CH639637A5 - Derives de la benzene propanamine et leurs sels, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzènepropanamine et leurs sels, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la benzènepropanamine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (!'):
(10
20
(I"b)
25
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome de 30 fluor, de chlore ou de brome, Rj représente Un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou de brome, un radical trifluorométhyle, un radical méthyle ou un radical 35 méthoxy et R4 représente un radical nitro, ou R3 représente un radical amino ou acétamido et R4 représente un atome d'hydrogène.
L'invention a notamment pour objet les dérivés de la benzènepropanamine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule géné-40 raie (I):
R'*
(I)
50
55 dans laquelle X, R, et R2 sont définis comme précédemment et R'3 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou de brome, un radical trifluorométhyle, un radical méthyle ou un radical méthoxy.
Dans la formule (I) ou (I') et dans ce qui suit, les substituants sur 60 les noyaux benzéniques peuvent être en n'importe quelle position; le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle ou butyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques 65 peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlor-hydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phos-phorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, suc-cinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique,
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alcanesulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, et aryl-sulfoniques, tels que l'acide benzènesulfonique.
Parmi les produits objets de la présente invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule générale (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X représente un atome d'hydrogène, Rl5 R2 et R'3 ont la signification déjà indiquée.
Parmi ces derniers, on peut citer les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X représente un atome d'hydrogène, R'3 a la signification déjà indiquée, Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthyle.
Parmi les produits objets de la présente invention, on retient plus particulièrement les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus,
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X représente un atome d'hydrogène, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical trifluorométhyle et R! et R2 représentent un radical méthyle.
Parmi les produits objets de l'invention, on peut également citer les dérivés répondant à la formule (I') ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I', X représente un atome d'hydrogène ou de chlore, R! et R2 ont la signification déjà indiquée, R3 représente un radical amino ou acétamido et R4 représente un atome d'hydrogène et, parmi ceux-ci, ceux pour lesquels X représente un atome d'hydrogène ou de chlore, Rj et R2 représentent un radical méthyle, R3 représente un radical amino ou acétamido et R4 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les produits objets de l'invention, on peut citer tout particulièrement:
— l'oxalate de N,N-diméthyl y-(4-nitrophénoxy)benzène-propanamine,
— le chlorhydrate de N,N-diméthyl y-(3-nitrophénoxy)benzène-propanamine,
— le fumarate de N,N-diméthyl y-(2-nitrophénoxy)benzène-propanamine,
— le chlorhydrate de 4-chloro N,N-diméthyl y-(4-nitrophén-oxy)benzènepropanamine,
— l'oxalate de 4-chloro N,N-diméthyl y-[4-nitro 3-(trifluoro-méthyl)phénoxy]benzènepropanamine,
— le y-(4-aminophénoxy) N,N-diméthylbenzènepropanamine,
— l'oxalate de N-[4-(3-diméthylamino 1-phénylpropyloxy)-phényljacétamide.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):
OH
dans laquelle R', représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X et R2 ont la signification déjà indiquée, avec un produit de formule (III):
E'
Hai
Öa)
15 dans laquelle X, R'3, R'! et R2 ont la signification déjà indiquée et que, soit on isole et, si désiré, salifie ce dernier, soit on désalcoyle le produit de formule (IA) ainsi obtenu, pour obtenir un produit de formule (IB):
ÏT02 (Ib)
dans laquelle X, R'3 et R2 ont la signification déjà indiquée et, si désiré, salifie ce dernier.
35 Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est exécuté comme suit:
a) La réaction du produit de formule (II) avec le produit de formule (III) est effectuée en présence d'hydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou de préférence dans le
40 diméthylsulfoxyde.
b) La désalcoylation du produit de formule (IA) est effectuée au moyen de l'azodicarboxylate d'éthyle, et suivie par une hydrolyse acide.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation 45 des produits répondant à la formule (I') dans laquelle X et R2 ont la signification précitée, R3 représente un radical amino ou acétamido, R4 représente un atome d'hydrogène et R, représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un 50 produit de formule (II):
OH
(il)
(ili)
dans laquelle R', représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 60 5 atomes de carbone, X et R2 ont la signification déjà indiquée, avec un produit de formule (III'):
Hai dans laquelle Hai représente un atome de fluor, de chlore ou de brome et R'3 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (IA):
(III')
dans laquelle Hai représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule (IVA):
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6
n
<1
(IVa)
dans laquelle X et R2 ont la signification déjà indiquée, produit de formule (IVB) que l'on réduit pour obtenir un produit de formule (I'b):
dans laquelle X, R'! et R2 ont la signification déjà indiquée, produit de formule (IVA) que l'on réduit pour obtenir un produit de formule (I'A):
ÎIH,
(i'a)
dans laquelle X, R'j et R2 ont la signification déjà énoncée, produit de formule (I'A) que soit l'on isole, et, si désiré, salifie, soit l'on fait réagir avec un agent d'acétylation pour obtenir un produit de
(I"a)
dans laquelle X, R'! et R2 ont la signification déjà énoncée, produit de formule (I"A) que l'on isole et, si désiré, salifie.
Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est exécuté comme suit:
— la réaction du produit de formule (II) avec le produit de formule (III') est effectuée en présence d'hydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou de préférence dans le diméthylsulfoxyde;
— la réduction du produit de formule (IVA) s'effectue par l'hydrogène en présence de bioxyde de platine; l'agent d'acétylation du produit de formule (I'A) est l'anhydride acétique.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits répondant à la formule (F), dans laquelle X et R2 ont la signification précitée, R3 représente un radical amino ou acétamido et R] et R4 représentent un atome d'hydrogène, qui consiste:
soit à préparer un produit de formule (IVA) dans laquelle X, R'! et R2 ont la signification déjà énoncée, comme indiqué ci-dessus,
puis à désalcoyler ledit produit de formule (IVA) pour obtenir un produit de formule (IVB):
(IVB)
Nïï,
(I'b)
x-
dans laquelle X et R2 ont la signification déjà indiquée, produit de formule (I'B) que l'on isole et, si désiré, salifie;
soit à préparer d'abord comme indiqué ci-dessus un produit de 20 formule (I"A) dans laquelle X, R'! et R2 ont la signification déjà énoncée, puis à désalcoyler ledit produit de formule (I"A) pour obtenir un produit de formule (I"R):
KH-C-CH;
(I"B)
dans laquelle X et R2 ont la signification déjà énoncée, produit de formule (I"B) que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on hydrolyse pour obtenir un produit de formule (I'B) que l'on isole et, si désiré, salifie.
40 Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est exécuté comme suit:
— la désalcoylation des produits de formules (IVA) et (I"A) est effectuée au moyen de l'azodicarboxylate d'éthyle, et suivie par une hydrolyse acide;
45 — la réduction du produit de formule (IVB) s'effectue par l'hydrogène en présence de bioxyde de platine.
Les dérivés de formule (I') ou (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition desdits dérivés en faisant réagir ces derniers avec un acide minéral so ou organique en proportions sensiblement stœchiométriques.
On connaissait déjà (brevet français N° 2257288, Eli Lilly) des aryloxyphénylpropylamines; dans ces composés, toutefois, le groupement aryloxy porte des substituants différents de ceux que présente le groupe aryloxy dans la formule (F) ci-dessus. Cette diffé-55 rence des substituants caractéristiques a pour corollaire, chez les composés déjà connus, une activité antidépressive et anorexigène inférieure à celle des composés de formule (F) selon l'invention.
Ces derniers, en effet, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables pro-60 priétés anorexigènes.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Les produits objets de la présente invention sont également doués de propriétés inhibitrices sur la captation de la sérotonine, m 65 vivo et in vitro.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de la benzènepropanamine selon l'invention et de leurs sels, à titre de médicaments.
7
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Le présent brevet a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés de la benzènepropanamine tels que définis par la formule (I') ainsi que des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés.
Parmi les médicaments objets de l'invention, on retient de préférence les médicaments qui sont caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de la benzènepropanamine répondant à la formule (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, R,, R2 et R'3 ont la signification déjà indiquée, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient plus particulièrement ceux répondant à la formule (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, R'3 a la signification déjà indiquée, R! représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthyle, et notamment ceux répondant à la formule (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical trifluorométhyle et R! et R2 représentent un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments objets de l'invention, on retient également les dérivés répondant à la formule (I') ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I'), X représente un atome d'hydrogène ou de chlore, Rt et R2 ont la signification déjà indiquée, R3 représente un radical amino ou acétamido et R4 représente un atome d'hydrogène et, parmi ceux-ci, ceux pour lesquels X représente un atome d'hydrogène ou de chlore, Rj et R2 représentent un radical méthyle, R3 représente un radical amino ou acétamido et R4 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les médicaments préférés de l'invention, on retient notamment:
— l'oxalate de N,N-diméthyl y-(4-nitrophénoxy)benzène-propanamine;
— le chlorhydrate de N,N-diméthyl y-(3-nitrophénoxy)benzène-propanamine;
— le fumarate de N,N-diméthyl y-(2-nitrophénoxy)benzène-propan amine;
— le chlorhydrate de 4-chloro N,N-diméthyl y-(4-nitro-phénoxy)benzènepropanamine ;
— l'oxalate de 4-chloro N,N-diméthyl y-[4-nitro 3-(trifluoro-méthyl)phénoxy]benzènepropanamine;
— le y-(4-aminophénoxy) N,N-diméthylbenzènepropanamine;
— l'oxalate de N-[4-(3-diméthylamino 1-phénylpropyloxy)-phényl]acétamide.
Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de l'obésité, ainsi que dans le traitement des dépressions, de la mélancolie, des psychoses maniacodépressives, des dépressions réactionnelles et d'épuisement et des dépressions névrotiques.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 5 à 250 mg/d, par voie orale chez l'homme.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables à titre de principe actif.
A titre de médicaments, les dérivés selon l'invention et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les produits de formule (II), lorsqu'ils ne sont pas connus, s peuvent être préparés comme indiqué dans «Ann. Chim.», 51, 959 (1961).
Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en œuvre de l'invention.
io Exemple 1 :
Oxalate de N,N-diméthyl y- (4-nitro-phênoxy) benzènepropanamine.
A 2,6 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50% dans l'huile on ajoute à température ambiante 26 cm3 de diméthylsulfoxyde. On agite 30 min à 60-65°C, refroidit à 22°C puis ajoute 5,8 g de chlorhydrate de N,N-diméthyl 3-phényl 3-hydroxypropylamine. On agite encore 10 min à 25° C, ajoute 8,95 g de parachloronitrobenzène, et agite à nouveau 15 min à température ambiante. On reprend par du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et distille à sec sous pression réduite. On obtient 17 g de produit brut que l'on reprend par 3 fois 200 cm3 d'acide chlorhydrique N, élimine la fraction neutre par 3 fois 200 cm3 d'éther, réunit les phases aqueuses et alca-linise par un excès d'ammoniaque concentrée. On extrait le précipité par du chlorure de méthylène, sèche, filtre, distille à sec sous pression réduite et obtient 7,7 g de N,N-diméthyl y-(4-nitrophénoxy)-benzènepropanamine.
Préparation de l'oxalate
On dissout le produit obtenu au stade précédent dans 25 cm3 de 30 méthanol, ajoute 3,28 g d'acide oxalique, chauffe jusqu'à dissolution, amorce la cristallisation, laisse 2 h à température ambiante, essore et sèche à 90° C sous pression réduite. On recueille 9,5 g d'oxalate de N,N-diméthyl y-(4-nitrophénoxy)benzènepropanamine (F= 145, puis 150e C).
35 Analyse pour C19H22N207 = 390,38:
Calculé: C 58,45 H 5,68 N7,18%
Trouvé: C58,5 H 5,8 N7,0 %
Exemple 2:
40
Chlorhydrate de N,N-diméthyl y- (3-nitrophénoxy)benzènepropanamine
A 5,7 g d'hydrure de sodium en suspension à 50% dans l'huile, on ajoute à 60-65' C 57 cm3 de diméthylsulfoxyde. On refroidit à 45 25 C puis introduit sous atmosphère inerte 10,55 g de chlorhydrate de N,N-diméthyl 3-phényl 3-hydroxypropylamine; on laisse revenir à température ambiante puis ajoute 10,6 cm3 de 3-fluoronitro-benzène. Après 18 h à 25 C, on reprend par du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche puis distille à sec. On obtient 25 g de produit so brut que l'on reprend par 2 fois 50 cm3 d'acide chlorhydrique N, élimine la fraction neutre par 2 fois 100 cm3 d'éther et alcalinise la fraction aminée par un excès de lessive de soude. On extrait par du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche puis distille à sec. On obtient 11 g de N,N-diméthyl y-(3-nitrophénoxy)benzène-55 propanamine.
Préparation du chlorhydrate
On dissout 5,9 g de produit obtenu au stade précédent dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute un excès d'acétate d'éthyle chlorhy-60 drique, concentre, amorce la cristallisation, essore, lave à l'acétate d'éthyle puis sèche. On obtient 5,3 g de produit brut que l'on recristallise dans le méthanol. On recueille 4,85 g de chlorhydrate de N,N-diméthyl y-(3-nitrophénoxy)benzènepropanamine (F = 180, puis 185 C).
Analyse pour C17H2oN203, HCl = 336,81:
Calculé: C 60,62 H 6,29 N 8,32 Cl 10,53%
Trouvé: C 60,9 H 6,5 N8,l Cl 10,8 %
20
25
639 637
8
Exemple 3:
Fumarate de N,N-dimêthyl y-(2-nitrophénoxy)benzènepropanamine
A 9,2 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50% dans l'huile, on ajoute 20 cm3 de diméthylsulfoxyde, chauffe à 60-65°C, ajoute en 10 min 70 cm3 de diméthylsulfoxyde. On refroidit à 25° C puis introduit 17,28 g de N,N-diméthyl 3-phényl 3-hydroxypropylamine, on laisse revenir à température ambiante puis ajoute 25,2 g d'o-chloro-nitrobenzène et agite à nouveau 1 h à 25" C. On reprend par du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et distille à sec. On obtient 41 g de produit brut que l'on reprend par 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique N, élimine la fraction neutre par 2 fois 400 cm3 d'éther et alcalinise la fraction aminée par 50 cm3 de lessive de soude. On extrait par du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, traite au charbon actif, filtre et distille à sec. On obtient 22 g de N,N-diméthyl y-(2-nitrophénoxy)benzènepropanamine.
Préparation dufumarate
On dissout 22 g du produit obtenu au stade précédent et 8,3 g d'acide fumarique dans 30 cm3 de méthanol bouillant; on ajoute 90 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre, amorce la cristallisation et abandonne quelques heures à +4"C; on essore, lave à l'acétate d'éthyle et sèche. On recueille 17,45 g de fumarate de N,N-diméthyl 7-(2-nitrophénoxy)benzènepropanamine (F ~ 115° C).
Analyse pour C17H2oN203, C4H404 = 416,42:
Calculé: C 60,56 H 5,81 N 6,73%
Trouvé: C 60,4 H 5,9 N 6,5 %
Exemple 4:
Oxalate de N-méthyl y-(2-nitrophénoxy) benzènepropanamine
On dissout 11,5 g de N,N-diméthyl y-(2-nitrophènoxy)benzène-propanamine (obtenu comme indiqué à l'exemple 3 ci-dessus) dans 120 cm3 d'acétone puis ajoute à 20C C sous azote 11,5 cm3 d'azodi-carboxylate d'éthyle. On porte au reflux pendant 18 h, interrompt le reflux, ajoute 5,8 cm3 d'azodicarboxylate d'éthyle puis reporte au reflux pendant 2 h. On amène à sec, obtient une huile à laquelle on ajoute sous agitation et azote 100 cm3 d'acide chlorhydrique N. Après 25 h à 20° C, on extrait la fraction neutre par 2 fois 300 cm3 d'éther et lave par 50 cm3 d'acide chlorhydrique N. On alcalinise les 2 fractions aminées par la lessive de soude puis extrait par du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche puis amène à sec. On obtient 7,3 g d'une huile brune que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant par le mélange chloroforme/mèthanol (7/3). On obtient ainsi 1,94 g de N-méthyl y-(2-nitrophénoxy)benzène-propanamine (Rf 0,12).
Préparation de l'oxalate
On dissout 1,94 g de produit obtenu ci-dessus et 850 mg d'acide oxalique dans 10 cm3 de méthanol bouillant, ajoute 30 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre et abandonne quelques heures à +4°C.
On essore, lave à l'acétate d'éthyle puis sèche à 60° C sous pression réduite. On obtient 1,8 g d'oxalate de N-méthyl y-(2-nitrophén-oxy)benzènepropanamine (F= 133, puis 136°C).
Analyse pour C,6H18N203, C2H204=376,36:
Calculé: C 57,44 H 5,35 N 7,44%
Trouvé: C 57,2 H 5,4 N 7,2 %
Exemple 5:
Chlorhydrate de 4-chloro N,N-diméthyl y-(4-nitrophénoxy) benzènepropanamine
A 6,32 g de 4-chloro a-[2-(diméthylamino)éthyl]benzène-méthanol en solution dans 60 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à 20 C 2,85 g d'hydrure de sodium en suspension à 50% dans l'huile, introduit sous azote 5,1 g de p-chloronitrobenzène, agite pendant 45 min, introduit à 253 C 100 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec et obtient 11,5 g de 4-
chloro N,N-diméthyl y-(4-nitrophénoxy)benzènepropanamine sous la forme d'une huile orange.
Préparation du chlorhydrate
On dissout les 11,5 g de base dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute un excès d'acétate d'éthyle chlorhydrique, laisse 2 h en réfrigérateur, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche à 80° C sous vide et obtient 9,65 g de produit attendu (F = 190° C).
Analyse pour C17H19C1N203, HC1=371,26:
Calculé: C 55,00 H 5,43 N7,54 Cl 19,10%
Trouvé: C 54,8 H 5,5 N 7,3 Cl 19,4 %
Exemple 6:
Oxalate de 4-chloro N,N-diméthyl y-[4-nitro 3-( trifluorométhyl)-phénoxy ] benzènepropanamine
On ajoute en 1 Vi h, 7,50 g de 4-chloro a-[2-(diméthylamino)-éthyljbenzèneméthanol en solution dans 60 cm3 de diméthylsulfoxyde à 2,35 g d'hydrure de sodium en suspension à 50% dans l'huile et 30 cm3 de diméthylsulfoxyde, agite encore pendant 2 lA h, introduit ensuite 8,1 g de 5-chloro 2-nitrotrifluorométhylbenzène et 32 cm3 de diméthylsulfoxyde, agite pendant 1 Vi h la solution obtenue, refroidit au bain de glace, dilue à l'eau, extrait à l'éther,
lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, distille à sec et obtient 15 g de résidu liquide brun.
On Chromatographie le résidu sur silice dans le mélange benzène/acétate d'éthyle/triéthanolamine 6/3/1 et récupère 5,1 g de la base du produit attendu.
Préparation de l'oxalate
On reprend la base obtenue dans 50 cm3 d'éthanol, ajoute 1,6 g d'acide oxalique dihydraté, tiédit pendant 5 min à 50° C, puis laisse revenir à température ambiante, glace pendant 1 h, essore, lave et sèche sous pression réduite. On reprend à l'éthanol, traite au charbon actif, concentre à début de cristallisation, glace une nuit, essore, lave, sèche et obtient 5 g de l'oxalate attendu fondant à 175'C.
Analyse pour C18H18C1F3N203, C2H204 =492,84:
Calculé: C 48,74 H 4,09 Cl 7,19 F 11,56 N 5,68% Trouvé: C48,6 H 4,2 Cl 7,2 F 11,8 N 5,6 %
Exemple 7:
}•-(4-Aminophénoxy) N,N-diméthylbenzènepropanamine
On dissout 18,3 g de N,N-diméthyl y-(4-nitrophénoxy)benzène-propanamine, obtenue selon le procédé décrit à l'exemple 1, dans 200 cm3 d'éthanol, ajoute 1,8 g de bioxyde de platine à 82%, hydrogène à 20 C sous agitation. Après l'A h, on filtre, amène à sec, récupère 16,5 g d'huile orange que l'on cristallise dans l'éther de pétrole, essore, lave, sèche à 50°C et obtient 14,9 g de cristaux beiges fondant à 77-78' C.
Analyse pour C17H22N20 =270,36:
Calculé: C 75,52 H 8,20 N 10,36%
Trouvé: C 75,3 H 8,3 N 10,2 %
Exemple 8:
Oxalate de N-[4-(3-diméthylamino l-phénylpropyloxy)phényl]acét-amide
On dissout 7,6 g de y-(4-aminophénoxy) N,N-diméthylbenzène-propanamine dans 80 cm3 de benzène, ajoute sous atmosphère inerte 2,8 cm3 d'anhydride acétique à 98%, agite 45 min, ajoute 50 cm3 de soude 2N, décante, lave à l'eau salée, sèche, traite au charbon actif, filtre, amène à sec et obtient 9 g de N-[4-(3-diméthyl-amino 1 -phénylpropyloxy)phényl]acétamide.
Préparation de l'oxalate
On dissout l'amide obtenu et 3,5 g d'acide oxalique dihydraté dans 25 cm3 de méthanol bouillant, ajoute 75 cm3 d'acétate d'éthyle,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
639 637
concentre jusqu'à début de cristallisation, maintient à 0°C pendant 2 h, essore, lave, sèche et obtient 11,4 g de produit attendu (F= 106 C).
Analyse pour Ci9H24N202, (COOH)2=402,43:
Calculé: C 62,67 H 6,51 N 6,96%
Trouvé: C 62,7 H 6,9 N 6,9 %
Exemple 9:
On a préparé des comprimés répondant à la formule:
— Oxalate de N,N-diméthyl y-(4-nitrophénoxy)benzène-propanamine 20 mg
— Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 200 mg (détail de l'excipient=lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium)
Etude pharmacologique
1) Activité anorexigène chez le chien
L'activité anorexigène est étudiée chez le chien selon la méthode de Adams et Greene («J. Pharm. Sci.», 1964, 53, 1405). Le jour de l'essai d'une substance présumée anorexigène, la ration quotidienne individuelle des animaux est fragmentée en boulettes sensiblement égales (10 à 20 g) qui leur sont offertes à raison de 1 toutes les 5 10 min pendant 7 h. Normalement, les animaux acceptent régulièrement les boulettes successives qui leur sont présentées. Le refus traduit l'efficacité anorexiante du composé étudié dont l'administration a eu lieu dans la première boulette.
Dans les conditions de l'essai, l'activité anorexigène du produit I" de l'exemple 1 se manifeste dès la dose de 3 mg/kg et croît avec l'augmentation des doses.
2) Etude de la toxicité aiguë
On évalue les doses létales 50 (DL50) des produits après adminis-15 tration par voie intrapéritonéale chez la souris.
La mortalité est relevée 48 h après l'administration des produits.
La dose létale 50 (DL50) du produit décrit à l'exemple 1 est égale à environ 75 mg/kg.
r
Claims (22)
- 639 637REVENDICATIONS1. Dérivés de la benzènepropanamine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce(io— l'oxalate de N,N-diméthyl y-(4-nitrophénoxy)benzène-propanamine;— le chlorhydrate de N,N-diméthyl y-(3-nitrophénoxy)benzène-propanamine;s — le fumarate de N,N-diméthyl y-(2-nitrophénoxy)benzène-propanamine;— le chlorhydrate de 4-chloro N,N-diméthyl y-(4-nitrophen-oxy)benzènepropanamine ;— l'oxalate de 4-chloro N,N-diméthyl y-[4-nitro 3-(trifluoro-lo méthyl)phénoxy]benzènepropanamine;— le y-(4-aminophénoxy) N,N-diméthylbenzènepropanamine;— l'oxalate de N-[4-(3-dimêthylamino 1-phénylpropyloxy)-phényl]acétamide.
- 9. Procédé de préparation des dérivés définis par la formule (I) 15 de la revendication 2, dans laquelle Ri représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):OH R'dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, de chlore ou de brome, R! représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone,' et R3 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou de brome, un radical trifluorométhyle, un radical méthyle ou un radical méthoxy et R4 représente un radical nitro, ou R3 représente un radical amino ou acétamido et R4 représente un atome d'hydrogène.
- 2. Dérivés de la benzènepropanamine selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I):25 dans laquelle R'i représente un radical alcoyle renfermant de 1 à-5 atomes de carbone, X et R2 ont la signification déjà indiquée, avec un produit de formule (III): r, tE 5Hai(ni)(i)35dans laquelle Hai représente un atome de fluor, de chlore ou de brome et R'3 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un dans laquelle X, R, et R2 sont définis comme dans la revendication 1 et R'3 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou de brome, un radical trifluorométhyle, un radical méthyle ou un radical méthoxy.
- 3. Dérivés selon la revendication 2, caractérisé en ce que, dans ladite formule (I), X représente un atome d'hydrogène, Rt, R2 et R'3 ont la signification déjà indiquée.
- 4. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X représente un atome d'hydrogène, R'3 a la signification déjà indiquée, Rt représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthyle.
- 5. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X représente un atome d'hydrogène, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical trifluorométhyle et R! et R2 représentent un radical méthyle.
- 6. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I'), X représente un atome d'hydrogène ou de chlore, Ri et R2 ont la signification déjà indiquée, R3 représente un radical amino ou acétamido et R4 représente un atome d'hydrogène.
- 7. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I'), X représente un atome d'hydrogène ou de chlore, R, et R2 représentent un radical méthyle, R3 représente un radical amino ou acétamido et R4 représente un atome d'hydrogène.
- 8. En tant que composés selon la revendication 1, les produits dont les noms suivent:(IA)dans laquelle X, R'3, R'x et R2 ont la signification déjà indiquée et que l'on isole et, si désiré, salifie ce dernier.50 10. Procédé de préparation des dérivés définis par la formule (I) de la revendication 2, dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce qu'on prépare d'abord, selon le procédé de la revendication 9, un produit de formule (IA), dans laquelle X, R'3, R't et R2 ont la signification déjà indiquée, 55 puis on désalcoyle ledit produit de formule (IA) pour obtenir un(IB)3639 637dans laquelle X, R'3 et R2 ont la signification déjà indiquée et, si désiré, salifie ce dernier.
- 11. Procédé de préparation des dérivés définis par la formule (I') de la revendication 1, dans laquelle X et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, R3 représente un radical amino, R4 représente un atome d'hydrogène et Rt représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):■NH-C-CH3(I"a)dans laquelle R\ représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X et R2 ont la signification précitée, avec un produit de formule (III'):Hai dans laquelle X, R't et R2 ont la signification déjà énoncée, produit de formule I"A que l'on isole et, si désiré, salifie.
- 13. Procédé de préparation des dérivés définis par la formule (I') de la revendication 1, dans laquelle X et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, R3 représente un radical amino et Rj et R4 représentent un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule:(II)(III')dans laquelle Hai représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule (IVA):dans laquelle R'j représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X et R2 ont la signification précitée, avec un produit de formule (III') :30(IVA)Hai(in-)dans laquelle Hai représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule (IVA):40dans laquelle X, R', et R2 ont la signification déjà indiquée, produit de formule (IVA) que l'on réduit pour obtenir un produit de formule (I'A):v-(i'a)(IVA)dans laquelle X, R'! et R2 ont la signification déjà indiquée, puis on désalcoyle ledit produit de formule (IVA) pour obtenir un produit de 55 formule (IVB):dans laquelle X, R', et R2 ont la signification déjà énoncée, produit de formule (I'A) que l'on isole et, si désiré, salifie.
- 12. Procédé de préparation des dérivés définis par la formule (I') de la revendication 1, dans laquelle X et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, R3 représente un radical acétamido, R4 représente un atome d'hydrogène et R! représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 11, un produit de formule (I'A) et l'on fait réagir ce produit avec un agent d'acétylation pour obtenir un produit de formule I"A:(IVB)65dans laquelle X et R2 ont la signification déjà indiquée, produit de formule (IVB) que l'on réduit pour obtenir un produit de formule (I'b):639 6374
- 23. Médicament selon la revendication 16, caractérisé en ce que le principe actif est l'un des dérivés de la benzènepropanamine selon la revendication 8.(i'b)dans laquelle X et R2 ont la signification déjà indiquée, produit de formule (I'B) que l'on isole et, si désiré, salifie.
- 14. Procédé de préparation des dérivés définis par la formule (I') de la revendication 1, dans laquelle X et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, R3 représente un radical acétamido et Rt et R4 représentent un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce qu'on prépare d'abord, selon le procédé de la revendication 12, un produit de formule (I"a) dans laquelle X, R'i et R2 ont la signification déjà énoncée, puis on désalcoyle ledit produit de formule (I"a) pour obtenir un produit de formule (I"B) :■NH-C-CH.0dans laquelle X et R2 ont la signification déjà énoncée, produit de formule (I"B) que l'on isole et, si désiré, salifie.
- 15. Procédé de préparation des dérivés définis par la formule (F) de la revendication 1, dans laquelle X et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, R3 représente un radical amino et R! et R4 représentent un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce qu'on prépare d'abord, par le procédé selon la revendication 14, un produit de formule (I"B) et l'on hydrolyse ledit produit pour obtenir un produit de formule (I'B) que l'on isole et, si désiré, salifie.
- 16. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, l'un des dérivés de la benzènepropanamine de formule (I') selon la revendication 1 ou un sel d'addition de ce composé avec les acides pharmaceutiquement acceptables, seul ou en mélange avec un ou des excipients appropriés.
- 17. Médicament selon la revendication 16, caractérisé en ce que le principe actif est l'un des dérivés de la benzènepropanamine de formule (I) selon la revendication 2 ou un sel d'addition de ce composé avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
- 18. Médicament selon la revendication 16, caractérisé en ce que le principe actif est l'un des dérivés de la benzènepropanamine selon la revendication 3 ou un sel d'addition de ce composé avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
- 19. Médicament selon la revendication 16, caractérisé en ce que le principe actif est l'un des dérivés de la benzènepropanamine selon la revendication 4 ou un sel d'addition de ce composé avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
- 20. Médicament selon la revendication 16, caractérisé en ce que le principe actif est l'un des dérivés de la benzènepropanamine selon la revendication 5 ou un sel d'addition de ce composé avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
- 21. Médicament selon la revendication 16, caractérisé en ce que le principe actif est l'un des dérivés de la benzènepropanamine selon la revendication 6 ou un sel d'addition de ce composé avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
- 22. Médicament selon la revendication 16, caractérisé en ce que le principe actif est l'un des dérivés de la benzènepropanamine selon la revendication 7 ou un sel d'addition de ce composé avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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