

\

CH,

750 762 -N

,Et

Et

750 732 -N

O

-O -O

<2>-ch3

chlorhydrate do. c16h25c1n206 376,83 110

+h2o méthane sul- do. C.gH^îkOoS 464,53 fonate + H20

méthane sulfonate do.

85

2 C21H35N208S 472,55 188

chlorhydrate 1 C20H29ClN2O5 412,90 218

do. C21H31C1N205 426,93 189

chlorhydrate do. C20H28N2O5 423,71 170 + 3/5 H20 + 9/5 HzO

750 934 -N N-CH3 dichlorhydrate do. C19H27N305 490,90 160 N ^ + 9/4 H20 +9/4 H20

o\

Sì ti ut

Ren Analyse élémentaire dement Calculé (%) Trouvé (%) (%) C H N C H N

33 57,21 6,82 7,02 57,35 7,03 7,08

60 51,34 6,35 6,30 51,42 6,38 6,37

40 50,99 6,69 7,43 51,13 6,61 6,97

42 49,12 6,94 6,03 48,87 6,94 5,82

65 53,37 6,83 5,93 53,36 7,13 5,74

80 58,17 7,08 6,79 58,06 7,12 6,87

67 59,08 7,32 6,56 58,92 7,47 6,57

79 56,69 7,18 6,61 56,45 7,24 6,34

55 46,48 6,88 8,56 46,76 6,73 8,34

9

627 175

Les préparations suivantes illustrent la synthèse des composés de formule XV et XVII utiles pour la préparation des composés de formule XVIII.

Préparation A

Acétamido-5 (chloro-2 éthoxy)-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne.

Numéro de code: 750 885

On porte à 90 °C une solution de 25,1 g (0,1 mole) d'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne dans 15 ml d'une solution aqueuse de soude à 50%, puis on ajoute lentement 21 g (0,1 mole) de tosylate de chloro-2 éthanol, maintient à 90 °C pendant 2 heures, dilue dans 11 d'eau, filtre et recristallise dans l'éthanol.

Rendement: 37%

Point de fusion: 180 °C

Formule brute: C14H16C1N Os

Analyse élémentaire:

C H N

Les composés de formule (I) selon l'invention ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés antidisrythmiques.

Deux tests ont permis la mise en évidence de ces propriétés.

5

1er test

Les composés de formule (I) inhibent pendant plus de 30 minutes une tachycardie ventriculaire induite par un surdosage d'ouabaïne chez le chien anesthésié au pentobarbitol sodique !" (30 mg/kg/i.v.).

Les résultats obtenus avec plusieurs d'entre eux, ainsi que les résultats obtenus avec des substances de référence (ajmaline, quinidine, procaïnamide, diisopyramide et amiodarone) notoirement connues pour leur activité antidisrythmiques, sont réper-15 toriés dans le tableau III ci-après.

Il est à noter que les composés testés sont administrés par voie intraveineuse 30 minutes après l'établissement de la stabilité de la tachycardie ventriculaire.

20

Calculé (%) Trouvé (%)

53,59 53,41

5,14 5,21

4,46 4,75

Tableau III

Préparation B

Dichlorhydrate hydraté de l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 (méthyl-4 pipérazino éthoxy)-6 benzofuranne.

Numéro de code: 750 934

On porte 8 heures à reflux une solution de 15,5 g (0,05 mole) d'acétamido-5 (chloro-2 éthoxy)-6, diméthoxy-4,7 benzofuranne préparé à l'exemple précédent, et de 15 g (0,15 mole) de N-méthylpipérazine dans 100 ml de toluène. On filtre, évapore le filtrat sous vide, reprend le résidu dans l'alcool et ajoute de l'alcool chlorhydrique. On filtre et recristallise dans l'alcool absolu.

Rendement: 55%

Point de fusion: 160 °C

Formule brute: Q9H29CI2N3O5+ 9/4 H20

Analyse élémentaire:

C

H

N

Calculé (%)

46,48

6,88

8,56

Trouvé (%)

46,76

6,73

8,34

Il est à noter que par mise en œuvre du procédé faisant l'objet de la seconde étape de l'exemple 1, mais en utilisant les réactifs correspondants, on obtient le (chloro-3 propoxy)-6 diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoylamino-5 benzofuranne de numéro de code 770 564 dont les caractéristiques sont les suivantes:

Point de fusion: 162 °C Formule brute: C15H19C1N205 Spectre RMN (ô ppm-DMSO):

7,92 et 7,03, d, (J=3 Hz)— 2protons benzofuranniques, 7,11, s, 1 proton urée: -NH-CO-N-(-CH3)

5,98, d, (J=5 Hz), 1 proton urée: -N-CO-NH-(-CH3) 3,85 et 3,96, s, 6 protons (2 CH3O-)

I

centré sur 3,92, m, 4 protons, -0-CH2-C -CH2-C1

I I

centré sur 2,10, m, 2 protons, -0-C-CH2-C -Cl

I I

2,63, d, (J=5 Hz), 3 protons -N -CH3.

25

Composés testés

30

Tachycardie ventriculaire induite chez le chien par l'ouabaïne

Dose rétablissant le Durée de l'effet rythme sinusal (mn)

(mg/kg/i.v.)

Selon l'invention: 750 819 760 677 35 770 206 770 193 770 266 770 207 760 954 40 760 989 770 422 760 955 760 722 770 201 45 770 578 770 520

Référence: QUINIDINE 50 PROCAÏNAMIDE AJ AM ALINE DIISOPYRAMIDE AMIODARONE

2,4 2

4 2 2 2

1

2

1

2

5 2 4 1

8,8 30 2,5 5

Inactif à 9

9 à 105 90 à 120 >120 120

30 à 120

60

120

<30

<20

105

120

15 à 30

15 à 120

120

30 30 30 30

55 2èmetest

Les composés de formule (I) permettent le rétablissement du rythme sinusal sur un chien vigile en disrythmie ventriculaire polymorphe 24 heures après la ligature de l'artère interventricu-laire antérieure selon la technique de Harris.

60 Les résultats obtenus avec plusieurs d'entre eux, ainsi que les résultats obtenus avec des substances de référence (ajmaline, quinidine, procaïnamide, diisopyramide, amiodarone) notoirement connues pour leur activité antidisrythmiques, sont répertoriés dans le tableau (IV) ci-après, les composés testés étant ad-65 ministrés en injection intraveineuse lente ou par voie orale par gavage stomacal.

627 175

10

Tableau IV

Disrythmie polymorphe induite chez le chien par ligature d'une artère coronaire Composés testés Dose % de rétablis- Dose % de rétablis-

administrée sement du administrée sement du (mg/kg/i.v.) rythme sinusal (mg/kg/p.o.) rythme sinusal

Selon l'invention:

750 819

5

100

12,5

90

760 677

2

90

770 206

770 193

770 266

2

30

770 207

2

60

760 954

2

50

12,5

80

760 989

2

100

770 422

760 955

2

80 (1/3

des animaux)

760 722

5

50

Référence:

QUINIDINE

10

42

25

PROCAÏNAMIDE

5

35

=S60

Inactif

AJMALINE

2,5

25

35

DIISOPYRAMIDE

5

45

125

55

AMIODARONE

10

42

50

Inactif

(48 heures)

Comme il ressort des résultats exprimés dans les tableaux III et IV et de ceux apparaissant dans le tableau V suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses lé-thales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique.

Tableau V

Composés testés Dose léthale 50 (souris)

(mg/kg/i.v.)

Selon l'invention:

760 677

28

770 206

100

770 193

74

770 266

52

770 207

98

760 954

31

760 988

14

770 422

30

760 955

42,5

760 722

145

770 201

24

770 578 72

770 520 16

35 750 819 56

Référence:

QUINIDINE 89

PROCAÏNAMIDE 140

40 AJMALINE 26

DHSOPYRAMIDE 60

AMIODARONE 150

Il est à remarquer par ailleurs, que la plupart des composés de formule (I) ont une activité antidisrythmique égale ou supérieure à celle des composés de référence.

Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, comme par exemple la 50 tachycardie.

Us seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules, contenant de 1 à 200 mg de principe actif (2 à 6 par jour) ou par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant de 1 à 100 mg de principe actif (1 à 55 4 par jour).

- 45

C

Claims

627175

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des composés de formule:

OCH.

HH - C'O - î!

H

'p •

R h

0 - CH_ -

(CH_) Iî

et m ^

OCH.

(Ic)

-R"

R\

dans laquelle R'4 représente un groupe méthyle ou éthyle, m est amino où les groupes alkyle sont en Q à C3, ou un radical

R' ! hétérocyclique, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un

égal à 1 ou 2 et -N-Q représente un groupement dialkyl- composé de formule:

^R'2

0 - CH0 - (CH0) - H 2 /dm

•R'

R'

(XVIII)

dans laquelle m et -N

■R'i

Nr'2

ont la même signification que dans caractérisé en ce qu'on prépare, par le procédé de la revendica-

35 .R'j la formule (le), avec un isocyanate de formule R'4NCO (IV) où R'4 a la même signification que précédemment.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisée en ce que le radicalhétérocyclique -N(R'i)(R'2) représente un groupement pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylène-imino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino ou tétrahydro-1,2,5,6 pyridino.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans le toluène en autoclave.
4. Procédé de préparation du composé de formule:

tion 1, le composé le où R'4—CH3, -N<^ = pipéridino et

XR'2

m=1, et l'on fait réagir ce composé au reflux dans le toluène avec la N-méthyl-pipérazine de formule:

40

/~~\ H - Ä .N - CH.

45 J

(XIX)

OCH.

(le)

OCH,

NH - CO

/~\

N - CH 0 - CH2 - CH2 -

50