DK149432B - Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-l-aspartyl-l-phenylalanin-methylester - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-l-aspartyl-l-phenylalanin-methylester Download PDF

Info

Publication number
DK149432B
DK149432B DK577977AA DK577977A DK149432B DK 149432 B DK149432 B DK 149432B DK 577977A A DK577977A A DK 577977AA DK 577977 A DK577977 A DK 577977A DK 149432 B DK149432 B DK 149432B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
aspartyl
phenylalanine
apm
reaction
approx
Prior art date
Application number
DK577977AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK577977A (da
DK149432C (da
Inventor
Gerald Lee Bachman
Billy Dale Vineyard
Original Assignee
Monsanto Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Monsanto Co filed Critical Monsanto Co
Publication of DK577977A publication Critical patent/DK577977A/da
Publication of DK149432B publication Critical patent/DK149432B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149432C publication Critical patent/DK149432C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
    • C07K5/0613—Aspartame

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i 149432
Opfindelsen angår en fremgangsmåde af den i krav l's indledning anførte art til fremstilling af a-L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (α-ΑΡΜ, II), der er kendt for sin anvendelighed som sødemiddel.
5 En sådan fremgangsmåde er kendt fra USA patentskrift nr. 3 933 781, og kan illustreres ved følgende generelle reaktionssekvens:
CEUCOOH
0 I
ii O
1) CH -C I 11 I 2 ^0 + NHo-CH-COOH-? CH-C-NH-CH-COOH og /p-form7 PH- C·^ ** * * * ./ II CH0 X-NH CHp x-nh o Γ2 /a-form7
CH5COOH CH2C00H
i 0 I o 2) CH-C-NH-CH-COOH a^bloker:Lng ) CH-C-NH-CH-COOH (I) 1 i * * X-NH CH« NH? CH« 6 6 CH2C00H gh2cooh I s -I? 3) CH-C-NH-CH-COOH + CH^OH-* CH-C-NH-CH-COCH-z
I I J T I D
NHp CHp NH« CH2 ό ό II, ./ά-ΑΡΜ7 i · I de ovenfor angivne formler repræsenterer X en amino-be-skyttelsesgruppe.
10 Som vist i reaktionsskema 1) er udgangsreaktanterne 2 149432 et N-beskyttet L-asparaginsyreanhydrid og L-phenylalanin, der omsættes til dannelse af N-beskyttet a-L-aspartyl-L-phenylalanin. Aminobeskyttelsesgruppen kan være enhver af de sædvanligvis anvendte, som f.eks. formyl, acetyl, 5 benzoyl, substitueret og usubstitueret carbobenzoxy, t-butoxycarbonyl og hydrohalogenidsaltet. Især foretrækker man N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid.
Det N-beskyttede a-L-aspartyl-L-phenylalanin kan separeres fra det N-beskyttede β-L-aspartyl-L-phenylalanin 10 og behandles for at fjerne den beskyttende gruppe til opnåelse af a-L-aspartyl-L-phenylalanin (I) som angivet i reaktionsskema 2). Den tidligere proces omfattende isoleringen af a-L-aspartyl-L-phenylalanin (I), som derpå blev esterificeret med methanol, som angivet i 15 reaktionsskema 5, til dannelse af II eller a-APM.
Som beskrevet i USA patentskrift nr. 3 933 781 gennemførtes esterificeringsreaktionen I + CHjOH-^II fortrinsvis i nærvær af så lidt vand som muligt. Esterificeringsreaktionen blev således fortrinsvis gennemført 20 i methanol i nærværelse af hydrogenchlorid, idet det var opfattelsen, at tilstedeværelsen af enhver betydende vandmængde under esterificeringen ville have tendens til at reducere den ønskede esterificering ved at fremkalde uønskede deesterificerings-reaktioner.
25 En foretrukken metode til-udvinding af a-APM, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge USA patentskrift nr.
3 933 781, var at konvertere det til HCl-saltet, der blev udvundet som et fast stof, som derpå blev konverteret til a-APM.
30 Et sådant HCl-salt af a-APM er også beskrevet i USA patentskrift nr. 3 798 207, hvori det anvendtes i en 3 149432 rensningsmetode til fremstilling af a-APM ved separation fra β-ΑΡΜ og andre uønskede biprodukter. I begge de tidligere metoder dannedes HCl-saltet som et middel til udvinding af a-APM efterj at det var fremstillet.
5 Det er opfindelsens formål at tilvejebringe en fremgangs måde til fremstilling af a-APM, som er forbedret i den forstand, at den ikke - som den fra USA patentskrift nr. 3 933 781 kendte fremgangsmåde - omfatter anvendelsen af et organisk opløsningsmiddel, men gennemføres i vandigt 10 medium, således at alle ulemper i forbindelse med det organiske opløsningsmiddel, herunder regenereringen deraf og brand- og explosionsrisikoen derved, totalt elimineres, samtidig med at man alligevel kan opnå næsten lige så gode eller endog bedre udbytter af det ønske-15 de slutprodukt II.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er af den i indledningen til krav 1 angivne art, er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne.
Det har overraskende vist sig, at denne fremgangsmåde 20 opfylder opfindelsens formål. Overraskelsesmomentet fremtræder særdeles tydeligt, på baggrund af USA patent-skrift nr. 3 933 781, i henhold til hvilket vandmængden i reaktionsblandingen skulle være så lille som muligt, idet hovedparten var organisk opløsningsmiddel.
25 Ifølge opfindelsen er der således tilvejebragt en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af a-APM, som omfatter, at man kontakter a-L-aspartyl-L-phenylalanin eller et N-beskyttet derivat deraf med et reaktionsmedium omfattende vand, methanol og hydrogenhalogenid, som er hydro-30 genchlorid og/eller hydrogenbromid til dannelse, af et fast hydrogenhalogenidsalt af a-APM, at man fraseparerer 4 149432 det faste hydrogenhalogenidsalt, og at man konverterer det fraseparerede salt af a-APM til a-APM.
En særlig foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kende-5 tegnende del af krav 2 angivne. Herved opnås et særligt højt udbytte.
En særligt foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 3 angivne. Herved opnås en særlig 10 simpel fremgangsmåde, der normalt kan gennemføres uden varmetilførsel, og som tillige frembringer et fuldt ud tilfredsstillende udbytte.
α-L-aspartyl-L-phenylalaninet (I) kan fremstilles ved behandling af N-beskyttet a-L-aspartyl-L-phenylalanin 15 for at fjerne N-beskyttelsesgruppen (reaktionsskema 2)). Enhver velegnet metode til fjernelse af beskyttelsesgrupper fra aminer kan anvendes. Eksempler på sådanne metoder er katalytisk hydrogenering og behandling med mineralsyrer eller baser. Det foretrækkes at fjerne 20 beskyttelsesgruppen, der især er formyl-gruppen, ved sur hydrolyse. Denne hydrolyse kan f.eks. gennemføres i en fortyndet, vandig saltsur opløsning. Omdannelsen til α-L-aspartyl-L-phenylalanin (I) er sædvanligvis meget høj, d.v.s. af størrelsesordenen 95 % eller der-25 over, i forhold til den N-beskyttede a-L-aspartyl-L- phenylalanin. Et andet egnet medium til denne behandling er en vandig opløsning af eddikesyre-saltsyre.
α-L-aspartyl-L-phenylalanin (I) kan derpå udvindes ved bundfældning og væske-faststof separation. En sådan 30 bundfældning kan f.eks. fremkaldes ved pH-indstilling, når beskyttelsesgruppen er blevet fjernet i en sur op- 5 149432 løsning.
Det er også muligt ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen at anvende N-beskyttet α-L-aspartyl-L-phenylalanin til dannelse af α-L-aspartyl-L-phenylalaninet (I) in situ 5 i reaktionsmediet eller at danne a-L-aspartyl-L-pheny1- alaninet (I) i et reaktionsmedium uden nødvendigheden af isolation. Et særligt foretrukket N-beskyttet Oi-L-aspartyl-L-phenylalanin, der er anvendeligt på denne sidst angivne måde, er som anført N-formyl-a-L-aspartyl-10 L-phenylalanin.
Den mængde hydrogenhalogenid, der er anvendelig i reaktionsmediet, ligger fra ca. 0,1 mol til ca. 0,8 mol per 100 gram reaktionsmedium. En særlig anvendelig mængde hydrogenhalogenid ligger mellem ca. 0,3 mol og ca. 0,7 15 mol per 100 gram reaktionsmedium. Den mængde methanol, der er anvendelig i reaktionsmediet, ligger fra ca.
0,1 til ca. 1,1 mol per 100 gram reaktionsmedium. En særlig anvendelig mængde methanol ligger fra ca. 0,4 til ca. 0,8 mol per 100 gram reaktionsmedium.
20 Hydrogenhalogenidet er til stede i reaktionsmediet i en mængde fra 1,0 til ca. 20,0 mol hydrogenhalogenid per mol α-L-aspartyl-L-phenylalanin (I), som kontaktes.
En særlig foretrukken mængde ligger fra ca. 1,15 til ) ca. 10,0 mol per mol α-L-aspartyl-L-phenylalanin (I).
25 Hydrogenchlorid er det foretrukne hydrogenhalogenid.
Reaktionsmediet indeholder også mindst 1,0 mol methanol per mol α-L-aspartyl-L-phenylalanin.
De anvendte reaktionstemperaturer er fra ca. 0 °C til ca. 6 °C, især fra ca. 20 °C til ca. 40 °C. Skønt den 25 mest foretrukne temperatur er i nærheden af omgivelsernes temperatur, skal det bemærkes, at højere temperaturer 6 149432 har tendens til at forøge dannelseshastigheden for a-APM, men har de ulemper, at de fremkalder dekompositions-reaktioner og forøger opløseligheden af hydrogenhaloge-nidsaltene af a-APM. På den anden side har lavere tem-5 peraturer tendens til at reducere dannelseshastigheden for a-APM, inhibere dekompositionsreaktioner og frembringe højere mængder af faste hydrogenhalogenidsalte af a-APM.
Fagmanden vil erkende nødvendigheden af at afbalancere disse betragtninger til opnåelse af den mest økonomiske 10 temperatur til de involverede koncentrationer.
Den reaktion, der finder sted ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fører til dannelsen af følgende uønskede biprodukter: 0
II
CHo-C-O-CH,
S
NHo-CH-C-NH-CH-C-0-CH, O CE0 6 (heri kaldet "diesteren") og 0
II
CH2-C-0-CH3 o
II
NH^-CH-C-NH-CH-C-OH
^ II I
0 CE0 6 15 (heri kaldet "aspartyl-esteren").
7 149432
Udover disse to uønskede biprodukter kan reaktionsblandingen også indeholde uesterificeret a-L-aspartyl-L-phenylalanin (I) og eventuelt små mængder af β-form-ana-loge, der hidrører fra fremstillingen af udgangsforbin-5 delsen. De reaktioner, der fører til det ønskede produkt og biprodukterne, er alle ligevægtsreaktioner.
Det har vist sig, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringer et stort isoleret udbytte af a-APM.
For eksempel kan man ved omkring stuetemperatur opnå 10 så meget som ca. 55 til 60 % udbytte af a-APM i forhold til a-L-aspartyl-L-phenylalanin (I).
Det faste hydrogenhalogenidsalt af a-APM kan udvindes ved separationsmetoder af væske/faststof-typen. I det væsentlige alle de andre forbindelser forbliver i moder-15 luden. Det separerede salt kan derpå konverteres til i det væsentlige rent a-APM, f.eks., som vist i USA patentskrift nr. 3 798 207 og 3 933 781.
De følgende eksempler er angivet for at illustrere den foreliggende opfindelse i detaljer.
20 De materialer og metoder, der anvendes i analyserne omfattende tyndtlagschromatografi (TLC) i eksemplerne, er som følger: A. Plade
Silicagel F på glasplade leveret af Brinkman 25 Instrument In., Westbury, N.Y. 11590 8 149432 B. Opløsningsmiddelsystemer 1. chloroform 64 ?ό (på volumenbasis) methanol 30 % " eddikesyre 2 % " 5 destilleret vand 4 % " 2. n-propanol 70 % " destilleret vand 10 % " methanol 10 % " myresyre 10 % " 10 C. Sprøjteopløsninger til detektion 1. 0,3 g ninhydrin opløst i en blanding af 100 ml n-butanol og 3 ml iseddikesyre.
2. 1 g kaliumiodid og 1 g opløselig stivelse opløst i 100 ml destilleret vand.
15 D. Metoder
Efter pletdannelse og fremkaldelse i det passende opløsningsmiddelsystem blev pladen lufttørret i 30 min.
Ninhydrinsprøjtning -- Pladen blev sprøjtet og holdt i en 100 °C varm ovn i 15 min.
20 Stivelse-iodid-sprøjtning - Pladen blev indført i et kammer mættet med t-butyl-hypochlorit-damp i 15 minutter, lufttørret i 30 minutter og derpå sprøjtet med frisk fremstillet stivelse-iodid-opløsning.
EKSEMPEL 1 25 I en passende beholder indførte man 140 ml methanol og 420 ml 9 N saltsyre, der blev afkølet med et isbad.
Til den resulterende opløsning blev der tilført 113,8 U943'2 9 g (0,4 mol) α-L-aspartyl-L-phenylalanin (I) (98,5 % renhed). Bundfældningen begyndte kort tid efter. Den resulterende masse blev fjernet fra isbadet og holdt under omrøring i 30 minutter, hvilket bragte temperaturen 5 til at stige til 20 °C. Den resulterende masse blev igen afkølet med et isbad, holdt under omrøring i 1,5 timer, resulterende i en væsentlig bundfældning, og derpå anbragt i et køleskab natten over.
Den næste morgen blev reaktionsmassen holdt under omrø-10 ring i 1 time i et isbad, og bundfaldet (130,5 g våd kage) blev separeret ved filtrering. Den resulterende kage blev opløst i 750 ml deioniseret vand ved 40 °C, og pH blev indstillet på 4,2 over en 1,5 timer periode med 36,7 g 50 % vandig natriumhydroxid. Den resulterende 15 masse blev afkølet til ca. 5 °C. og holdt ved denne temperatur i 4 timer. Det bundfald, som dannedes, blev separeret ved filtrering og vasket med fem 30 ml portioner af 5 °C deioniseret vand og tørret. Det resulterende produkt var 51,8 g a-APM, svarende til et 44 % udbytte 20 i forhold til a-L-aspartyl-L-phenylalaninet (I). TLC og natriumchloridanalyse bekræftede, at renheden af a-APM produktet var større end 95 %.
EKSEMPEL 2
Til en under omrøring stående opløsning af 34,2 ml (0,41 25 mol) 37 % saltsyre, 60 ml vand og 40 ml methanol sattes 110 g (0,357 mol) N-formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin over en 20 minutters periode med en temperaturtilvækst fra 40 °C til 58 °C. Den resulterende masse blev holdt under omrøring ved 58 - 60 °C i 3 timer for at fremkalde 30 fjernelsen af formylgruppen ved hydrolyse.
Reaktionsmassen blev afkølet til 25 °C, og der blev tilsat 65,8 ml (0,79 mol) 37 % saltsyre over 10 minutter.
149432 ίο
Kort tid derefter begynder der at danne sig et bundfald.
Under omrøring holdt man den resulterende masse i 45 timer ved omgivelsernes temperatur og 1,5 timer ved 5 °C, hvilket bevirkede, at der dannede sig yderligere 5 bundfald. Det faste bundfald blev separeret ved centri fugering, og kagen blev vasket med 100 ml 5 °C varmt, deioniseret vand. Den våde kage (110,2 g) blev opløst i 410 ml 45 °C varmt, deioniseret vand. pH blev over en 10 minutters periode indstillet på 2,5 med 80,1 g 10 4,8 % vandig natriumhydroxid og holdt under omrøring i 1 time ved 40 °C. Mens man holdt temperaturen ved 40 - 42 °C, tilsattes 151,9 g 4,8 % vandig natriumhydroxid over 3 timer for at hæve pH til 4,2. Blandingen blev holdt under omrøring i 1 time ved 0-5 °C, og de re-15 suiterende, fjeragtige krystaller blev separeret ved centrifugering. Kagen blev vasket med 200 ml 5 °C varmt, deioniseret vand og tørret natten over i en vakuumovn ved 55 - 60 °C. Udbyttet af a-APM var 58,3 g (55,5 % i forhold til N-formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin); 20 20 [a]p : (c=4, 15 N myresyre); TLC analyse - over 98 % rent a-APM.
EKSEMPEL 3
Idet man i det væsentlige fulgte den samme metode som i eksempel 2, med undtagelse af, at der tilsattes 32,5 25 ml 37 % saltsyre og 33,3 ml vand til reaktionsmassen
efter fjernelsen af formylgruppen ved hydrolyse og afkøling til 25 °C, fremkom der et 33,0 % udbytte af a-APM
i forhold til N-formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin. on [α]ρ : +15,3° (c=4, 15 N myresyre.
30 EKSEMPEL 4
Idet man i det væsentlige følger den samme metode som i eksempel 2, med undtagelse af, at den tid, der medgik 11 149432 til at fjerne formyl-gruppen ved hydrolyse var begrænset til 1 time, fremkom der et 46,2 % udbytte af α-ΑΡΜ i 20 forhold til N-formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin. [a]p : +15,5° (c=4, 15 N myresyre).
5 EKSEMPEL 5
Idet man i det væsentlige følger den samme metode som i eksempel 2, med undtagelse af, at man anvender 38,7 ml 37 SS saltsyre i udgangsopløsningen i stedet for 34,2 ml 37 % saltsyre, og at man nedsætter den syremængde, 10 der indføres efter hydrolysen, til 61,3 ml 37 % saltsyre, fremkom der et 53,2 % udbytte af a-APM, i forhold 20 til N-formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin. [a]D : +15,4° (c=4, 15 N myresyre).
EKSEMPEL 6 15 Idet man i det væsentlige følger den samme metode som i eksempel 2, med undtagelse af, at opholdstiden til dannelse af et fast bundfald forøges til 4 dage, opnår man et 59,2 % udbytte af a-APM i forhold til N-formyl- 20 a-L-aspartyl-L-phenylalanin. [α]^ s +15,2° (c=4, 15 20 N myresyre).
EKSEMPEL 7
Idet man i det væsentlige følger den samme metode som i eksempel 2, med undtagelse af, at holdeperioden for at få et fast bundfald til at dannes sænkes til 1 dag, 25 opnår man et 36,3 % udbytte af a-APM i forhold til N- 20 formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin. [a]p : +15,5° (c=4, 15 N myresyre).
Eksempel 1 til 7 er samlet i tabel 1 under anvendelse af de tidligere beskrevne parametre.
12 149432 TABEL 1
Methanol HC1 (mol Mol per mol a-L- (mol per per 100 g aspartyl-L-phe-
Eksempel 100 g reak- reaktions- nylalanin (I) 5 nr._ tionsmedium) medium) Methanol HC1 1 0,75 0,65 9,45 10,95 2 0,48 0,56 3,28 2,8 3 0,49 0,45 2,58 2,8 4 0,48 0,56 3,28 2,8 10 5 0,48 0,56 3,28 2,8 6 0,48 0,56 3,28 2,8 7 0,48 0,56 3,28 2,8
DK577977A 1976-12-27 1977-12-23 Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-l-aspartyl-l-phenylalanin-methylester DK149432C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75429776A 1976-12-27 1976-12-27
US75429776 1976-12-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK577977A DK577977A (da) 1978-06-28
DK149432B true DK149432B (da) 1986-06-09
DK149432C DK149432C (da) 1987-04-21

Family

ID=25034194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK577977A DK149432C (da) 1976-12-27 1977-12-23 Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-l-aspartyl-l-phenylalanin-methylester

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS6050200B2 (da)
AU (1) AU515038B2 (da)
BE (1) BE862258A (da)
BR (1) BR7708632A (da)
CA (1) CA1100487A (da)
CH (1) CH631435A5 (da)
DE (1) DE2757771A1 (da)
DK (1) DK149432C (da)
FR (1) FR2375194A1 (da)
GB (1) GB1546979A (da)
HU (1) HU179735B (da)
IT (1) IT1088938B (da)
MX (1) MX4704E (da)
NL (1) NL185211C (da)
NO (1) NO148069C (da)
SE (1) SE440506B (da)
SU (1) SU884564A3 (da)
ZA (1) ZA777614B (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59219258A (ja) * 1983-05-28 1984-12-10 Ajinomoto Co Inc α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法
US4618695A (en) * 1983-06-02 1986-10-21 Ajinomoto Co., Inc. Method of preparing methyl ester and its hydrochloride
JPS59225152A (ja) * 1983-06-02 1984-12-18 Ajinomoto Co Inc α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法
GB8321802D0 (en) * 1983-08-12 1983-09-14 Erba Farmitalia Aspartame synthesis
JPH07636B2 (ja) * 1984-12-17 1995-01-11 三井東圧化学株式会社 Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法
CA1277098C (en) * 1984-12-27 1990-11-27 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Preparation process of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester
AU561384B2 (en) * 1985-03-26 1987-05-07 Mitsui Toatsu Chemicals Inc. Preparation of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof
AU586669B2 (en) * 1985-03-29 1989-07-20 Mitsui Toatsu Chemicals Inc. Preparation process of ```-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof
DE3600731A1 (de) * 1986-01-13 1987-07-16 Green Cross Korea Verfahren zur herstellung von (alpha)-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester
JPS6383098A (ja) * 1986-09-27 1988-04-13 Ajinomoto Co Inc α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン又はその誘導体の製造方法
DE3780585T2 (de) * 1986-12-05 1993-03-18 Mitsui Toatsu Chemicals Herstellung von alpha-l-aspartyl-l-phenylalanin-methylester oder deren hydrohalide.
JPH0832719B2 (ja) * 1986-12-19 1996-03-29 三井東圧化学株式会社 吸湿性の小さいα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法
JPS6411999U (da) * 1987-07-13 1989-01-23

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5232371B2 (da) * 1972-07-20 1977-08-20
US3933781A (en) * 1973-11-05 1976-01-20 Monsanto Company Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters
JPS5223001A (en) * 1975-08-14 1977-02-21 Ajinomoto Co Inc Process for elimination of formyl group

Also Published As

Publication number Publication date
HU179735B (en) 1982-12-28
FR2375194A1 (fr) 1978-07-21
SU884564A3 (ru) 1981-11-23
DK577977A (da) 1978-06-28
MX4704E (es) 1982-08-04
NO148069C (no) 1983-08-03
NO774440L (no) 1978-06-28
SE7714709L (sv) 1978-06-28
AU3201477A (en) 1979-06-28
SE440506B (sv) 1985-08-05
BR7708632A (pt) 1978-08-22
NL7714351A (nl) 1978-06-29
ZA777614B (en) 1978-10-25
CA1100487A (en) 1981-05-05
CH631435A5 (en) 1982-08-13
DE2757771C2 (da) 1988-08-25
NL185211B (nl) 1989-09-18
IT1088938B (it) 1985-06-10
NO148069B (no) 1983-04-25
JPS6050200B2 (ja) 1985-11-07
AU515038B2 (en) 1981-03-12
GB1546979A (en) 1979-06-06
NL185211C (nl) 1990-02-16
BE862258A (fr) 1978-06-23
DK149432C (da) 1987-04-21
DE2757771A1 (de) 1978-07-06
JPS5382752A (en) 1978-07-21
FR2375194B1 (da) 1984-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4173562A (en) Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester
US3933781A (en) Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters
DK149432B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-l-aspartyl-l-phenylalanin-methylester
EP0127411B1 (en) Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride
DK149126B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af c1-4-alkylestere af l-aspartyl-l-aminosyrer
SCHOTT et al. THE SYNTHESIS OF l (—)-LEUCYLGLYCYLGLYCINE1
NO169126B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av n-formyl-alfa-aspartyl-fenylalanin
US4293706A (en) Preparation of N-benzyloxycarbonyl aspartic acid
US4348317A (en) Recovery of L-phenylalanine and L-aspartic acid during preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester
US4017472A (en) Process for isolation of aspartyl dipeptide esters
KR890005039B1 (ko) α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 또는 그의 염산염의 제조방법
EP0058063B1 (en) Process for removing an n-formyl group
US3983162A (en) Optical resolution of alkyl esters of DL-phenylalanine
CA1137979A (en) PROCESS FOR PRODUCING AN .alpha.-L-ASPARTYL- L-PHENYLALANINE LOWER ALKYL ESTER
US4801732A (en) Preparation process of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester
US4256897A (en) Process for the preparation of L-aspartic acid N-thiocarboxyanhydride
US4673744A (en) Method for conversion of β-aspartylphenylalanine derivatives to .alpha.
NO163738B (no) Rensing av n-l-alfa- aspartyl-l-fenyl-alanin-1-metyl-ester
JP2662287B2 (ja) α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法
NO174885B (no) Fremgangsmåte ved syntese av optisk aktive aminosyrer.
US4450284A (en) Method for purifying N-benzyloxycarbonyl aspartic acid
CA1148147A (en) Purification of l-aspartyl-l- phenylalanine alkyl esters
US2515465A (en) Preparation of 2-alkyl-4-isopropylidene-5(4)-oxazolones
US4918216A (en) Preparation process of α-l-aspartyl-l-phenyl-alanine methyl ester or hydrohalide thereof
EP0072015B1 (en) Method for purifying n-benzyloxycarbonyl aspartic acid

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired