CH632503A5 - Oximes de l'acide 2-(4-thiazolyl)-acetique. - Google Patents

Oximes de l'acide 2-(4-thiazolyl)-acetique. Download PDF

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Description

La présente invention a pour objet de nouvelles oximes de formule:
n r
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
632503
dans laquelle R! représente un groupement tert.-butoxycarbonyle, triphénylméthyle, benzyle, dibenzyle, trichloroéthyle, benzyloxycar-bonyle, formyle, trichloroéthoxycarbonyle ou 2-tétrahydro-pyrannyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 et R4, pris ensemble, représentent une seconde liaison ou R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et le trait ondulé signifie que le groupe vinyloxy ou halogénoéthoxy peut se trouver en position syn ou anti.
On peut distinguer deux groupes préférés parmi les oximes de formule (I), celles dans lesquelles Rj représente un groupe triphénylméthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R3 et R4 représentent une seconde liaison carbone-carbone, et celles dans lesquelles Rj représente un groupe triphénylméthyle, R2 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. Les composés que l'on préfère particulièrement, au sein de ces deux groupes, sont l'acide 2-(2-triphénylméthylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétique, isomère syn, et son ester éthylique, et l'ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-triphénylméthyl-amino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des oximes de formule (I) selon la revendication, dans laquelle R, a la signification donnée ci-dessus, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 et R4, pris ensemble, représentent une seconde liaison, caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base un produit de formule X—CH2—CH2—X, dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, sur un produit de formule:
produit que l'on traite par une base forte pour obtenir un produit de formule:
NH—R-,
(il)
s' h
\=
Cécile n
L
dans laquelle Ri a la signification donnée ci-dessus et aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un 50 produit de formule:
nh r,
nh—r,
(IV)
%
^-CO^alc
0—ch=ch2
produit que l'on traite par une base, puis par un acide, pour obtenir le produit de formule (I) désiré.
Parmi les produits de formule XCH2—CH2X, le produit préféré est celui dans lequel X représente un atome de brome.
La base en présence de laquelle on fait agir le produit XCH2—CH2X sur le produit (II) est de préférence le carbonate de potassium dans le diméthylformamide. On peut utiliser également le tert.-butylate de potassium dans le diméthylformamide ou le tétrahy-drofuranne. On peut de même utiliser la triéthylamine.
La base forte avec laquelle on traite le produit de formule (III) pour obtenir le produit de formule (IV) est de préférence le tert.-butylate de potassium dans le diméthylsulfoxyde à température ambiante.
La base en présence de laquelle on opère la transformation des produits de formule (IV) en produits de formule (I) est de préférence la potasse dans un mélange dioxanne/éthanol. On peut également utiliser d'autres bases telles que la soude ou la baryte.
L'acide que l'on utilise pour isoler l'acide de formule (I) est de préférence l'acide chlorhydrique dilué, mais on peut également utiliser l'acide acétique ou l'acide formique.
La présente invention a également pour objet le procédé décrit ci-dessus de préparation des produits de formule (I), caractérisé en ce que le groupement oxygéné porté par l'azote est dans la position syn.
Pour ce faire, on part des produits de formule (II) dans lesquels le groupe hydroxyle est dans la position syn. Cette configuration syn du produit (II) peut être conservée dans la suite de la synthèse, lors de la préparation des produits (III), (IV) et (I).
Les produits de formule (II) utilisés au départ de l'invention peuvent être préparés comme suit:
On fait agir la thio-urée sur un produit de formule :
Cl-CH -C-C-C0_alc
2 II II 2
0 N.
(A)
CC^alc n <
0—ch2ch x
(V)
Ç02alc
632 503
4
produit que l'on traite par un équivalent de chlorure de trityle pour obtenir le produit de formule (II) attendu.
On obtient les produits de formule (V) et (II) dans lesquels le groupement il
N
I
OH
est dans la position syn lorsque l'action de la thio-urée sur les produits de formule (A) est conduite soit dans un solvant aqueux, tel que l'acétone aqueuse ou l'éthanol aqueux, soit à température ambiante, en faisant agir une quantité sensiblement stœchiométrique de thio-urée et pendant une durée assez courte, de l'ordre de 1 à 3 h, soit enfin lorsque toutes les conditions précédentes sont réunies.
Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale.
Les nouvelles oximes de formule (I) sont des produits intermédiaires; elles peuvent être utilisées, en particulier, pour la synthèse de produits pharmaceutiques. Les oximes de formule (I) dans laquelle R3 et R4, pris ensemble, représentent une seconde liaison carbone-carbone notamment, constituent des intermédiaires précieux dans la synthèse de nouveaux dérivés de l'acide céph-3-ème 4-carboxyIique, par exemple l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et son sel de sodium.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple
Acide 2- (2-triphênylmêthylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétique, isomère syn
Stade A
Ester éthylique de l'acide 2(2 bromoêthoxyimino) 2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn.
On place sous argon un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2 (2-tritylamino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn, dans 10 cm3 de diméthylformamide et introduit à température ambiante en 3 min 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 min à 20°C et ajoute 8,65 cm3 de 1,2 dibro-moéthane. On agite 30 h et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène, on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther. On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissolution à 50-60° C et essorage à 0, + 5°C et obtient 1,16 g de produit blanc crème, F = 117°C.
On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g.
RMN = ppm (CDC13)
triplet = 3,55 J = 7 Hz ÇH2 Br triplet = 4,51 J = 6HZ N—O—CH2
singulet 6,55, proton cycle thiazolique.
Stade B
Ester éthylique de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyl-oxyiminoacétique, isomère syn.
On place 6,9 g d'ester éthylique de l'acide 2-(bromoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn, préparé au stade A dans 35 cm3 de diméthylsulfoxyde. On introduit ensuite à 20-25" C en 5 min 16 cm3 d'une solution de tert.-butylate de potassium IM dans le tétrahydrofuranne. On agite 30 min et introduit à température ambiante 3 cm3 de solution de tert.-butylate de potassium 1M dans le tétrahydrofuranne. On agite de nouveau 30 min, introduit de nouveau 3 cm3 de la même solution de tert.-butylate de potassium puis, après 30 min, une troisième fois 3 cm3 de la solution. Après la dernière introduction, on agite 30 min et verse dans un mélange de 350 cm3 d'eau et glace et de 90 cm3 de chlorure de méthylène.
On acidifie à pH 2 par 28 cm3 d'acide chlorhydrique normal, décante et réextrait par 3 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. On 5 lave à l'eau distillée, sèche, essore, rince et distille à sec. On obtient une résine noire que l'on purifie par Chromatographie sur colonne de silice en éluant au chlorure de méthylène. On recueille ainsi 3,227 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.
RMN = ppm (CDCI3)
10 massif de: 4,16 à 4,83 ppm = CH2 massif de: 6,66 à 7,33 ppm = CH singulet à 6,65 proton cycle thiazolique.
Après recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient un produit F = 114°C.
15 Analyse pour C28H2S03N3S:
Calculé: C 69,54 H 5,21 N8,69 S 6,36%
Trouvé: C69,2 H 5,2 N8,3 S 6,6 %
Stade C
20
Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2 vinyloxyiminoacêtique, isomère syn.
On place 3,227 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétique, isomère syn, préparé au stade B, 25 dans 3,2 cm3 de dioxanne. On ajoute à température ambiante 20 cm3 d'une solution 0,5M de potasse dans l'éthanol absolu et 12 cm3 d'éthanol absolu. On porte à 50° C sous agitation et argon et maintient 1 h; le sel de potassium cristallise. On ramène à 20° C, essore, rince à l'éthanol et reprend le produit par un mélange de 30 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'eau distillée.
On acidifie à l'aide de 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite jusqu'à obtention de deux phases homogènes. On décante, lave par trois fois 20 cm3 d'eau distillée, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche, essore et rince à l'acétate d'éthyle. On concentre jusqu'à 15 cm3 et 35 glace à 0, + 5°C. On essore et rince à l'acétate d'éthyle. On sèche et obtient 2,53 g de produit attendu. Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant.
Après recristallisation, on obtient un échantillon purifié, F = I50°C.
40 Le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2 hydroxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn, utilisé au départ de l'exemple, a été préparé comme suit:
2(2 amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn.
45
On dissout 0,8 g de thio-urée dans 2,4 cm3 d'éthanol et 4,8 cm3 d'eau. On ajoute en 5 min la solution de 2 g de 4-chloro 2-hydroxyiminoacétylacétate d'éthyle et agite 1 h à température ambiante. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide partiel et neutralise à pH 6 en ajoutant du carbonate acide de sodium solide. On glace, essore, lave à l'eau, sèche sous vide à 40°C. On obtient 1,32 g de produit attendu, F = 232° C.
Analyse pour CsH903N3S :
Calculé: C 39,06 H 4,21 N 19,52 S 14,9% 55 Trouvé: C38,9 H 4,4 N 19,7 S 14,6%
Chlorhydrate de 2(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn.
On introduit 43,2 g de 2(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino-60 acétate d'éthyle, isomère syn, préparé ci-dessus, dans 120 cm3 de diméthylformamide sec.
On refroidit à — 35° C, introduit 32 cm3 de triéthylamine, puis en 30 min, par fractions, 60 g de chlorure de trityle. On laisse remonter la température, observe une dissolution totale, puis un êchauffement 65 jusqu'à 30° C. Après 1 h, on verse sur 1,21 d'sau glacée contenant 40 cm3 d'acide chlorhydrique à 22° B.
On agite dans un bain d'eau glacée, essore, rince à l'acide chlorhydrique normal, empâte à l'éther. On obtient 69,3 g de chlorhydrate.
R

Claims (9)

  1. 632 503
  2. 2. Oximes selon la revendication 1, de formule (I), dans laquelle R, représente un groupe triphénylméthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R3 et R4 représentent une seconde liaison carbone-carbone.
    2
    REVENDICATIONS 1. Oximes de formule:
    nh—r n
    [—ch dans laquelle Rj représente un groupement tert.-butoxycarbonyle, triphénylméthyle, benzyle, dibenzyle, trichloroéthyle, benzyloxycar-bonyle, formyle, trichloroéthoxycarbonyle ou 2-tétrahydro-pyrannyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 et R4, pris ensemble, représentent une seconde liaison ou R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et le trait ondulé signifie que le groupe vinyloxy ou halogénoéthoxy peut se trouver en position syn ou anti.
  3. 3. Oximes selon la revendication 1, de formule (I), dans laquelle R, représente un groupe triphénylméthyle, R2 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode.
  4. 4. En tant qu'oxime selon la revendication 1, l'acide 2-(2-tri-phénylméthylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétique, isomère syn, et son ester éthylique.
  5. 5. En tant qu'oxime selon la revendication 1, l'ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-triphénylméthylamino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn.
  6. 6. Procédé de préparation des oximes de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle Rj a la signification donnée ci-dessus, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 et R4, pris ensemble, représentent une seconde liaison, caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base un produit de formule X—CH2—CH2—X, dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, sur un produit de formule:
    (ii)
    nh—r n
    oh dans laquelle Rj a la signification donnée ci-dessus et aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule:
    n o—ch2ch2x produit que l'on traite par une base forte pour obtenir un produit de formule:
    n
    0—ch=ch2
    produit que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule (I) désiré.
  7. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la base forte que l'on utilise pour transformer le produit de formule (III) en produit de formule (IV) est le tert.-butylate de potassium dans le diméthylsulfoxyde à température ambiante.
  8. 8. Procédé selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que le groupement oxygéné porté par l'azote est dans la position syn.
  9. 9. Procédé selon l'une des revendications 6,7 ou 8, caractérisé en ce que, dans les formules (II), (III), (IV) et (I), Rf représente un groupe triphénylméthyle et que l'on obtient l'acide 2-(2-triphényl-méthylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétique, isomère syn.
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