CH630909A5

CH630909A5 - New 3,5-disubstituted-1H-1,2,4-triazoles

Info

Publication number: CH630909A5
Application number: CH483478A
Authority: CH
Inventors: Amedeo Omodei-Sale; Pietro Consonni; Giulio Galliani; Leonard Lerner
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1977-05-06
Filing date: 1978-05-03
Publication date: 1982-07-15
Also published as: NO781560L; SE444316B; DE2819372A1; FI781339A7; AT360530B; IT1158700B; DK149469C; PH15364A; NO148525C; HK26281A; AU3514078A; PT68005A; SE7805184L; DK149469B; IE46821B1; ATA315678A; JPH0146513B2; IL54517A0; BE866728A; YU103678A

Description

La presente invention concerne de nouveaux lH-1.2.4-triazoles 3,5-disubstitues de formule

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dans laquelle:

R est choisi parmi: hydrogène, aIcoyl(CM), alcoxy(CM), ailyloxy, propargyloxy, trifluorométhyle, phényle, fluoro, chloro et diméthylamino; is

R, représente un groupe alcoyl(ClJ();

R2 est choisi parmi : hydrogène, fluoro, chloro, alcoyl(C]_4),

méthoxy et éthoxy;

R3 est choisi parmi: hydrogène, fluoro, chloro, alcoyl(C]_4) et alcoxy(C|_4); :o

R et R3 pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy; à condition que, lorsque R, R, et R3 représentent simultanément l'hydrogène, R] ne soit pas le groupe méthyle. et aussi à condition que, lorsque R2 et l'un des groupes R et R3 représentent l'hydrogène. Ri et l'autre des groupes R et R3 ne soient pas simultanément le groupe méthyle,

et leurs sels obtenus avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Le composé de formule I dans laquelle R, est le groupe méthyle lorsque R, R, et R3 représentent simultanément l'hydrogène est connu d'après K.T. Potts, «J.C.S.», 1954. p. 3461. Le composé de ?o formule I dans laquelle R! et l'un des groupes R et R3 sont simultanément le groupe méthyle lorsque R, et l'autre des groupes R et R3 représentent l'hydrogène est connu d'après D.R. Liljegren, «J.C.S.», 1961, p. 518.

Les nouveaux composés de formule I possèdent des propriétés 35 antireproductrices et sont actifs sur le système nerveux central.

L'expression alcoyl(Ci_4) telle qu'elle est utilisée ici désigne des radicaux alcoyle droits ou ramifiés choisis parmi: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert.-butyle. Le terme alcoxy(C,_4) tel qu'il est utilisé ici désigne des radicaux alcoxy ■»» droits ou ramifiés choisis parmi: méthoxy, éthoxy, propoxy, isoprop-oxy, butoxy, isobutoxy et tert.-butoxy.

On préférera, parmi les composés de formule I. ceux dans lesquels R est choisi parmi les groupes: a!coyl(Cj.4). alcoxy(Ci_4), ailyloxy, fluoro, chloro et diméthylamino, R, représente un groupe alcoyl- 45 (C,.4). R2 est choisi parmi: hydrogène, méthoxy et éthoxy, R3 peut être l'hydrogène. alcoxy(CN4), fluoro ou chloro, R et R3 pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy, à condition que. lorsque R2 et R3 représentent simultanément l'hydrogène, R et R, ne soient pas simultanément le groupe méthyle, et leurs sels avec des ?» acides pharmaceutiquement acceptables.

On préférera encore, parmi les composés de formule I, ceux dans lesquels R est choisi parmi les groupes: alcoxy(Ci„4), ailyloxy, fluoro et chloro, R! représente un groupe alcoyl(C,.4), R; est choisi parmi: hydrogène, méthoxy et éthoxy, et R3 peut être l'hydrogène ou alcoxy(CM), et leurs sels obtenus avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

On préférera à tous les autres, parmi les composés de formule 1,

ceux dans lesquels R est choisi parmi: méthoxy, éthoxy, ailyloxy,

fluoro et chloro. R, est un groupe alcoyl(CM), R2 représente »"

l'hydrogène ou le groupe méthoxy et R, est l'hydrogène, et leurs sels obtenus avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

U sera évident à tout homme de l'art que, par suite de la grande mobilité de l'atome d'hydrogène des 1,2,4-triazoIes (voir K.T. Potts, «Chem. Rev.». 61, 99, 1961 et également K.T. Potts, «J. Chem. "" Soc.». 3451, 1954), les composés faisant l'objet de l'invention peuvent exister sous les formes tautomères correspondantes, dans lesquelles l'atome d'hydrogène est situé sur l'un des deux autres atomes d'azote du noyau triazole. En conséquence, les formes tautomères susdites doivent être considérées comme faisant partie de invention.

On sait que les formes tautomères se transforment rapidement l'une en l'autre et sont, de ce fait, en état d'équilibre dynamique.

Dans tous les cas, tout au long des spécifications, les dérivés 3,5-disubstitués des 1 H-l,2,4-triazoles faisant l'objet de l'invention seront numérotés comme dans la formule I.

Le procédé de préparation des lH-l,2,4-triazoles 3,5-disubstitués faisant l'objet de l'invention comprend la réaction, à une température de 80 à 200 C pendant une durée de 15 à 30 h. d'un composé de formule

A-C

A

NH-NH,

(II)

Y

ou d'un de ses sels obtenu avec un acide, par exemple le chlorhydrate, avec un composé de formule

B-CX

(III)

où A est le groupe ou A est le groupe et B est le groupe et B est le groupe

/

H,

Dans les tormules ci-dessus, les radicaux R, R,. R, et R3 ont les mêmes significations que précédemment, CX est un groupe fonctionnel choisi parmi: carboxy, dithiocarboxy. halogénure de carbonyle, anhydride de carboxyle, orthoester, imidate. thio-imidate, halogénure d'imidoyle, amidino et cyano, Y est un groupe NH et, lorsque le groupe CX contient un atome d'azote, il représente l'oxygène ou le soufre.

Lorsque le groupe CX représente: imidate. thio-imidate, halogénure d'imidoyle ou amidino, le composé de formule III peut aussi être utilisé sous forme du sel correspondant obtenu avec un acide.

Le procédé qui conduit aux 1.2.4-triazoles qui font l'objet de l'invention est une réaction de condensation pendant laquelle, selon la nature des groupes réactifs Y et CX. de l'eau, du sulfure d'hydrogène, un halogénure d'hydrogène, de l'ammoniac, des alcools. des mercaptans, des acides carboxyliques ou des mélanges de ces corps se forment comme sous-produits. Ces sous-produits peuvent être éliminés pendant la réaction ou ôtés à la fin de la condensation au moyen de procédés usuels. Dans la pratique, la réaction de condensation est effectuée par chauffage sous agitation des deux réactifs de formule II et III, généralement en l'absence de solvant, à une température comprise entre environ 80 et environ 200 C, pendant une période d'environ 15 à environ 30 h. On aura avantage à employer un léger excès par rapport à la proportion molaire du composé contenant la fonction CX sur le composé de formule II. De préférence, la fonction CX est un groupe imidate de formule

^,0-alcoyle

-C

%

NH

dans lequel alcoyle peut être mèthvle, éthyle ou propyle, de telle manière que l'alcool à bas point d'èbullition qui se forme au cours de la condensation, par exemple le mèthanol, l'éthanol ou le propanol, s'évapore automatiquement du milieu réaetionnel. Atin d'accélérer

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l'élimination de l'alcool, un vide modéré peut être appliqué sans inconvénient. On a aussi observé que la présence d'un catalyseur peut favoriser la réaction de condensation et par conséquent, une quantité catalytique d'acide chlorhydrique ou bromhydrique, ou d'acide p-toiuènesulfonique. peut être ajoutée sans inconvénient au mélange réactionnel. Cette addition n'est pas nécessaire lorsque les réactifs sont employés sous forme de leurs sels de ces acides. Enfin, si, au cours du chauffage, la masse réactionnelle tend à se solidifier, il peut être utile d'ajouter à cette masse une petite quantité d'un solvant organique tel que, par exemple, le n-butanol, le n-pentanol et leurs analogues. Ce solvant est éliminé par évaporation sous vide à la fin de la réaction.

Les produits finals sont alors récupérés selon des procédés connus. A titre d'exemple, le mélange réactionnel est repris avec un solvant organique approprié, de préférence i'êther éth/lîque, et la solution organique est extraite plusieurs fois avec de l'hydroxyde de sodium dilué. Les extraits alcalins sont réunis et, si nécessaire, traités avec du charbon actif de manière à séparer les impuretés. Après filtration sur célite, le filtrat est amené à une valeur de pH d'environ 6-7 par addition d'acide chlorhydrique dilué. Un produit se sépare, qui peut être solide ou huileux. Selon sa nature, il peut être récupéré par filtration ou extrait avec un solvant organique approprié, par exemple l'éther éthylique ou le chlorure de méthylène. Ce solvant est ensuite éliminé par évaporation. laissant un résidu cristallin solide. LTne purification supplémentaire par Chromatographie sur colonne peut parfois être nécessaire. Enfin, les lH-l,2,4-triazoles 3,5-disubstitués sont recristallisés dans des solvants organiques appropriés tels que, par exemple, i'hexane, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'éther isopropylique. ie benzène, le cyclohexane ou des mélanges de ceux-ci.

Les lH-l,2,4-triazoles 3,5-disubstitués faisant l'objet de la présente invention possèdent des propriétés antireproductrices et une utilité en tant que CNS-dépresseur.

L'activité CNS-dépressive fut étudiée au moyen de la méthode d'îrvvin. Plus exactement, on a étudié la capacité des composés faisant l'objet de l'invention d'altérer chez les animaux de laboratoire la coordination motrice, le réflexe redresseur, l'activité spontanée et la tonicité musculaire, c'est-à-dire des paramètres qui sont directement liés aux effets sédatifs, hypnotiques et myorelaxants. Des expériences représentatives ont montré que des quantités comprises entre environ 10 et environ 300 mg, kg i.p. ont pour effet d'altérer sensiblement les paramètres ci-dessus lorsqu'elles sont essayées chez les souris. Cependant, l'aspect biologique 1e plus important des composés faisant l'obiet de l'invention réside dans le fait qu'ils possèdent une utilité antireproductrice remarquable. Plus particulièrement. ils montrent une activité anticonceptionnelle postcoïtale et postnidation lorsqu'ils sont administrés par différentes voies phartna-co logiques à des animaux de laboratoire, par exemple des rats, des hamsters, des chiens, des singes et des babouins.

De plus, l'activité anticonceptionnelle de ces nouveaux composés n'est pas associée à d'autres effets biologiques souvent rencontrés avec les substances hormonales.

La régulation de la fertilité peut habituellement être obtenue de plusieurs manières par l'adminisiration de substances hormonales. Ceiles-ci peuvent concerner l'inhibition de l'ovulation, le transport de l'ovule, la fécondation, la nidation du zygote, la résorption du fœtus ou l'avortement. C'est seulement avec l'inhibition de l'ovulation que s'est développée avec succès une methode cliniquement utile. Les composés taisant l'objet de cette invention permettent une approche complètement nouvelle de ce problème, par le fait qu'un composé non hormonal peut être administré par voie parenterale, orale ou intravaginale, une ou plusieurs fois comme il est nécessaire après une période de manque ou pour provoquer la fin d'une gestation plus avancée. Des experiences représentatives pour évaluer l'activité anticonceptionnelle furent menées sur des femelles de hamsters dorés syriens pesant de 100 à 130 g. Les animaux furent accouplés et la presente de sperme dans le vagin fut prise pour preuve de l'accouplement. Le jour où le sperme fut détecte fut considéré comme premier jour de gestation puisque, dans nos laboratoires et dans ceux d'autres chercheurs, 90 à 100% des femelles qui s'accouplent, comme le prouve la présence de sperme dans le vagin, sont en gestation.

La gestation fut ensuite confirmée au moment de l'autopsie par la s présence de fœtus ou de sites de nidation dans l'utérus. Même si un animal perd le fœtus par avortement, des cicatrices de nidation persistent et prouvent que l'animal a été en gestation.

Les composés faisant l'objet de l'invention, qui ont une grande solubilité dans les vecteurs pharmaceutiques communément em-!m ployés. furent dissous dans de l'huile de sésame et administrés par voie sous-cutanée par doses de 10 mg kg quotidiennement pendant 5 d en commençant le quatrième jour de gestation (jours 4-8). Les animaux furent autopsiés le quatorzième jour de gestation et les utérus furent examinés pour y trouver des preuves de gestation (sites 15 de nidation, résorption de fœtus ou fœtus vivants), d'hémorragie et des preuves d'anomalies de l'utérus, du placenta ou des fœtus. Un composé fut considéré comme actif s'il y avait une réduction des fœtus vivants chez au moins 60% des animaux traités et si la présence des sites de nidation prouvait que les animaux avaient été en m gestation. Lors d'expériences représentatives, les composés des exemples 1, 4, 6-8 et 10-17 se sont relevés actifs selon les critères susmentionnés.

Les composés furent alors étudiés pour établir les relations dose/activité, et les valeurs ED50 correspondantes, c'est-à-dire ;s 100% d'activité (absence de fœtus vivant) chez 50% des animaux, furent aussi déterminées. Le tableau I donne les valeurs ED;0 obtenues avec quelques composés représentatifs faisant l'objet de l'invention.

Tableau I

1 „

j Compose de

ED 50 en mg/kg

! l'exemple N°

s.c. (hamsters)

| 1

0.08

i 4

0.5

10

0.07

! n

0.25

13

0.04

! 14

0,1

Les mêmes critères et conditions expérimentales que ci-dessus furent aussi appliqués lorsque l'activité antireproductrice des composés faisant l'obiet de l'invention fut essavèe chez d'autres espèces d'animaux telles que, par exemple, les rats, les chiens, les singes et les babouins. Au cours d'expériences représentatives, des rates Sprague-Davvley pesant de 200 à 300 g furent traitées par voie sous-cutanée avec une dose de 20 mg/ kg de composé à lester, dissous dans l'huile de sésame, pendant 5 d consécutifs commençant au sixième jour de ^ gestation. Les rates furent tuées et autopsiees le seizième jour et les utérus furent examinés comme on l'a vu plus haut pour les hamsters. Dans cette expérience aussi, les composés des exemples 1.4, 6-8 et 10-17 provoquèrent une réduction des fœtus vivants chez au moins 60% des rates traitées. Les valeurs EDS0 des composés des exemples 1 et ^13 furent déterminées et sont rapportées dans le tableau II :

Tableau II

Composé de l'exemple N°

EDfn en mg, kg s.c.(rates)

1

13

1

0,7

Des résultats favorables furent aussi obtenus en administrant les composés faisant l'objet de l'invention par voie orale. Les expériences destinées à évaluer cette propriété furent menées sur des hamsters

selon les mêmes méthodes que ci-dessus, a l'exception du fait que, évidemment, les composés furent administrés par la voie orale au lieu de la voie sous-cutanée.

La réduction d'environ 60% des fœtus vivants fut observée pour un dosage oral de 10 mg/kg avec les composés des exemples 1.4,6-8 « et 10-17. Les valeurs ED50 des composés des exemples 1 et 13 furent aussi déterminées et sont rapportées dans le tableau III :

Tableau III

Composé de

ED5„ en mg/kg l'exemple N°

p.o. (hamsters)

1

5

13

5

Enfin, les composés faisant l'objet de l'invention révèlent une très faible toxicité. En fait, leurs valeurs LD50, déterminées selon Lichtfield et Wilcoxon, « Journ. Pharm. Expt. Ther.», 96,99,1949, :o ne sont jamais inférieures à 600 mg/kg lorsqu'ils sont administrés aux souris par voie intrapéritonéale.

Les faits que les composés faisant l'objet de l'invention possèdent une activité antireproductrice éminente, même lorsqu'ils sont administrés par voie orale, et qu'ils soient très solubles dans les vecteurs n? pharmaceutiques habituels sont indubitablement des propriétés supplémentaires importantes. Par exemple, la grande solubilité fait que les composés sont facilement absorbables et incorporables à des formes de dosages injectables appropriés et plus tolérables, qui possèdent moins d'inconvénients que les formes correspondantes » dans lesquelles l'ingrédient actif est en suspension dans le milieu vecteur. D'autre part, l'activité par voie orale permet aussi aux composés d'être inclus dans des préparations pharmaceutiques plus acceptables. On notera aussi qu'à part les contraceptifs oraux qui sont cependant des substances de nature stéroïdale et manifestent y leur activité en bloquant l'ovulation, aucun autre composé en préparation antireproducteur n'est connu pour être actif per os.

Il résulte donc que les composés faisant l'objet de l'invention peuvent être administrés par différentes voies: orale, sous-cutanee, intramusculaire ou intravaginale. -m

Pour l'administration par voie orale, les substances sont conditionnées sous forme de pastilles, de poudres dispersables, de capsules, de granulés, de sirops, d'élixirs et de solutions.

Les compositions pour usage oral peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants tels que, par exemple, des agents édulcorants, des 4? parfums, des colorants, des agents d'enrobage et de conservation, de manière à fournir une préparation agréable à l'œil et au goût. Les pastilles peuvent contenir l'ingrédient actif mélange à des excipients pharmaceutiquement acceptables, par exemple des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et 5" le talc, des agents de granulation ou de désintégration tels que. par exemple, de l'amidon, de l'acide alginique et de la carboxymethyl-cellulose sodée, des agents liants, par exemple de l'amidon, de la gomme arabique, de la polyvinylpyrrolidone et des agents lubrifiants. par exemple du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique et f ? du talc.

Les sirops, élixirs et solutions sont formulés selon les règles de l'art. En plus du composé actif, ils peuvent contenir des agents de suspension tels que, par exemple, la méthyicellulose, l'hydroxyéthyl-ceilulose. la gomme adragante et l'alainate de sodium, des agents mouillants, par exemple la lécithine, les stéarates de polyoxyéthylène et le sorbitolmonooléate de polyoxvéthylene, et les conservateurs, édulcorants et tampons habituels.

Une capsule ou une pastille peuvent contenir l'ingrédient actif seul ou mélangé avec un solide diluant inerte tel qiie, par exemple, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin.

En plus des voies orales, d'autres manières utiles d'administrer les composés faisant l'objet de l'invention peuvent élre convenablement

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employées, telles que, par exemple, l'administration par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

L'ingrédient actif est alors inclus sous forme de doses injectables. De telles compositions sont formulées selon les règles de l'art et peuvent contenir des agents dispersants ou mouillants appropriés et des agents de suspension ou tampons identiques ou similaires a ceux mentionnés plus haut. L'huile de sésame, l'alcool benzylique. le benzoate de benzvle. l'huile d'arachide et leurs mélanges peuvent aussi être employés convenablement comme agents vecteurs.

Un comprimé vaginal peut aussi contenir l'ingrédient actif mélangé aux agents vecteurs habituels, par exemple la gélatine.

l'acide adipique, le bicarbonate de sodium. le lactose et leurs analogues.

Les composés faisant l'objet de l'invention peuvent aussi être administrés sous la forme de leurs sels non toxiques obtenus par addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. De tels sels possèdent le même degre d'activité que les bases libres à partir desquelles ils sont facilement préparés en faisant réagir la base avec un acide approprié et, ainsi, ils sont inclus dans le cadre de l'invention. Des exemples représentatifs de tels sels sont les sels des acides minéraux, tels que, par exemple, le chlorhydrate, le brom-hvdrate, le sulfate et leurs semblables, et les sels des acides organiques tels que le sueeinatc. le benzoate, l'acétate, le p-toluenesulfonate. le benzenesulfonate. le maléate. le tartrate. ie méthanesulfonate, ie cyeiohexylsuil'onate et leurs semblables.

Le dosage des ingrédients actifs employés pour inhiber la reproduction peut varier entre de iarges limites, selon la nature du composé.

Généralement, de bons résultats sont obtenus lorsque les composés de formule 1 précitée sont administrés à une dose quotidienne d'environ 0,8 à environ 50 mg/kg du poids du corps de l'animai.

Les unités de dosage qui permettent d'atteindre ce but contiennent généralement d'environ 10 à environ 600 mg de composé actif mélangé avec un agent vecteur ou diluant, liquide ou solide, pharmaceutiquement acceptable.

Les exemples suivants illustrent le procédé faisant l'objet de l'invention et décrivent en détail quelques composés de formule générale I, sans que cela limite le domaine de l'invention.

Exemple 1 :

3-( m-Mèthoxyphènyl)-5-( o-tolyl )-l H-l .2,4-iriazole

Un mélange de 3,0 g (0,02 mol) de l'hydrazide de l'acide o-toluique et de 4,83 g (0,027 mol) de l'ester éthylique de l'acide m-méthoxybenzimidique fut chauffe sur un bain d'huile sous agitation pendant environ 20 h, la température du bain étant maintenue a environ 125' C. Après refroidissement, la masse rèactionneiie fat reprise dans 100 ml d'éther éthylique et la solution ethérée obtenue fut d'abord extraite avec 50 ml d'une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de sodium et ensuite deux fois avec 30 ml d'eau. Les extraits aqueux et alcalins furent reunis, traités sur charbon actif pour ôter toute impureté et tiitrès sur cèlite. Le filtrat fut amene à pH 7 par addition sous agitation d'acide chlorhydrique à 10% dans l'eau, ce qui provoqua la séparation d'une substance huileuse qui fut extraite avec de l'éther éthylique. Après sechage sur sulfate de sodium, l'éther fut éliminé par évaporation sous vide, et le résidu obtenu fut reeristallisé dans un mélange èther isopropylique hexane. Rendement: 3.15 g. P.F. 100-102 C.

Exemples 2-6:

En suivant substantiellement les mêmes méthodes que celles qui ont été décrites dans l'exemple 1, les composés suivants furent préparés.

Exemple 2:

j-( p-DiméthvUimuwplu'iiyl/->( u-iolyl i-I II-l ,2,4-lriJzole

A partir de 2.55 g (0,017 mol) de l'hydrazide de l'acide o-toluique et de 4,26 g (0,021 mol) de l'ester éthylique de l'acide p-dimèthyl-

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h aminobenzimidique. Rendement: 3,04 g. P.F. 173-175 C (recristallisé dans l'éther isopropyiiquei.

Exemple 3:

i-i o-Chlorophënyl >-5-( o-tolyl ,-ÎH-l .2.4-!ria;ole

A partir de 3,75 g (0,025 moi i de l'hydrazide de l'acide o-toluique et de 5,5 g (0,03 mol) de l'ester éthylique de l'acide o-chiorobenzimi-dique. Rendement: 4,26 g. P.F. 109-111: C (recristallisé dans un mélange hexane, chlorure de méthylène).

Exemple 4:

3-(o-Mêthoxyphényl )-5-f o-tolyl j-1 H-1.2,4-triazole

A partir de 6,75 g (0,045 mol) de l'hydrazide de l'acide o-toluique et de 9,85 g (0,05 mol) de l'ester éthylique de l'acide o-métho.xy-benzimidique. Rendement: 4,81 g. P.F. 160-161 C(recristallisêdans un mélange hexane/éther isopropylique).

Exemple 5:

3 -1 m-Chlorophênyl }-5-f o-tolyl i-I H-1.2,4-triazole

A partir de 2,55 g (0.017 mol ) de l'hydrazide de l'acide o-toluique et de 4.1 g (0.0221 mol) de l'ester éthylique de l'acide m-chloro-benzimidique. Rendement: 2.34 g. P.F. 147-1481 C (recristallisé dans un mélange cyclohexane benzene l.

Exemple 6:

3-fm-Trifluorométhylphényl)-5- n-tolyli-lH-1,2,4-triazole

Un mélange de 2,55 g (0,017 mol) de l'hydrazide de l'acide o-toluique et de 4.8 g (0,0221 mol j de l'ester éthylique de l'acide m-trifluorométhyîbenzimidique fut chauffé sur un bain d'huile pendant 6 h sous agitation, la température du bain étant maintenue à environ 125 C. Une masse solide se forma, a laquelle on ajouta 15 ml de n-butanol. et le mélange résultant fut chauffé pendant environ 19 h, la température du bain d'huiie étant maintenue à environ 125 C. Pendant ce temps, la masse solide passa complètement en solution dans le butanol qui fut éliminé par évaporation sous vide à la fin de ia réaction, en portant la température Ju bain d'huile à environ 150; C. Après refroidissement. !a masse leaaionneile fut reprise de l'éther éthylique, la solution éthérée fut extraite u\ec 120 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium a 5" i et ensuite deux fois avec 50 mi d'eau, et les extraits aqueux et alcalins furent réunis. Après traitement au charbon actif pour ôter toute impureté et filtra tion ultérieure sur cèlite. le filtrat fut amené a pH 7 par addition, sous agitation, d'acide chlorhydrique à 10" dans l'eau. Un précipité se forma, qui fut récupéré et recristallisé dans un mélange cyclohexane benzène. Rendement: 2.55 g. P.F. 158-159 C.

Exemples 7-17:

Ces composés furent préparés comme ii a été substantiellement décrit dans l'exempie 6.

Eximpie 7 :

3-'p-Fluorophényli-5-i o-tolvl -IH-1.2.4-triazole

A. partir de 2.03 g (0,0135 moi) de l'hydrazine de l'acide o-toluique et de 2.°5 ç (0.(i)75 moli de l'ester éthylique de l'acide p-i'uorobenzimidiuue- Rendement' l.lx g. P.F. 119-121 C irecnstai-lisè dans un melange hexane ether isopropyliiiuej.

Exemple ti:

3- p-Chlornphênyl'-5- o-tolyl,-l 11-1.2,4-irh:znh'

\ partir de 2.U3 g (0.0135 moi) de i'hyurazide de l'acide o-loiuique et de 3.25 g (0,0175 moli de l'ester ethyliuue de l'acide p-chlorobenziir.idique. Rendement: Ì.13 a. P.F. 150-151 Cireeristal-lise dans l'éther isopropyiiquei. Le compose contient une denu-moiecuie d'eau de cristallisation.

Exemple V:

3-1 m-Ethoxyphényl !-5- 'o-tolylj-1 II-1,2.4-i riazole

A partir de 1,5 g (0.01 mol) de l'hydrazide de l'acide o-toluique et .. de 2,12 g (0,0! 1 mol) de l'ester éthylique de l'acide m-éthoxy-benzimidique. Rendement: 1,41 g. P.F. 84-86 C frecristallisé dans l'éther isopropylique).

Exemple 10:

]„ 3-i m-Allyloxyphhiyh-5-i o-toh l,-IH-'i.2.4-triazole

A partir de 1.5 g (0,01 mol) de l'hydrazide de l'acide o-toluique et de 2,26 g (0,011 mol) de l'ester éthylique de l'acide m-allyloxy-benzimidique. Rendement: 1.89 g. P.F. 72-75 C (recristallisèdans l'éther isopropylique).

15

Exemple 11 :

3- f 1.1'-Biphênyl-4-yl)-5-/ o-tolyl 1-1 H-1.2,4-triazole

A partir de 0,99 g (0,0066 mol) de l'hydrazide de l'acide o-,0 toluique et de 1,68 g (0,0075 mol) de l'ester éthylique de l'acide p-phénylbenzimidique. Rendement: 1,47 g. P.F. 165-167' C (recristallisé dans le mélange cyclohexane/benzène).

Exemple 12:

25 5-(o-Ethvlphènyll-3-(m-méthoxyphénylj-1 H-l,2,4-triazole

A partir de 4.87 g (0,03 mol) de l'hydrazide de l'acide o-éthyl-benzoïque et de 5,35 g (0,03 mol) de l'ester éthylique de l'acide m-méthoxvbenzimidique. Rendement: 5,36 g. P.F. 72-75' C (recristal-lisé dans un mélange éthanol/éther éthylique. P.F. du méthane-sulfonate: 104 C.

Exemple 13:

3- ■ m-Allyhxyphênyl > -5- o-êthylphénylj-1 H-l ,2,4-triazole :•> A partir de 1.64 gl 0,01 mol) de l'hydrazide de l'acide o-éthyl-benzoïque et de 2.26 g (0.011 moi) de l'ester éthylique de l'acide m- ■ allyloxybenzimidique. Rendement: 2,73 g. F.F. (sous forme de chlorhydrate) 130-132 C (recristallisèdans réthanol).

Exemple 14:

3-i p-Chlorophényl i-5-i o-éthylphënyh-111-1.2 4-trlazole

A partir de 1,64 g (0,01 mol) de l'hydrazide de l'acide o-éthyl-benzoïque et de 2,01 g (0,011 mol) de l'ester ethyliuue de l'acide p-chlorobenzimidique. Rendement: 1,32 g. P.F. 118-120 Cirecristal-tisé dans un mélange éther isopropylique hexane).

Exemple 15:

>■ o-hopropylphênyl i-3-phênyl-I H-l ,2,4-triazole

: > A partir de 1,25 g (0,007 mol) de l'hydrazide de l'acide

2-isopropylbenzoïque et de 1,15 g (0,0077 mol) de l'ester éthylique de l'acide benzimidique. Rendement: 1,38 g. P.F. 165-167 C (recristal-iisé dans un mélange éther isopropylique ether de pétrole).

Exemple 16:

5-1 o-Isopropylphényli-3-t m-mêtlwxyphinxl -!II-!.2.4-tnazole

A partir de 1.78 g (0.OI mol) de l'hydrazide de i'acide 2-isopropyl-henzoïque et de 1,97 g (0,011 mol) de l'ester ethyiique de l'acide m-nicthoxybenzimidique. Rendement: 2.27 P.F. 125-126 C (recris-tallisé dans un mélange ether isopropylique etiler de pétrole).

Exemple H:

ii-EtiivIphenyii-3-phcnvl-lH-l,2.4-triiizoU-

"i Apartir de l.64g(0.()l mol) de l'hydrazide de l'acide o-

èihyiben/.oique el ile 1,4l) g (0,01 mol) de l ester éthylique de l'acide ben/imidique. Rendement: 1,77 g. l'.K 124-126 C trecristallisè dans un melange ether isopropylique hexane).

Les esters éthyliques des acides benzimidiques de départ furent préparés selon des méthodes parues dans la littérature (Pinner, «Die Imidoäther und ihre Derivative»; R. Oppenheim, Berlin, 1892: L. Weintraub et ed.. «J. Org. Chem.». vol. 33, N° 4, p. 1679, 1968). Les hydrazides des acides o-toluique. o-éthylbenzoïque et o-

630 909

isopropylbenzoïque de départ furent préparés selon Stolle et Stevens, «J. Pr.» 2. 69. 368 (voir aussi Beilslein. vol. 9. p. 467. J. Springer Verlag, Berlin. 1926).

Les composés types qui peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans les exemples 2 à 17 sont les suivants:

-lH-l,2,4-triazole

P.F. ( C)

EDS0 (mg/kg) s.c. (hamsters)

5-(o-Ethylphényl)-3-(m-fluorophényle)-

112-14

0,4

5-(o-Ethylphényl)-3-(2,3-diméthylphényle)-

154-55

5-(o-Ethylphényl)-3-(2,3-diméthoxyphényle)-

139-41

5-(o-Ethylphényl)-3-(3,5-diméthoxyphényle)-

133-35

5-(o-Ethylphényl)-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-

108-10

0,03

3-Phényl-5-(o-propylphénylel-

3-(m-Méthoxyphényl )-5-( o-propylphény!e)-

5-(o-Butylphényi)-3-phényle-

121-22

5-(o-Butylphényl)-3-(m-méthoxyphényle)-

101-02

5-(2,4-Diméthylphényl)-3-phényIe-

139-41

0,2

5-(2,4-Diméthylphényl)-3-(m-méthoxyphényle)-

106-08

0,04

5-(2,5-Diméthylphénvl)-3-phényle-

147-49

5-(2,5-Diméthylphényl)-3-(m-méthoxyphényIe)-

127-30

5-(2,6-Diméthylphényl)-3-phényle-

5-(2,6-Diméthylphényl)-3-(m-méthoxyphényle)-

5-(4-Chloro-2-méthylphényl)-3-phényle-

135-36

0.14

5-(4-Chloro-2-mèthylphényl)-3-(m-méthoxyphényie)-

137-39

0.04

5-( 5-Chloro-2-méthylphényl )-3-phényl-

170-72

5-(5-Chloro-2-méthylphényl)-3-(m-méthoxyphényle)-

169-71

0.35

5-(4-Méthoxy-2-méthylphényl)-3-phényle-

152-53

5-(4-Méthoxy-2-mèthylphényI)-3-(m-méthoxyphényle)-

121-22

0,2

3-(m-Ethoxyphényi l-5-(o-ethylphenyle)-

84-86

0.04

5-(o-Elhyiphényl)-3-( 3,4-diméthoxyphényle)-

57-60

0.05

5-(o-Ethylphényl)-3-(p-méthoxyphényle)-

128-29

0,15

Exemple 19:

Une ampoule pour injection est préparée avec

3-m( méthoxyphényl)-5-(o-tolyl)-1 H-1,2,4-triazole 30 mg benzoate de benzyle 250 mg huile de sésame q.s.p. 2 ml

Exemple 20:

Une ampoule pour injection est préparée avec 3-(m-éthoxyphényl)-5-(o-tolyl)-1 H-1,2,4-triazole 30 mg alcool benzylique 100 mg huile d'arachide q.s.p. 2 ml

Exemple 21 :

Une ampoule pour injection est préparée avec 5-(o-êthylphényn-3-(m-méthoxyphènyl)-1 H-1.2.4-triazoie 20 mg alcool benzylique 80 mg huile de ricin q.s.p. 2 ml

Exemple 22:

Une pastille enrobée de sucre est préparée avec

3-(m-méthoxyphényI)-5-(o-tolyl)-1 H-1,2,4-triazole 100 mg carboxyméthylcellulose sodée stéarate de magnésium gélatine amidon saccharose

5 mg 5 mg 10 mg 10 mg 25 ma gomme arabique, lactose, dioxyde de titane, laque d'alumine selon les procédés traditionnels.

Exemple 23:

Une capsule est préparée avec

5-(o-éthylphényl)-3-(m-méthoxyphényl)-1 H-1,2,4-

triazole talc lactose carboxyméthylcellulose sodée amidon q.s.p.

Exemple 24:

Une pastille est préparée avec 3-(m-méthoxyphényl)-5-( o-tolyl)-l H-1,2,4-triazole lévilite amidon stéarate de maanésium

60 mg 5 mg 5 mg 5 mg 150 ma

100 mg 100 mg 80 mg 10 ma

R

Claims

630 909

REVENDICATIONS

1. lH-l.2,4-Triazoles 3.5-âisubstitués thènìpeutiquement actifs de formule fi)

dans laquelle:

R est choisi parmi: hydrogéné. alcoylfC].4). alcoxyfC|_4). allyl-oxy, propargyloxy, trifluorométhyle. phényle. fluoro, chloro et diméthvlamino ;

R] représente un groupe alcoyl(C|.4,);

R; est choisi parmi: hydrogéné, fluoro, chloro, alcoylCC^), méthoxy et éthoxy ;

R3 est choisi parmi : hydrogène, fluoro, chloro, alcoyI(C|_4) et alcoxvCC]^);

R et R , pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy; à condition que. lorsque R. R, et R, représentent simultanément l'hydrogène. R, ne soit pas le groupe méthyle; et aussi à condition que. lorsque R; et l'un des groupes R et R3 représentent l'hydrogène, R, et l'autre des groupes R et R, ne soient pas simultanément le groupe méthyle, et leurs sels obtenus avec des acides pharmaceuti-quement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est choisi parmi: alcoyl(C|.4), alcoxyfCj.j.j, ailyloxy, fluoro, chloro et diméthvlamino. Rj représente un groupe alcoyi(C|_4), R; est choisi parmi: hydrogène, méthoxy et éthoxy. R, peut être l'hydrogene. un groupe alcoxy(Ci_4J, fluoro ou chloro. R et R3 pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy. à condition que, lorsque R-. et R , représentent simultanément l'hydrogène, R et R ( ne soient pus simultanément le groupe méthyle, et ses sels obtenus avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
3. Composé selon la revendication 1. dans lequel R est choisi parmi: alcoxy(CI,4;. ailyloxy. tiuoro et chloro, R, représente un groupe alcoxylC^). R: est choisi parmi: hydrogéné, méthoxy et éthoxy et R3 peut être l'hydrogène ou un groupe aleexyl Cj_4j, et ses sels obtenus avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
4. Composé selon la revendication 1. dans lequel R est choisi parmi: méthoxy, éthoxy. ailyloxy, fluoro et chloro. R, est un groupe alcoxy(C[.4), R2 représente l'hydrogène ou un groupe méthoxy et R, est l'hydrogène, et ses sels obtenus avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
5. Composé selon la revendication 1, qui est le 3-(m-méthoxy-phényl )-5-( o-tolyl j-1 H-1,2,4-triazoie.
ô. Composé selon la revendication 1. qui est le 3-(m-éthoxy-phényl)-5-( o-tolvl )-l H-i ,2.4-triazole.

Composé selon la revendication 1, qui est le 5-fo-éthylphényl)-3-i m-méthoxyphényl )-l H- i ,2.4-tria/ole.

Procédé pour préparer des I H-l ,2.4-tria/oles 3.5-disubstituès de formule dans laquelle:

R est choisi parmi: hydrogène, aico\liC|.4), alcoxyfC].,.,), ailyloxy. propargyloxy. trifluorométhyle. phènyie, fluoro, chloro et dimethylamino:

R, représente un groupealcoyl(C>.4):

R; est choisi parmi: hydrogène, fluoro, chloro, alcoyl(C].4), méthoxy et éthoxy;

R, est choisi parmi: hydrogène, fluoro, chloro, alcoylfC,.4) et alcoxy(C|.4j:

R et R, pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy; à condition que, lorsque R, R, et R3 représentent simultanément l'hydrogène. R, ne soit pas le groupe methyle; à condition également que. lorsque R= et l'un des groupes R et Rs représentent simultanément l'hydrogène, R, et l'autre des groupes R et R, ne soient pas simultanément le groupe méthyle.

et leurs sels obtenus avec des acides pharmaceutiquement acceptables, qui comprend la condensation d'une quantité d'un composé de formule

NH-NH,

A-C

A

(II)

ou d'un de ses sels obtenu avec un acide, avec une quantité en léger excès par rapport à la proportion molaire d'un composé de formule

B-CX

(III)

ou d'un de ses sels obtenu avec un acide, dans lequel CX est un groupe fonctionnel choisi parmi : carboxy. dithiocarboxy, halogénure de carbonyle. anhydride de carboxyle, orthoester, imidate, thio-imidate. halogénure d'imidoyle, amidino et cyano, Y est un groupe NH et, lorsque le groupe CX contient un atome d'azote, il représente i'oxygene ou le soufre et, si A est le

/-

groupe ^

A

. B est le groupe ou. si

\/ X /

À est le groupe A . y . B est ,e group-* -

R -"AL1/

dans lesquels R. R,, R; et R, sont délinis comme précédemment, à une température comprise entre 80 et 200 C, pendant une période allant de 15 a 30 h, facultativement en presence d'un catalyseur acide 1 et d'un solvant organique, et la récupération du lH-l,2.4-triazole 3.5-disubstitué tel qu'il a été défini par la formule I.
9. Procédé selon la revendication S. dans lequel le groupe CX est le groupe

O-aicovle

/

%

NH

dans lequel alcovle peut être méthyle, ethyle ou propyle.
10. Procédé selon la revendication *. dans lequel le solvant organique est choisi parmi le n-butanol et le n-pentanol.