CH631435A5 - Process for preparing alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Die a-APM-Synthese erfolgt gemäss der in der US-PS
a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (a-APM). a-APM 3 933 781 beschriebenen Erfindung nach der allgemeinen Reist ein bekannter brauchbarer Süssstoff. aktionsfolge ch_-c.
1) ( jo + nb^-ch-cooh CH-C' 1 |
/
x-nh 0
ch,
ch_c00h ^0
CH-C-NH-CH-COOH und [fc-Forml i l
X-NH CH.
2)
3)
V
£a-Form}
CH9COOH *0
ch-c-nh-ch-cooh debloc3cade,
x-nh
CH, I '
A V
CH-COOH ^O
I!
ch-c-nh-ch-cooh + cho0h
I ! 3
V
ch.cooh Z0
II
ch-c-nh-ch-cooh
I i nh, ch„
A
V
ch cooh
^0 0
ch-c-nh-ch-coch,
nh
2 ?H2
nh2 ch2
V
A
v
[a-APMj
In den obigen Gleichungen stellt X eine Amino-Schutz-gruppe dar.
Wie in Gleichung 1) gezeigt, sind die Ausgangsstoffe ein N-geschütztes L-Asparaginsäureanhydrid und L-Phenyl-alanin, die zu N-geschütztem a-L-Aspartyl-L-phenylalanin umgesetzt werden. Die Aminoschutzgruppe kann jede dafür geeignete Gruppe sein, z.B. Formyl, Acetyl, Benzoyl, substituiertes und nicht substituiertes Carbobenzoxy, tert.-But-oxycarbonyl und dessen Wasserstoffhalogenidsalz. Besonders bevorzugt wird N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid.
Das N-geschützte a-L-Aspartyl-L-phenylalanin kann von dem N-geschützten ß-L-Aspartyl-L-phenylalanin getrennt und die Schutzgruppe entfernt werden, so dass man wie in Gleichung 2) a-L-Aspartyl-L-phenylalanin erhält. Das frühere Verfahren sah die Isolierung von a-L-Aspartyl-L-phenylalanin vor, das dann, wie in Gleichung 3), mit Methanol zu a-APM verestert wurde.
Gemäss US-PS 3 933 781 wurde die Veresterungsreaktion vorzugsweise «in Gegenwart von möglichst wenig Wasser» durchgeführt. Zur Erläuterung wurde eine solche Veresterungsreaktion in Methanol und in Gegenwart von Chlorwasserstoff beschrieben. Man war damals der Meinung, dass die Gegenwart einer wesentlichen Wassermenge während der Veresterung eine geringere Veresterung zur Folge hätte, da sie unerwünschte Entesterungsreaktionen verursacht.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Gewinnung von gemäss US-PS 3 933 781 hergestelltem a-APM war, es in das HC1-Salz umzuwandeln, das dann als Feststoff gewonnen und in a-APM umgewandelt wurde.
Ein solches festes HCl-Salz des a-APM wird auch in der US-PS 3 798 207 beschrieben, wo es in einem Reinigungsverfahren zur Gewinnung vona-APM durch Abtrennung von ß-APM und anderen unerwünschten Nebenprodukten verwendet wird. In diesen beiden Verfahren wurde das HCl-Salz als Mittel zur Gewinnung des a-APM gebildet, nachdem dieses hergestellt worden war.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-APM, das dadurch gekennzeichnet ist, dass a-L-Aspartyl-L-phenylalanin mit einem Reaktionsmedium in Kontakt gebracht wird, in dem 0,1 bis 0,8 Mol mindestens eines Halogenwasserstoffes pro 100 g Reaktionsmedium und 0,1 bis 1,1 Mol Methanol pro 100 g Reaktionsmedium vorhanden sind, wobei der Rest von diesen 100 g Reaktionsmedium Wasser ist, mit der Massgabe, dass in dem Reaktionsmedium mindestens 1,0 bis 20,0 Mol Halogenwasserstoff und mindestens 1,0 Mol Methanol pro 1 Mol a-L-Aspartyl-L-phenylalanin vorhanden sind, so dass sich ein festes Halogenwasserstoffsalz des a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylesters bildet;
dass ferner das feste Halogenwasserstoffsalz abgetrennt und das abgetrennte Salz in a-L-Aspartyl-L-phenylalaninme-thylester umgewandelt wird.
Das a-L-Aspartyl-L-phenylalanin kann man erhalten, indem man ein N-geschütztes a-L-Aspartyl-L-phenylalanin so behandelt, dass die Schutzgruppe entfernt wird (Gleichung 2). Es ist dafür jedes Verfahren zur Entfernung schützender Gruppen aus Aminen geeignet, so z. B. katalytische Hydrierung und Behandlung mit Mineralsäuren oder -basen. Bevorzugt wird die Entfernung der Schutzgruppe, insbesondere der Formylgruppe, mittels Säurehydrolyse. Eine solche Hydrolyse kann z.B. in einer verdünnten wässrigen Salzsäurelösung durchgeführt werden. Der Umsatz zu a-L-Aspartyl-L-phenylalanin ist gewöhnlich sehr hoch, z.B. etwa 95% oder mehr, bezogen auf das behandelte N-geschützte a-L-Aspartyl-L-phenylalanin. Ein weiteres Medium für diese Behandlung ist eine wässrige Essigsäure-Salzsäurelösung.
Das a-L-Aspartyl-L-phenylalanin kann man dann durch Ausfällen und Trennung von Flüssigkeit und Feststoff ge-
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winnen. Die Ausfallung kan z. B. durch pH-Einstellung erreicht werden, wenn die Schutzgruppe in einer Säurelösung entfernt worden ist.
Das überwiegende unerwünschte Nebenprodukt in der Mutterlauge ist ß-L-Aspartyl-L-phenylalanin, wenn seine Vorläuferstufe mitgeschleppt wurde. Es kann jedoch, z.B. durch Hydrolyse, so behandelt werden, dass man L-Asparaginsäure und L-Phenylalanin gewinnen und in die früheren Stufen zurückführen kann. Eine gewisse Menge ß-L-Aspartyl-L-phenylalanin kann jedoch ohne Schaden in das erfindungsgemässe Verfahren übernommen werden, da das gebildete Halogenwasserstoffsalz des a-APM eine angemessene Abtrennung von diesem unerwünschten Isomer und seinen Estern ermöglicht.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren ist es auch möglich, ein N-geschütztes a-L-Aspartyl-L-phenylalanin zu verwenden, um im Reaktionsmedium in situ a-L-Aspartyl-L-phenylalanin zu bilden, oder das a-L-Aspartyl-L-phenyl-alanin in einem Reaktionsmedium zu bilden, ohne dass es isoliert werden muss. Ein für dieses letztere Verfahren besonders brauchbares N-geschütztes a-L-Aspartyl-L-phenyl-alanin ist das N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin.
Die im Reaktionsmedium vorhandene Halogenwasserstoffmenge beträgt 0,1 Mol bis 0,8 Mol pro 100 g Reaktionsmedium. Eine besonders günstige Halogenwasserstoffmenge ist 0,3 Mol bis 0,7 Mol pro 100 g Reaktionsmedium. Die im Reaktionsmedium vorhandene Methanolmenge beträgt 0,1 bis 1,1 Mol/100 g Reaktionsmedium; besonders günstig sind 0,4 bis 0,8 Mol/100 g Reaktionsmedium.
Der Halogenwasserstoff im Reaktionsmedium muss in einer Menge von mindestens 1,0 bis 20,0 Mol Halogenwasserstoff pro 1 Mol a-L-Aspartyl-L-phenylalanin vorhanden sein; besonders bevorzugt werden 1,15 bis 10,0 Mol pro 1 Mol a-L-Aspartyl-L-phenylalanin. Chlorwasserstoff ist der bevorzugte Halogenwasserstoff.
Das Reaktionsmedium muss auch mindestens 1,0 Mol Methanol pro 1 Mol a-L-Aspartyl-L-phenylalanin enthalten; es können aber auch grössere Mengen verwendet werden.
Ferner ist zu bemerken, dass die Konzentrationen und Mengen der im Reaktionsmedium verwendeten Stoffe und des a-L-Aspartyl-L-phenylalanins nicht praktisch anwendbar sind, wenn grössere Mischprobleme auftreten.
Soll das a-L-Aspartyl-L-phenylalanin in situ gebildet werden, so hat es sich als vorteilhaft erwiesen, eine geringere Halogenwasserstoffmenge zuzugeben und das Reaktionsgemisch anschliessend auf etwa 65 °C zu erhitzen und wieder abzukühlen. Dies verursacht die Hydrolyse des N-geschütz-ten a-L-Aspartyl-L-phenylalanins zu a-L-Aspartyl-L-phenylalanin. Nach einer solchen Erhitzung kann dem Reaktionsgemisch weiterer wässriger Halogenwasserstoff zugegeben werden, damit ein wie oben beschriebenes Reaktionsmedium entsteht und das feste Halogenwasserstoffsalz des a-APM gebildet wird.
Die angewandten Temperaturen können bis nahe dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen. Etwa 5 bis 50 °C werden bevorzugt, insbesondere etwa 20 bis 40 °C. Die bevorzugte Temperatur liegt in der Nähe der Raumtemperatur, jedoch ist zu bemerken, dass höhere Temperaturen zwar die Geschwindigkeit der a-APM-Bildung erhöhen, anderseits aber den Nachteil haben, dass Zersetzungsreaktionen auftreten und die Löslichkeit der Halogenwasserstoffsalze des a-APM erhöht wird. Auf der anderen Seite verringern niedrigere Temperaturen die Geschwindigkeit der a-APM-Bildung, hemmen Zersetzungsreaktionen und ergeben grössere Mengen der festen Halogenwasserstoffsalze des a-APM. Es ist ersichtlich, dass alle diese Überlegungen gegeneinander abgewogen werden müssen, damit man die für die ange-
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50
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60
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wandten Konzentrationen wirtschaftlichste Temperatur erhält.
Zu der in dem erfindungsgemässen Verfahren ablaufenden Reaktion gehört die Bildung der folgenden unerwünschten Nebenprodukte:
0
II
ch -c-o-ch,
*0
II
nh.-ch-c-nh-ch-c-o-ch,
2 II I 3
° A"*
A
\/
(nachfolgend als «Diester» bezeichnet) und
0
11
ch.-c-o-ch, * d0
II
mh.-ch-c-nh-ch-c-oh
2 II I
A
v
(nachfolgend als «Aspartylester» bezeichnet).
Ausser diesen zwei unerwünschten Nebenprodukten kann das Reaktionsgemisch auch nicht verestertes a-L-Aspartyl-L-phenylalanin und kleinere Mengen der analogen ß-Verbindungen enthalten, wenn dieses Isomer mitgeschleppt wurde. Die zu dem gewünschten Produkt und zu den Nebenprodukten führenden Reaktionen sind alle Gleichgewichtsreaktionen. In dem Verfahren gemäss US-PS 3 933 781 betrug die Ausbeute an isoliertem a-APM im allgemeinen etwa 25 bis 30%, bezogen auf a-L-Aspartyl-L-phenylalanin.
Es wurde nunmehr gefunden, dass das erfindungsgemäs-se Verfahren eine grosse Ausbeute an isoliertem a-APM ergibt. So können z.B. bei Raumtemperatur bis zu etwa 55 bis 60% a-APM, bezogen auf a-L-Aspartyl-L-phenylalanin, erhalten werden. Dies ist angesichts der in den früheren Verfahren erreichbaren isolierten Ausbeuten besonders überraschend.
Das feste Halogenwasserstoffsalz des a-APM kann mit Flüssigkeits/Feststoff-Trennverfahren gewonnen werden. Praktisch alle anderen Verbindungen verbleiben in der Mutterlauge und können hydrolysiert, gewonnen und/oder in die vorhergehenden Reaktionsstufen zurückgeleitet werden. Das abgetrennte Salz kann dann in praktisch reines a-APM umgewandelt werden, wie dies z.B. in den US-PSen 3 798 207 und 3 933 781 beschrieben wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) der Beispiele wurden die folgenden Stoffe und Verfahren verwendet:
A. Platte
Silicagel F auf Glasplatte von Brinkman Instrument Inc., Westbury, N.Y. 11590.
B. Lösungssysteme
1. Chloroform 64Vol.-% Methanol 30Vol.-% Essigsäure 2 Vol.-% Destilliertes Wasser 4 Vol.-%
2. n-Propanol 70Vol.-% Destilliertes Wasser 10 Vol.-% Methanol 10Vol.-% Ameisensäure 10 Vol.-%
C. Anfärbungs-Spraylösungen 1. 0,3 g Ninhydrin, gelöst in einem Gemisch aus 100 ml n-Butanol und 3 ml Eisessig.
2.1 g Kaliumjodid und 1 g lösliche Stärke, gelöst in 100 ml destilliertem Wasser.
D. Verfahren
Nach Auftragen und Entwickeln im geeigneten Lösungssystem wurde die Platte 30 min an der Luft getrocknet.
Ninhydrin-Spray: Die Platte wurde besprüht und 15 min bei 100 °C in einem Ofen belassen.
Stärke-Jod-Spray: Die Platte wurde 15 min in eine mit tert.-Butylhypochloritdampf gesättigte Kammer gestellt, 30 min an der Luft getrocknet, dann mit frisch zubereiteter Stärke-Jodlösung besprüht.
Beispiel 1
In einen geeigneten, im Eisbad gekühlten Behälter wurden 140 ml Methanol und 420 ml 9-normale Salzsäure gegeben. In die erhaltene Lösung wurden 113,8 g (0,4 Mol) a-L-Aspartyl-L-phenylalanin (98,5% Reinheit) gegeben. Die Ausfällung begann kurz darauf. Die erhaltene Masse wurde aus dem Eisbad genommen und 30 min gerührt, wodurch die Temperatur auf 20 °C anstieg. Die erhaltene Masse wurde erneut in einem Eisbad gekühlt, 1,5 h gerührt, was zu beträchtlicher Ausfällung führte, und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt.
Am nächsten Morgen wurde das Reaktionsgemisch 1 h im Eisbad gerührt, und der Niederschlag (130,5 g nasser Küchen) wurde abfiltriert. Der erhaltene Kuchen wurde in 750 ml entionisiertem Wasser bei 40 °C gelöst, und der pH wurde während 1,5 h mit 36,7 g 50prozeniger wässriger Natronlauge auf 4,2 eingestellt. Die erhaltene Masse wurde auf etwa 5 °C abgekühlt und 4 h bei dieser Temperatur gehalten. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit fünf 30 ml-Portionen entionisiertem Wasser bei 5 °C gewaschen und getrocknet. Es wurden 51,8 g a-APM erhalten, das ist eine Ausbeute von 44%, bezogen auf das a-L-Aspartyl-L-phenylalanin. Die TLC- und die Natriumchloridanalyse bestätigten die Reinheit des a-APM-Produkts mit über 95%.
Beispiel 2
Zu einer gerührten Lösung aus 34,2 ml (0,41 Mol) 37prozentiger Salzsäure, 60 ml Wasser und 40 ml Methanol wurden innerhalb von 20 min 110 g (0,357 Mol) N-Formyl-a -L-aspartyl-L-phenylalanin unter einem Temperaturanstieg von 40 °C auf 58 °C gegeben. Die erhaltene Masse wurde 3 h bei 58 bis 60 °C gerührt, so dass die Formylgruppe durch Hydrolyse entfernt werden konnte.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C abgekühlt, und innerhalb von 10 min wurden 65,8 ml (0,79 Mol) 37prozentige Salzsäure zugegeben. Kurz danach begann sich ein Niederschlag zu bilden. Die erhaltene Masse wurde unter
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
631 435
Rühren 45 h bei Raumtemperatur und 1,5 h bei 5 °C gehalten, was zusätzlichen Niederschlag verursachte. Der feste Niederschlag wurde abzentrifugiert, und der Kuchen wurde mit 100 ml entionisiertem Wasser bei 5 °C gewaschen. Der nasse Kuchen (110,2 g) wurde in 410 ml entionisiertem Was- 5 ser bei 45 °C gelöst. Der pH wurde innerhalb von 10 min mit 80,1 g 4,8prozentiger wässriger Natronlauge auf 2,5 eingestellt; anschliessend wurde 1 h bei 40 °C gerührt. Während die Temperatur bei 40 bis 42 °C gehalten wurde, wurden innerhalb von 3 h 151,9 g 4,8prozentige wässrige Natronlauge io zugegeben, um den pH auf 4,2 anzuheben. Das Gemisch wurde 1 h bei 0 bis 5 °C gerührt, und die erhaltenen schup-penförmigen Kristalle wurden durch Zentrifugieren abgetrennt. Der Kuchen wurde mit 200 ml entionisiertem Wasser bei 5 °C gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen i5 bei 55 bis 60 °C getrocknet. Die a-APM-Ausbeute betrug 58,3 g (55,5%, bezogen auf N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin); [a]D20 +16,2 °C (c = 4,15 Mol/1 Ameisensäure); TLC-Analyse: a-APM mit mehr als 98% Reinheit.
20
Beispiel 3
Es wurde praktisch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 2 angewandt, jedoch wurden dem Reaktionsgemisch 32,5 ml 37prozentige Salzsäure und 33,3 ml Wasser zugegeben,
nachdem die Formylgruppe durch Hydrolyse entfernt und 2s auf 25 °C abgekühlt worden war. Dies ergab 33,0% Ausbeute an a-APM, bezogen auf N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin. [a]D20 +15,3 °C (c = 4,15 Mol/1 Ameisensäure).
Beispiel 4 30
Praktisch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2, bei dem aber die Zeit zur Entfernung der Formylgruppe durch Hydrolyse auf 1 h beschränkt war, ergab eine a-APM-Aus-beute von 46,2%, bezogen auf N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin. [a]D20 +15,5 °C (c = 4,15 Mol/1 Ameisen- 35 säure).
Beispiel 5
Es wurde praktisch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 2 angewandt, jedoch wurden in der anfänglichen Lösung anstelle von 34,2 ml 37prozentiger Salzsäure 38,7 ml 37prozentige Salzsäure verwendet, und die nach der Hydrolyse zugegebene Säuremenge wurde auf 61,3 ml 37prozentige Salzsäure reduziert. Dies ergab eine a-APM-Ausbeute von 53,2%, bezogen auf N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin. [a]D20 + 15,4 °C (c = 4, 15 Mol/1 Ameisensäure).
Beispiel 6
Es wurde praktisch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 2 angewandt, jedoch wurde die Wartezeit zur Bildung eines festen Niederschlags auf 4 Tage erhöht. Dies ergab eine a-APM-Ausbeute von 59,2%, bezogen auf N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin. [a]D20 +15,2 °C (c = 4,15 Mol/1 Ameisensäure).
Beispiel 7
Es wurde praktisch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 2 angewandt, jedoch wurde die Wartezeit zur Bildung eines festen Niederschlags auf 1 Tag verringert. Dies ergab eine a-APM-Ausbeute von 36,3%, bezogen auf N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin. [a]D20 +15,5 °C (c = 4,15 Mol/1 Ameisensäure).
Die Beispiele 1-7 sind in Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I
Beispiel
Methanol
HCl
Mol/Mol
Nr.
(Mol/100 g
(Mol/100 g a-L-Aspartyl-L-
Reaktions
Reaktions phenylalanin
medium)
medium)
Methanol HCl
1
0,75
0,65
9,45 10,95
2
0,48
0,56
3,28 2,8
3
0,49
0,45
2,58 2,8
4
0,48
0,56
3,28 2,8
5
0,48
0,56
3,28 2,8
6
0,48
0,56
3,28 2,8
7
0,48
0,56
3,28 2,8
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester, dadurch gekennzeichnet, dass a-L-Aspartyl-L-phenylalanin mit einem Reaktionsmedium in Kontakt gebracht wird, in dem 0,1 bis 0,8 Mol mindestens eines Halogenwasserstoffes pro 100 g Reaktionsmedium und 0,1 bis 1,1 Mol Methanol pro 100 g Reaktionsmedium vorhanden sind, wobei der Rest von diesen 100 g Reaktionsmedium Wasser ist, mit der Massgabe, dass in dem Reaktionsmedium mindestens 1,0 bis 20,0 Mol Halogenwasserstoff und mindestens 1,0 Mol Methanol pro 1 Mol a-L-Aspartyl-L-phenylalanin vorhanden sind, so dass sich ein festes Halogenwasserstoffsalz des a-L-Aspartyl-L-phenyl-alaninmethylesters bildet; dass ferner das feste Halogenwasserstoffsalz abgetrennt und das abgetrennte Salz in a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester umgewandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem solchen a-L-Aspartyl-L-phenylalanin ausgeht, welches in situ aus N-geschütztem a-L-Aspartyl-L-phenylalanin erhältlich ist, indem das N-geschützte a-L-Aspartyl-L-phenylalanin mit dem Reaktionsmedium in Kontakt gebracht wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das N-geschützte a-L-Aspartyl-L-phenylalanin N-For-myl-a-L-aspartyl-L-phenylalaninist.
s
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsmedium 0,3 bis 0,7 Mol Halogenwasserstoff und 0,4 bis 0,8 Mol Methanol pro 100 g Reaktionsmedium enthält.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, io dass man ein das a-L-Aspartyl-L-phenylalanin enthaltendes rohes Reaktionsprodukt einsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur während der Kontaktzeit 50 °C nicht übersteigt.
i5
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur während der Kontaktzeit zwischen 20 und 40 °C liegt.
8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur während der Entfernung der Formyl-
20 gruppe nicht höher ist als 65 °C.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Halogenwasserstoff Chlorwasserstoff ist.
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