CH631176A5 - Processes for preparing substituted purines. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Purine und deren Salze. Bevorzugt werden die Ester der 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)derivate von Guanin und 2,6-Diaminopurin sowie die pharmazeutisch annehm-35 baren Salze dieser Verbindungen hergestellt.
Es wurde nun gefunden, dass substituierte Purine der Formel I
worin Q Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, mit einer 40 Verbindung der Formel III
A-CH2.0-CH2-CH2-0C.R2 II
O
(III),
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worin A ein abspaltbares Atom oder eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt, und, falls das Verfahrensprodukt die freie Base ist, diese in ein Säureadditionssalz oder ein Alkalimetallsalz überführt oder, falls das Verfahrensprodukt ein Salz ist, dieses in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R1 Hydroxy bedeutet, herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R2 eine durch ein Halogenatom, eine Amino-, Nitrilo- oder Sul-fonamidogruppe oder eine Acyl- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Arylgruppe bedeutet, herstellt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der
(I)>
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CH2.O.CH2.CH2OC.R 0
wonn
R1 eine Hydroxy- oder Aminogruppe; und 55 R2 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte Arylgruppe mit 10 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen,
60 bedeuten, gegen Viren wirksam sind, und zwar gegenüber verschiedenen Arten von DNA- und RNA-Viren in vitro und gegen DNA-Viren in vivo. Im besonderen sind diese Verbindungen besonders wirksam gegen Herpes-, Kuhpocken- und Rhinoviren, einschliesslich der Herpes simplex, Herpes 65 zoster und Windpockenviren bei Säugetieren, welche Krankheiten wie Keratitis herpetica bei Kaninchen und Encephalitis herpetica bei Mäusen hervorrufen.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur
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Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, oder einem Salz davon, insbesondere einem pharmazeutisch annehmbaren Salz.
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 Hydroxy bedeutet, oder deren Salze sind bevorzugt, ebenso wie Verbindungen, worin R2 Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei 2 bis 4 Kohlenstoffatome besonders bevorzugt sind. Wenn R2 eine substituierte Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise weniger als 10, bedeutet, so sind die bevorzugten Substituenten an der Arylgruppe Halogenatome, Amino-, Nitrilo- oder Sulofamidogruppen, sowie Acyl- oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind:
9-(2-Formyloxyäthoxymethyl)guanin; 9-(2-Propionxyloxyäthoxymethyl)guanin; 9-[2-(2,2-Dimethylpropionyloxy)äthoxymethyl]guanin; und 2-Amino-9-(2-formyloxyäthoxymethyl)adenin.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch ihre ausserordentlich starke Wirksamkeit gegenüber Herpesviren aus.
Für therapeutische Zwecke besonders geeignete Salze sind diejenigen pharmazeutisch annehmbarer Säuren wie Milchsäure, Essigsäure, Äpfelsäure oder p-Toluolsulfonsäure sowie die Salze von pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure. Bedeutet R1 eine Hydroxygruppe, so kommen auch die pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsalze in Betracht, wobei das Natriumsalz besonders bevorzugt ist. Andere Salze können ebenfalls hergestellt und anschliessend in für den jeweiligen Behandlungszweck geeignete Salze übergeführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von substituierten Purinen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
Q
worin Q ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
A-CH2.O-CH2.CH2.OC-R2
I! (III),
O
worin A eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt, und gegebenenfalls anschliessend eine Verbindung der Formel I durch Umesterung in eine andere Verbindung der Formel I überführt; oder, wenn das Produkt einer der im vorhergehenden beschriebenen Reaktionen die freie Base ist, diese gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz oder ein Alkalimetallsalz überführt oder, falls das erhaltene Produkt ein Salz einer Verbindung der Formel I ist, dieses gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt oder die Base daraus freisetzt. In Formel III bedeutet die abspaltbare Gruppe bzw. das abspaltbare Atom A vorzugsweise den reaktiven Rest einer organischen oder anorganischen Säure und kann dementsprechend ein Halogenatom oder eine Sulfonatgruppe sein. Q bedeutet vorzugsweise Natrium. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kondensiert man ein Purin, welches die gewünschten Substituenten in 2- und 6-Stellung aufweist, mit einem durch eine Acylgruppe geschützten 2-Halogenmethoxyäthanol oder einem durch eine Acylgruppe geschützten Acyloxymethoxy-äthanol, z.B. 2-Propionyloxyäthoxymethylchlorid oder Buty-ryloxyäthoxymethylacetat, in einem stark polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) und in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid. Die Umsetzung wird bevorzugt bei Raumtemperatur während einer längeren Zeitspanne durchgeführt. Um vernünftige Ausbeuten zu erhalten,
können mehrere Stunden oder sogar Tage benötigt werden.
Diese Methode ist zusammen mit anderen bekannten Verfahren in «Heterocyclic Compounds - Fused Pyrimidines Part II Purines», herausgegeben von DJ. Brown (1971), veröffentlicht von Wiley-Interscience, beschrieben.
Das erfindungsgemässe Verfahren beruht auf Zwischenprodukten, die aus einfach substituierten Purinen erhalten werden können. Derartige Purine sind leicht erhältlich und können nach an sich bekannten Verfahren, die in der Literatur und in Textbüchern wie «Heterocyclic Compounds -Fused Pyrimidines Part II Purines», herausgegeben von DJ. Brown (1971), veröffentlicht bei Wiley-Interscience beschrieben sind, hergestellt werden.
Eine erfindungsgemäss erhaltene Verbindung der Formel I kann gegebenenfalls durch Umesterung in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden. Eine derartige Umwandlung kann beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Carbonsäure vorgenommen werden; so wird beispielsweise zur Herstellung von 9-(2-PropionyIoxyäthoxymethyl)guanin Propionsäure benötigt. In bestimmten Fällen kann die Säure gleichzeitig als saurer Katalysator wirken, jedoch wird in anderen Fällen ein zusätzlicher saurer Katalysator benötigt, wofür zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure in Betracht kommt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze können zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen und Präparaten verarbeitet werden. In einem besonderen Ausführungsbeispiel einer pharmazeutischen Zubereitung liegt eine Verbindung der Formel I in Form einer «wirksamen Einzel-dosis»-Zubereitung vor.
Der im vorhergehenden verwendete Ausdruck «wirksame Einzeldosis» bedeutet eine vorausbestimmte gegen Viren wirksame Menge, die genügt, um in vivo den Virusorganismus zu bekämpfen. Pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe sind Stoffe, welche sich zur Darreichung des Medikamentes eignen. Sie können fest, flüssig oder gasförmig sein, ausserdem sollen sie inert und medizinisch annehmbar und mit den Wirkstoffen verträglich sein.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen können parenteral, oral, als Suppositorien oder als Pessar verabreicht werden; ferner können sie lokal als Salbe, Crème, Aerosol, Puder oder in Form von Augen- oder Nasentropfen verabreicht werden. Die jeweilige Zubereitungsform hängt davon ab, ob eine innerliche oder äusserliche Virusinfektion behandelt werden soll.
Bei innerlichen Infektionen werden die Zubereitungen für gewöhnlich oral oder parenteral in Dosen von 0,1 bis 250, vorzugsweise 1 bis 50, mg/kg Körpergewicht des Säugetieres, wobei die Menge des Wirkstoffes unter Bezug auf die freie Base berechnet wird, verabreicht. Bei Menschen werden diese Verbindungen in Form von Einzeldosen, und zwar mehrmals s
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täglich in einer Menge von 1 bis 250 mg je Einzeldosis verabreicht.
Für die orale Verabreichung kommen feine Pulver oder Granulate in Betracht, die Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten und in einer Mixtur, entweder in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Sachets im trockenen Zustand oder in einer nicht-wässrigen Lösung oder Suspension, welche Suspendiermittel enthalten kann, angeboten werden können. Die Zubereitungen für die orale Verabreichung können ausserdem in Form von Tabletten, in welche Bindemittel oder Gleitmittel eingearbeitet werden können, oder in Form einer Suspension in Wasser oder Sirup vorliegen. Ausserdem können, sofern dies erwünscht oder notwendig ist, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Dickungsmittel oder Emulgatoren zugesetzt werden. Von den genannten Zubereitungsformen sind Tabletten und Granulate bevorzugt, welche auch mit einem Überzug versehen sein können.
Für die parenterale Verabreichung oder für die Verabreichung in Tropfenform, beispielsweise bei Augeninfektionen, können die Verbindungen in wässriger Lösung in einer Konzentration von 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,1 bis 1 % und insbesondere 0,2% (Gew./Vol.), vorliegen. Diese Lösungen können Antioxydantien, Puffer und/oder andere Zusätze enthalten.
Bei Infektionen des Auges oder anderer äusserlicher Gewebe, z.B. im Mund oder auf der Haut, werden die Zubereitungen bevorzugt direkt auf den infizierten Teil des Körpers als topische Salbe oder Crème aufgebracht. Die Verbindungen können in einer Salbe, beispielsweise mit einer wasserlöslichen Salbengrundlage, oder in einer Crème, beispielsweise mit einer 01-in-Wasser-Crèmegrundlage, in einer Konzentration von 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,3 bis 3% und insbesondere 1% (Gew./Vol.), verabreicht werden.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 9-(2-Propionyloxyäthoxymethyl)guanin
(A) 31 g Äthylenglykol, 18,5 g Propionsäure und 7,5 g starkes Wasserstoffionenharz, Bio Rod AG 50 WX-4, in
100 ml Toluol wurden unter Rühren unter einem Dean-Stark-Abscheider 18 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Das Toluol wurde durch Entspannungsverdampfung entfernt und die zurückbleibende Flüssigkeit destilliert. Dem zuerst kommenden Vorlauf von Äthylenglykol folgte die Destillation des gewünschten Produkts Äthylenglykolmono-propionat. Zur Bestimmung der Reinheit wurde die NMR-Analyse angewendet. Ausbeute 70% der Theorie.
(B) Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde in die auf 0°C abgekühlte Suspension von 7,1 g des wie oben hergestellten Äthylenglykolmonopropionats und 1,8 g Paraformaldehyd in 50 ml Dichlormethan geleitet, bis der Feststoff gelöst und das Gemisch mit Chlorwasserstoff gesättigt war. Nach Trocknen über Molekularsieben und Calciumchlorid wurde das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel durch Entspannungsverdampfung bei 30°C entfernt. Das verbleibende Öl von 2-Propionyloxyäthoxymethylchlorid wurde direkt verwendet. Ausbeute 60% der Theorie.
(C) 2,53 g Natriumhydrid in Form einer 57%igen Mineralöldispersion wurden mit trockenem Hexan gewaschen, zu einer Lösung von 4,53 g Guanin in 100 ml trockenem Di-methylsufloxyd zugegeben und das Gemisch 23 Stunden bei 30°C gerührt.
5,5 g 2-Propionyloxyäthoxymethylchlorid wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 20°C gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel durch Entspannungsverdampfung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Eisbad gekühlt, in Wasser gelöst und mit Essigsäure neutralisiert.
Nach einstündigem Stehen wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach 3maliger Umkristallisation aus siedendem Acetonitril erhielt man 9-(2-Propionyloxyäthoxymethyl)guanin. Ausbeute 35% der Theorie, Schmelzpunkt 223 bis 226°C.
Beispiel 2
Herstellung von 9-(2-Dodecanoyloxyäthoxymethyl)-2,6-diaminopurin
I. Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde in eine auf 0°C abgekühlte Suspension von 14,66 g Äthylenglykolmonodo-decanat und 1,8 g Paraformaldehyd in 50 ml Dichlormethan eingeleitet, bis die Lösung der Feststoffe erfolgte, und das Gemisch mit Chlorwasserstoff gesättigt war.
Nachdem die Lösung über Molekularsieben und Calciumchlorid getrocknet war, wurde das Gemisch filtriert und die Lösungsmittel durch Entspannungsverdampfung bei 30°C eingeengt. Das zurückbleibende Öl von 2-Dodecanoy-loxyäthoxymethylchlorid wurde direkt verwendet. Ausbeute 75% der Theorie.
II. Eine wasserfreie Lösung von 2,6-Diaminopurin in Dimethylformamid wurde durch Erhitzen von 3,54 g des Monohydrats in 250 ml des Lösungsmittels auf dem Dampfbad bis zur vollständigen Lösung, Kühlen und Stehenlassen über frischen Molekularsieben während 18 Stunden hergestellt.
Zu diesem Gemisch wurden 0,95 g einer 57%igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid zugegeben. Nach dem Rühren der Aufschlämmung über Nacht wurden 6,35 g 2-Dodecynoyloxyäthoxymethylchlorid tropfenweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und die vereinigten Waschflüssigkeiten und Mutterlauge durch Entspannungsverdampfung bei 60%C eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 20% der Theorie.
Beispiel 3
Herstellung von 9-[2-(a-Naphthoyloxy)äthoxy-methyl]guanin
0,6 g einer 57%igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl wird mit trockenem Hexan gewaschen und zu einer Lösung von 1,0 g Guanin in 25 ml trockenem Dimethylsul-foxid gegeben. Das Gemisch wird während 24 Stunden bei 30°C gerührt. 1,82 g 2-(a-Naphthoyloxy)äthoxymethyl-chlorid werden zum Reaktionsgemisch gegeben und während 18 Stunden bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Lösungsmitel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in einem Eisbad gekühlt, 100 ml Wasser werden zugegeben und das Gemisch wird mit Essigsäure neutralisiert. Das Gemisch wird während einer Stunde im Eisbad stehengelassen, der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene 9-[2-(a-Naph-thoyloxy)äthoxymethyl]guanin hat einen Schmelzpunkt von 219bis220°C.
Beispiel 4
Herstellung von 9-[2-(3-Chlorbenzoyloxy)äthoxy-methyljguanin
Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, jedoch wird anstelle von 2-(a-Naphthoyloxy)äthoxymethylchIorid eine äquimolare Menge von 2-(3-Chlorbenzoyloxy)äthoxy-methylchlorid eingesetzt. Das erhaltene 9-[2-(3-Chlorbenzoy-
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loxy)äthoxymethyl]-guanin hat einen Schmelzpunkt von 218 bis 220°C.
Beispiel 5
Herstellung von 9-[2-(p-ToluoyIoxy)äthoxymethyl]guanin Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, jedoch wird anstelle von 2-(a-Naphthoyloxy)äthoxymethylchlorid eine äquimolare Menge von 2-(p-Toluoyloxy)äthoxymet-hylchlorid eingesetzt. Das erhaltene 9-[2-(p-Toluoyloxy)ätho-xymethyl]guanin hat einen Schmelzpunkt von 220 bis 221°C.
Beispiel 6
Herstellung von 9-(2-Formyloxyäthoxymethyl)guanin
(a) Wasserstoffchloridgas wird in eine auf 0°C gekühlte Suspension von 3,6 g Äthylenglycolmonoformatund 1,18 g Paraformaldehyd in 100 ml trockenem Dichlormethan eingeleitet, bis das Gemisch gesättigt ist. Die ölige Suspension wird über Molekularsiebe und wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird durch Entspannungsverdampfung bei einer Badtemperatur unterhalb 30°C entfernt.
Das so erhaltene 2-Formyloxyäthoxymethylchlorid wird ohne weitere Reinigung nach der NMR-Untersuchung verwendet.
(b) 1,44 g Natriumhydrid wird in 70 ml trockenes Dimethylsulfoxid während einer Stunde gerührt. Zu dieser Auf-schlämmung werden 4,5 g Guanin zugegeben und die Suspension während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Guaningemisch wird während einer Stunde eine Lösung von 5,54 g 2-Formyloxyäthoxymethylchlorid in 10 ml Dimethylsulfoxid tropfenweise zugegeben. Die innere Temperatur wird während dieser Zeit unterhalb 30°C gehalten.
Nach Beendigung der Zugabe wird die Suspension während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch eine Schicht von mit Aktivkohle vermischtem Celite filtriert. Dimethylsulfoxid wird durch Entspannungsverdampfung mit einer Ölpumpe entfernt. Der Rückstand wird in Eiswasser gelöst, auf 5°C gekühlt und der pH-Wert wird mit20%iger wässriger Eissigsäure auf 6,5 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird sofort filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und 2mal aus Dimethylfor-mamid und Acetonitril umkristallisiert. Das erhaltene 9-(2-Formyloxyäthoxymethyl)guanin hat einen Schmelzpunkt von 225 bis 227°C.
Beispiel 7
Herstellung von 9-(2-Propionyloxyäthoxymethyl)guanin-hydrochlorid
Der pH-Wert einer Lösung von 300 mg 9-(2-Propionyloxy-5 äthoxymethyl)guanin in 400 ml Äthanol wurde mit ätherischer Salzsäure bei Raumtemperatur auf 1,0, gemessen mit einem Breitband-pH-Papier, eingestellt. Die Lösung wurde mit trockenem Äther auf ein Volumen von 1,91 verdünnt und über Nacht gekühlt. Die ausgefallenen Körnchen wurden fil-10 triert, mit Äther gewaschen und in einem Exsikkator unter vermindertem Druck während 3 Tagen getrocknet. Sie wurden weiter bei 3,5 mm Hg während 2,5 Stunden getrocknet. Es wurden 260 mg 9-(2-Propionyloxyäthoxy-methyl)guanin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 15 125 bis 131°C erhalten. Die Elementaranalyse und das NMR-Spektrum (DMSO-d6) entsprachen der obigen Verbindung. Der Silbernitrattest war für Halogen positiv.
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Beispiel 8
Natriumsalz von 9-(2-Propionyloxyäthoxymethyl)guanin 125 mg 9-(2-Propionyloxyäthoxymethyl)guanin wurden unter Rühren zu 44,5 ml einer gekühlten 0,0IN Natriumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wurde gefroren und lyophylisiert. Das Natriumsalz von 9-(2-Propionyloxyätho-25 xymethyl)guanin wurde erhalten. Die Elementaranalyse, das NMR- und IR-Spektrum entsprachen der obigen Verbindung.
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Zubereitungen
1) Eine Tablettenzubereitung, die ein Gemisch von 100 mg 9-(2-Formyloxyäthoxymethyl)guanin, 200 mg Lactose, 50 mg Stärke, 5 mg Polyvinylpyrrolidon und 4 mg Magnesium-stearat enthielt, wurde durch Feuchtgranulieren hergestellt.
2) Eine Tablettenzubereitung, die ein Gemisch von 100 mg 3S 2-Amino-9-(formyloxyäthoxymethyl)adenin, 200 mg Lactose, 50 mg Stärke, 5 mg Polyvinylpyrrolidon und 4 mg Magnesiumstearat enthielt, wurde durch Feuchtgranulieren hergestellt.
3) Eine Tablettenzubereitung, die ein Gemisch von 100 mg 40 9-(2-Propionyloxyäthoxymethyl)guanin, 200 mg Lactose,
50 mg Stärke, 5 mg Polyvinylpyrrolidon und 4 mg Magnesiumstearat enthielt, wurde durch Feuchtgranulieren hergestellt.
4) Eine Tablettenzubereitung, die ein Gemisch von 100 mg 45 9-[2-(2,2-Dimethylpropionyloxy)äthoxymethyl]guanin,
200 mg Lactose, 50 mg Stärke, 5 mg Polyvinylpyrrolidon und 4 mg Magnesiumstearat enthielt, wurde durch Feuchtgranulieren hergestellt.
B
Claims (6)
- 6311762PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung substituierter Purine der Formel I(I),CH„.0.CH„.CH-OC.R 2 2 „worinR1 eine Hydroxy- oder Aminogruppe; und R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, eine unsub-stituierte Arylgruppe mit 10 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIFormel I, worin R2 eine substituierte Arylgruppe mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, herstellt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(2-Formyloxyäthoxymethyl)guanin herstellt, s 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(2-Propionyloxyäthoxymethyl)guanin herstellt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-[-(2,2-Dimethyl-propionyloxy)äthoxy-methyl]guanin herstellt.io 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-9-(2-formyloxyäthoxymethyl)adenin herstellt.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II,15 worin Q Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, und eine Verbindung der Formel III, worin das abspaltbare Atom A bzw. die abspaltbare Gruppe A ein reaktiver Rest einer organischen oder anorganischen Säure ist, verwendet.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekenn-20 zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin A Halogen oder eine Sulfonatgruppe bedeutet, verwendet.
- 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Q Wasserstoff bedeutet, und eine Verbindung der Formel III,25 worin A Halogen bedeutet, verwendet und die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchführt.(II)30
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