CH633541A5 - Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines and medicaments containing these triazines - Google Patents
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Description
La présente invention se rapporte en général à des triazines-1,2,4 et plus particulièrement à certaines triazines substituées possédant une activité anti-inflammatoire, analgésique, antipyrétique, hypoten-sive et une activité agissant sur le système nerveux central, cela pour des animaux à sang chaud.
On a autrefois préparé des triazines-1,2,4 possédant des substituants variés et on a suggéré leur utilisation dans diverses demandes récentes de brevet. Par exemple, Buu-hoi et al. ont trouvé que la mercapto-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4' est tuberculostatique in vitro («J. Chem. Soc.», 1956,713-16). De même, on a suggéré que les amino-3 alkyl-6 (ou nitrofuryléthényl-5) triazines-1,2,4 ont une activité bactéricide et antivirale (voir «Chemical Abstracts», vol. 60, 9278 g, et vol. 62,9155 d). Le brevet japonais N° 69/08866 (24 avril 1969) décrit aussi l'activité bactéricide des amino-3 alcoxy-5 méthyl-6 triazines-1,2,4.
En ce qui concerne l'activité anti-inflammatoire des triazines-as, le brevet américain N° 3948894 décrit des amino-3 diaryl-5,6 triazines-1,2,4 et plus particulièrement des alkylamino-3, hydroxy-alkylamino-3, pipérazino-3, pipéridino-3, morpholino-3, pyrrolidino-3, phényl disubstitué en position 5,6, par exemple des alcoxy, fluoro, diméthylamino ou méthylsulfinylphényltriazines et décrit le traitement de l'inflammation, du boursouflement, de la fièvre et l'ossification des animaux à sang chaud par ces composés. On a indiqué que les composés précédents sont actifs par absorption orale ou parentérale, tandis que le brevet belge N° 839469 indique que les phényltriazines-1,2,4 non substituées en position 3, substituées en position 3 par un alkyle en Cj-Cg, aralkyle en C7-C8, cycloalkyle en C3-C8, (cycloalkyl)alkyle en C4-C8 ou les éthers ou thio-éthers correspondants, et les halo-, alkyl- en Ci-C3, alcoxy- en Q-C3 ou di(alkyl en Q-C-,) aminophényl substitué-5,6 triazines-1,2,4 sont des agents anti-inflammatoires actifs localement. Le brevet américain N° 3989831 mentionne aussi les chloro-3 diaryl-5,6 triazines-1,2,4 comme des composés anti-inflammatoires actifs localement. Le brevet américain N° 3644358 décrit une série de triazines-1,2,4 substituées par des alcoxycarbonyl-3 et -6 ou carboxamido ayant une activité anti-inflammatoire.
Dans le brevet japonais N° 74/27874 (juillet 1974), le titulaire décrit des amino-3, méthylamino ou méthyl-4 pipérazinyl-1 (pyridyl-4')-5 triazines-1,2,4 comme ayant une activité anti-inflammatoire.
On a suggéré que d'autres triazines asymétriques ont une activité antihypertensive. Par exemple, le brevet américain N° 3007927 décrit les dihydrazino-3,5 ou dihydrazino-3,5 bas alkyl-6 triazines-1,2,4 comme présentant un effet fortement vasodilatateur. De même, on a indiqué que l'hydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4 est un agent anti-hypertensif modérément actif (voir Bürger, «Médicinal Chemistry», 3e éd., 1027, Wiley Interscience, 1970).
En ce qui concerne l'action sur le système nerveux central, Trepanier et al., «J. Med. Chem.», 9,881-885 (1966) décrivent certaines tétrahydro-1,4,5,6 triazines 1,2,4 comme ayant une activité anticonvulsive.
En plus de ce qui a été mentionné ci-dessus, on a mentionné les méthylthio-3 phényl-5, méthylthio-3 diméthyl-5,6, méthoxy-3 diméthyl-5,6, hydrazino-3 diméthyl-5,6 et méthoxy-3 phényl-5 triazines-1,2,4 dans Paudler et Chen, «J. Hetero. Chem.», 7,767-771 (1970). Laakso décrit l'éthoxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4 [«Tetrahe-dron», 1,103 (1957)]. L'hydroxy-3 diphényl-5,6 triazine-1,2,4 est décrite dans Thiele, «Ann. Chem.», 302,299,1890. Aucune utilité biologique ou autre de ces composés n'est mentionnée dans les publications précédentes de la littérature.
Par conséquent, un premier but de la présente invention est de fournir des nouvelles triazines-1,2,4 substituées qui possèdent de façon surprenante une activité pharmacologique ou d'autres propriétés supérieures comparées aux triazines proposées avant, et ce pour des animaux à sang chaud.
On a maintenant découvert, selon la présente invention, que les triazines-1,2,4 substituées de formule générale (I) et leurs sels d'addition acide acceptables pharmacologiquement sont utilisables comme agents anti-inflammatoires, analgésiques, antipyrétiques, hypotensifs et psychotropes.
Dans la formule générale (I), Ri est un radical hydrazino, alkyl-hydrazino en CrC4, un radical de formule (II) dans laquelle R4 est un radical alkyle en Q-Cg, alcényle en Q-Cs, haloalkyle en CrC8, haloalcényle en Q-Ca, cycloalkyle en C6-Ci0, ou un radical de formule (III) dans laquelle R5 est H, un radical alkyle en Q-C4 ou benzyle et leurs dérivés N-aminocarbobenzyloxy correspondants (par exemple un radical de formule (IV)
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-NH-NH-C-CH-NH-C-OCH2-<T O > IV
Rs un radical hydroxyalkylamino en Q-C4, N-(alkyl en Q-Q) N-(hydroxyalkyl en Q-C4.) amino, alkyle en Cj-C^ alcoxy en CrC10, aryloxy en C6-C10, cycloalcoxy en C3-C6, phénylalcoxy, alkyl en Cj-C4-aryloxy (aryle comme précédemment), allyloxy, halophénoxy, alkyl en Ci-C4-phénoxy, alcoxy en Q-Q-phénoxy, alkylthio en Cj-Cjo, cycloalkylthio, alkylsulfinyle en C,-C4, alkylsulfonyle en c,-c4, phénylalkyle (par exemple alkyl en Cj-C4)-thio, cisdiméthyl-pyrrolidyle ou pyridyle;
R2 est l'hydrogène, un radical alkyle en CrC4, aryle (par exemple phényle, naphtyle, anthracényle), cycloalkyle en C3-C6, adamantyle, furyle, thiényle, benzofuryle, indolyle, pyridyle, halothiényle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi le groupe formé par les radicaux halo, alkyle en CVQ, haloalkyle en CVQ, alcoxy en Q-Ce, acétamido, benzyloxydiphénylméthyle, morpholino, méthylènedioxy et nitro;
R3 est l'hydrogène, un radical alkyle en Cj-Q, aryle, pyridyle, furyle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe formé par les radicaux halo, alkyle en Q-Q, alcoxy en Q-C6, méthylènedioxy et acétamido, avec la condition que, quand R2 est l'hydrogène, R3 est aussi l'hydrogène; quand R! est un alcoxy, alkylthio, cycloalkylthio, cycloalcoxy, phénylalcoxy ou hydroxyalkylamino comme défini ci-dessus, R2 et R3 ne peuvent pas être ensemble un halophényle, alkyl en Cj-C3 phényle ou alcoxy en Cj-C3 phényle; quand Rt est un hydroxy, hydrazino, méthylthio, méthoxy ou éthoxy, R2 est différent d'un phényle et R2 et R3 ne peuvent pas être ensemble un méthyle; quand Rj est un hydrazino ou alkyl en Ci-C4 hydrazino, R2 est différent d'un alkyle en Cj-C4 ou, quand Ri est un hydroxy (ou éventuellement un pyridyle), R2 et R3 ne peuvent pas être ensemble un phényle.
Cette condition a pour but d'exclure les composés divulgués dans les publications citées plus haut.
On peut préparer les triazines asymétriques substituées de la présente invention par plusieurs procédés différents employés auparavant pour la synthèse des triazines-1,2,4, ou des variantes de ceux-ci pour obtenir les substituants R1; R2 ou R3 sur ces triazines, substituants tels que définis ci-dessus. Par exemple, on peut préparer des alkylthio-3, hydrazino ou alcoxyaryl-5 triazines-1,2,4 selon les procédés exposés par W.W. Paudler et T.K. Chen, « J. Hetero. Chem.», 7,767 (1970), suivant lesquels on oxyde une acétophénone substituée de façon appropriée en arylglyoxal correspondant par traitement avec du dioxyde de sélénium. La condensation de l'iod-hydrate de S-méthylthiosemicarbazide, obtenu par réaction de la thiosemicarbazide et de l'iodure de méthyle, avec un arylglyoxal conduit à la méthylthio-3 aryl-5 triazine-1,2,4. On peut utiliser la méthylthio-3 aryl-5 triazine substituée comme intermédiaire pour la préparation du dérivé hydrazino-3, par traitement avec l'hydrazine hydratée ou le dérivé méthoxy-3 par réaction avec le méthoxyde de sodium. Le schéma de la réaction générale précédente A est représenté sur la planche jointe.
Des composés dans lesquels R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus peuvent être préparés selon les procédés décrits par Polo-novski et al., «Compt. Rend.», 238, 695 (1954). On condense une a-dicétone substituée de façon appropriée avec une semicarbazide, puis on effectue une cyclisation sous des conditions basiques pour former l'hydroxy-3 triazine-1,2,4 disubstituée en position 5,6. Ce dernier dérivé hydroxy-3 mentionné est alors chloré avec de l'oxychlorure de phosphore pour conduire à la chloro-3 triazine-1,2,4 qui subit facilement un déplacement par l'hydrazine ou le méthoxyde de sodium pour donner les hydrazino-3 ou méthoxy-3 triazines-1,2,4 disubstituées en position 5,6, comme c'est représenté par le schéma de réaction B de la planche jointe.
On remarque que le matériau de départ a-dicétone peut être directement transformé en méthylthio-3 triazine-1,2,4 disubstituée en position 5,6 par cyclisation avec l'iodhydrate de S-méthylthiosemicarbazide.
La réaction de l'hydrazinotriazine appropriée avec l'anhydride, le chlorure acyle ou l'acide aminocarbobenzyloxy (CBZ) conduit aux acylhydrazinotriazines ou aux a-carbobenzyloxyaminoacyl-hydrazinotriazines correspondantes. Le traitement des carbobenzyl-oxyaminoacylhydrazinetriazines par HBr/acide acétique conduit au sel HBr d'aminoacide libre.
D'autres substituants en position 3 correspondant à Rls comme mentionné ci-dessus, sont facilement obtenus par formation de la chloro-3 triazine-1,2,4 disubstituée en position 5,6 correspondante. On effectue une substitution facile du matériau de départ chloré en position 3, par une grande variété d'amines, alcools, phénols, thiols et autres produits, pour obtenir les dérivés correspondants amino, alcoxy, phénoxy, alkylthio, etc., en position 3. Bien entendu, des réactions de substitution ou de déplacement similaires peuvent être effectuées en utilisant le réactif ou l'intermédiaire méthylthio-3.
Quand cela est nécessaire ou préférable, on peut employer les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, acceptables pharmacologiquement ou physiologiquement, de certains composés selon la présente invention, par exemple pour modifier les propriétés de solubilité ou augmenter la valeur biologique. Le critère de sélection et les méthodes de préparation des sels convenables pour être administrés sont bien connus par l'homme de l'art. Des acides convenables pour réagir avec les triazines suffisamment basiques selon l'invention, pour former des sels d'addition acide compatibles, sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, phosphorique, sulfurique, tartrique, citrique et autres acides. L'expression sels compatibles pharmacologiquement utilisée dans la description et les revendications signifie que ces sels peuvent être préparés avec les triazines basiques selon l'invention sans altération de la structure chimique ou des propriétés pharmacologiques des triazines de départ. De plus, des composés selon l'invention contenant des restes aminoacides, par exemple un radical a-aminoacyle, peuvent être obtenus sous la forme de leurs sels halohydrates, tels que les mono- ou dibromhydrate, chlorhydrate, etc., et de tels composés sont des dérivés selon l'invention solubles dans l'eau particulièrement avantageux.
Les procédés de préparation décrits ci-dessus, dans certains cas, aboutissent à la préparation de mélanges d'isomères de triazines, par exemple des isomères substitués en position 5,6 qui peuvent être séparés en employant des techniques habituelles de cristallisation ou de Chromatographie.
Comme on l'a indiqué précédemment, les composés de la présente invention possèdent des effets anti-inflammatoires, antipyrétiques, analgésiques, antihypertensifs et agissent sur le système nerveux central (par exemple, ils ont des propriétés hypnotiques, sédatives, antidépressives, ils décontractent les muscles, ils sont spasmolytiques, tranquilisants, etc.). Bien entendu, on se rendra compte que la réponse spécifique obtenue en administrant les composés de la présente invention à une espèce animale variera en fonction de la structure particulière du composé administré, de l'unité dosée, du régime de la posologie et du mode d'absorption, aussi bien que de l'espèce mammifère en cause. Par conséquent, comme on l'indique plus en détail ci-dessous, on préfère certains composés de l'invention à d'autres pour une activité pharmacologique désirée.
Par conséquent, les composés préférés utilisés dans les compositions et pour les procédés anti-inflammatoires selon la présente invention sont ceux de formule (I) dans laquelle:
Rj est un groupe hydrazino, alkyl en C1-C4 hydrazino, un radical de formule II, R4 ayant la même signification que ci-dessus, un radical hydroxyalkyle en Cj-C4 amino, N-(alkyl en CrC2) N-(hydroxyalkyl en C1-C4)amino, alcoxy en C1-C10, phénoxy, alkyl en Cx-C4 phénoxy, alcoxy en C1-C4 phénoxy, alkylthio en Ci-C.0 (de préférence alkyl en Q-Q) ou phénylalkyl (de préférence alkyl en (VC4)-thio;
R2 est l'hydrogène, un radical alkyle en Cx-C4, cycloalkyle en C3-C6, phényle, naphtyle, adamantyle, furyle, thiényle, benzofuryle,
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indolyle, pyridyle ou phényle substitué avec au moins un substituant choisi parmi le groupe formé par un radical halo, alkyle en C,-C4, halo ou perhalo alkyle en (Cj-Cs) (par exemple trifluorométhyle, trifluoroéthyle, etc.), alcoxy en C1-C6 (y compris par exemple dialcoxy-3',4'), acétamido, morpholino ou nitro;
R3 est l'hydrogène, un radical alkyle en Ci-C6, phényle, pyridyle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi le groupe formé par un alkyle en Cj-Q., alcoxy en C]-C6, halo ou acétamido; à condition que, quand R2 est l'hydrogène, R3 est aussi l'hydrogène ou, quand Rj est un hydroxyalkylamino ou le groupe X-R6 dans lequel X=0 ou S, et R6 est un alkyle en CrC8, aralkyle en C7-C8, cycloalkyle en C3-C8, cycloalkyl en C4-C8 alkyle, R2 et R3 ne peuvent pas être simultanément un phényle substitué par les groupes halo, alkyle ou alcoxy; et leurs sels d'addition acide compatibles pharmacologiquement. Des composés de formule (I) que l'on préfère en particulier sont ceux dans lesquels:
Rt est un radical hydrazino, méthylhydrazino, propionyl-hydrazino, a-aminoacétylhydrazino, trifluoroacétylhydrazino, hydroxyalkyl en (C2-C4) amino, alcoxy en Cj-Q, allyloxy, alkylthio en C!-C4 ou benzylthio;
R2 est un radical alkyle en Q-Q, phényle, furyle, thiényle, pyridyle, indolyle, adamantyle, cycloalkyle en C3-C6 ou phényle substitué avec au moins un substituant choisi parmi le groupe formé par un halo (de préférence parachloro, bromo ou fluoro), haloalkyle en CrC2 (de préférence métatrifluorométhyle), alkyle en CrC4, alcoxy en Cj-C4 (de préférence diméthoxy-3',4'), et
R3 est l'hydrogène; ou, quand R2 et R3 sont identiques, ils sont un radical alkyle en CVC4. (de préférence méthyle ou éthyle), phényle ou pyridyle à condition que Rj soit choisi parmi les groupes hydrazino, alcoxy en Cj-C4 (de préférence méthoxy), allyloxy, alkylthio en CrC4 ou benzylthio. Comme composés (I) préférés en particulier, on peut citer la méthylthio-3 phényl-5 triazine-1,2,4, hydrazino-3 phényl-5 (ou t-butyl) triazine-1,2,4, méthylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, méthoxy (ou méthylthio)-3 t-butyl-5 triazine-1,2,4, méthylthio-3 (furyl-2' ou thiényl-2')-5 triazine-1,2,4, trifluoro-acétylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, méthoxy-3 (trifluoro-méthyl-3' phényl)-5 triazine-1,2,4, méthylthio-3 (trifluorométhyl-3' phényl)-5 triazine-1,2,4, méthoxy-3 (furyl-2')-5 triazine-1,2,4, éthoxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4, propoxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4, méthylthio-3 cyclopropyl-5 triazine-1,2,4, méthoxy-3 cyclopropyl-5 triazine-1,2,4, allyloxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4, méthylthio-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4, hydrazino-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4, méthoxy-3 dipyridyl-5,6 triazine-1,2,4, benzylthio-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4 et méthylthio-3 (indolyl-3')-5 triazine-1,2,4.
Des exemples de composés préférés de formule (I) utilisés dans des compositions analgésiques et pour des procédés de traitement correspondants sont ceux dans lesquels Rj est un radical hydrazino, alkyl en Q-C4. hydrazino, propionylhydrazino, a-aminopropionyl-hydrazino, a-aminophénylpropionyl(phénylalanine)hydrazino, halo-acylhydrazino (de préférence, trifluoroacétylhydrazino), alcoxy en Cj-C4 ou alkylthio en Q-Q et R2 est un radical alkyle en CrC4 (de préférence, éthyle, t-butyle), thiényle, phényle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les groupes halo (de préférence métachloro), halo- ou perhaloalkyle en (Cj-C4) (de -préférence, métahalométhyle), ou alcoxy en Cj-C4 (de préférence, paraméthoxy) quand R3 est l'hydrogène; ou des composés dans lesquels Rt est tel que défini précédemment, R2 et R3 étant identiques et étant un alkyle en Ci-C4 ou alcoxy en Ci-C4 phényle (de préférence paraméthoxyphényle). Sur la base des rapports dose-effet actuellement définissables, des composés préférés en particulier et possédant la formule générale (I) sont l'hydrazino-3 phényl (ou métatrifluorométhylphényl)-5 triazine-1,2,4, méthoxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4, méthoxy-3 t-butyl-5 triazine-1,2,4, méthylthio-3 (thiényl-2')-5 triazine-1,2,4, méthylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, trifluoroacétylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, méthoxy (ou méthylthio)-3 (trifluorométhyl-3' phényl)-5 triazine-1,2,4, méthoxy-3 (chloro-3' phényl)-5 triazine-1,2,4, méthylthio-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4, hydrazino-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4,
et méthoxy (ou méthylthio)-3 (méthoxy-4' phényl)-5,6 triazine-1,2,4.
Les composés préférés utilisés dans les compositions hypotensives et pour des procédés de traitement correspondants sont des composés de formule I dans laquelle Rj est un groupe hydrazino, alkyl en Cj-C4 hydrazino, un groupe de formule (II) dans laquelle Rj est un groupe alkyle en Ci-C8, alcényle en Cj-Cg, haloalkyle en Ci-C8, haloalcényle en Q-Ca, cycloalkyle en C6-C10 ou un groupe de formule (III) dans laquelle R5 est H, alkyle en Ci-C4 ou benzyle et leurs dérivés N-aminocarbobenzyloxy correspondants; hydroxyalkyl en (C2-C4) amino, alcoxy en Ci-C4 ou alkylthio en Cj-C4; R2 est un radical furyle, benzofurylephényle ou phényl substitué par au moins un substituant choisi parmi les groupes halo (de préférence méta- ou parachloro), haloalkyle en (Q-Cj), alcoxy en Q-Q (de préférence paraméthoxy), méthylènedioxy ou morpholino quand R3 est l'hydrogène; ou des composés dans lesquels Rt est un groupe hydrazino, alkyl en Q-Q hydrazino, acétylhydrazino ou alcoxy en CrC4, R2 et R3 étant semblables et choisis parmi les groupes phényle, phényle substitué ou furyle. Comme composés préférés en particulier, on peut citer la méthylhydrazino-3 phényl-5 (ou diphényl)-5,6 triazine-1,2,4, méthylhydrazino-3 bis(chloro-4' phényl)-5,6 triazine-1,2,4, trifluoroacétylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, acétylhydrazino-3 diphényl-5,6 triazine-1,2,4, hydrazino-3 (trifluorométhyl-3' phényl)-5 triazine-1,2,4 et méthoxy-3 (méthoxy-4' phényl)-5 triazine-1,2,4.
De plus, certains composés selon la présente invention possèdent des effets psychotropes probants, par exemple une activité préférentielle sur le système nerveux central, y compris, par exemple, des propriétés pharmacologiques antidépressives, permettant la décontraction musculaire, hypnotiques et sédatives. Des composés de formule générale (I) qu'on préfère en relation avec les compositions et les procédés de traitement selon la présente invention concernant une telle activité sur le système nerveux central sont ceux pour lesquels Rj est un radical hydrazino, N-(alkyl en Ci-C2) N-(hydroxy-alkyl en Q-C4.) amino, alcoxy en C1-C4, allyloxy, hydroxy ou alkylthio en Cj-C4 et R2 représente un alkyle en C,-C4, phényle ou halo-alkyl en (Ci-C4) phényle (de préférence, trifluorométhyle) quand R3 est l'hydrogène; ou ceux pour lesquels Rt est un hydroxy, méthoxy, allyloxy, hydrazino ou méthylthio, R2 et R3 étant identiques et choisis parmi les groupes alkyle en Ci-C4, phényle, furyle ou pyridyle. Des exemples représentatifs de tels composés particulièrement préférés sont l'hydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, méthylthio-3 t-butyl-5 triazine-1,2,4 et méthoxy-3 diphényl-5,6 triazine-1,2,4.
Tandis que certaines des triazines-1,2,4 substituées citées ci-dessus, de formule I, utilisées selon la présente invention, ont été décrites sans mentionner une utilisation ou sans relation avec des utilisations différentes de celles décrites ici, les composés suivants de ladite formule générale (I) sont considérés comme des composés nouveaux actifs pharmacologiquement, formule dans laquelle Rx est un radical hydrazino, alkyl en Q-C» hydrazino, un groupe de formule (II) dans laquelle R4 est un radical alkyle en Cj-Cg, alcényle en Cj-Cg, haloalkyle en Cl-C8, haloalcényle en Ci-Cg, cycloalkyle en Cfi-Cjo ou un radical de formule (III) dans laquelle R5 est H, alkyle en C1-C4 ou benzyle et leurs dérivés N-aminocarbobenzyloxy correspondants, hydroxyalkyl en Q-Q amino, N-(alkyl en Ci-C2) N-(hydroxyalkyl en Ci-C4) amino, alkyle en Cj-Q, alcoxy en Ct-CI0, aryloxy en C6-Ci0, cycloalcoxy en C3-Ce, phénylalcoxy, allyloxy, halophénoxy, alkyl en Ci-C4 phénoxy, alcoxy en C1-C4 phénoxy, alkylthio en C1-C10, alkyl en Q-C«. sulfinyle, alkyl en Cr C4 sulfonyle, alkylthio en CrC4 phényle, diméthylpyrrolidyle ou pyridyle; R2 est l'hydrogène, un alkyle en Cj-C4, cycloalkyle en C3-C6, adamantyle, furyle, thiényle, benzofuryle, indolyle, pyridyle, halothiényle ou phényle substitué par un moins un substituant parmi les groupes halo, alkyle en Q-Ce;, haloalkyle en Ci-C6, alcoxy en Cj-C6, acétamido, benzyloxy, diphénylméthyle, morpholino, méthylènedioxy ou nitro; et R3 est l'hydrogène, un groupe alkyle en Q-Cö, pyridyle, furyle, phényle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les groupes halo, alkyle en Ci-Cfl, alcoxy en Ci-C6, méthylènedioxy ou acétamido; à condition que, quand R2 est l'hydrogène, R3 est aussi l'hydrogène; quand Rj est un alcoxy, alkyl-
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thio, cycloalkylthio, cycloalcoxy, phénylalcoxy ou hydroxyalkylamino tel que défini ci-dessus, R2 et R3 ne peuvent pas être tous les deux un groupe halophényle, alkyl en Ci-C3 phényle ou alcoxy en Ci-C3 phényle; quand Rt est un radical hydroxy, hydrazino, méthyl-thio, méthoxy ou éthoxy, R2 est différent du phényle, R2 et R3 ne pouvant pas être tous les deux méthyle; ou, quand Rj est un radical hydroxy ou pyridyle, R2 et R3 ne peuvent pas être tous les deux un radical phényle, et leurs sels compatibles pharmacologiquement.
On peut administrer les composés actifs selon l'invention seuls ou en combinaison les uns avec les autres ou en mélange avec des diluants, supports, excipients ou adjuvants pharmaceutiques convenablement choisis en rapport avec la façon prévue pour l'absorption et selon les pratiques pharmaceutiques habituelles. Par exemple, pour l'absorption orale de comprimés ou de capsules, le ou les composés actifs de l'invention peuvent être combinés avec des excipients tels que l'amidon, le lactose, le saccharose, la cellulose, le talc, le stéarate de magnésium, l'essence d'acacia, l'acide stéarique et autres produits. De plus, on peut préparer des élixirs ou des suspensions convenables avec des composés actifs selon la présente invention, qui sont sélectionnés, en combinaison avec des solvants non toxiques convenables, des condiments, des agents colorants, des agents de suspension et des émulsifiants. De façon similaire, on peut utiliser des unités dosées injectables et les administrer par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée et, pour une telle injection parenté-raie, on emploie des solutions ou des supensions stériles aqueuses ou non, convenables, contenant éventuellement des solutés appropriés pour effectuer l'isotonie. D'autres adjuvants et formes dosées seront évidents pour l'homme de l'art.
Les composés selon l'invention ou leurs compositions peuvent être administrés à des animaux à sang chaud, par exemple des mammifères, y compris par exemple des souris, rats, cochons d'Inde, chiens et autres animaux domestiques, ou des êtres humains. Les doses suffisantes pour obtenir les effets indiqués ci-dessus, par exemple effet analgésique, anti-inflammatoire, etc., sont généralement comprises entre environ 1 et 300 mg/kg/d pour des souris de laboratoire sur la base du poids du corps et, de préférence, entre environ 25 et 200 mg/kg/d. On administre normalement les doses indiquées en trois ou quatre prises divisées en fonction du régime désiré d'absorption des doses. Bien entendu, la dose active réelle devant être administrée varie en fonction du composé particulier en cause ainsi que de l'âge, du poids et de la sensibilité de l'espèce animale particulière considérée.
Les composés selon l'invention présentent une toxicité relativement faible et la LD 50 (dose létale pour 50% de souris traitées par injection intrapéritonique) est en général supérieure à 300 mg/kg.
La description qui va suivre, en référence aux exemples indiqués titre non limitatif, permettra de bien comprendre comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1:
Préparation de la méthylthio-3 phényl-5 triazine-1,2,4.
Dans un flacon de 1000 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un manchon chauffant et d'un condenseur, on introduit de l'iodhydrate de S-méthylthiosemicarbazide (170,1 g, soit 0,73 mol), 430 ml d'éthanol, du phénylglyoxal (95,6 g, soit 0,72 mol) et de la pyridine (59,2 g, soit 0,75 mol). Le mélange est chauffé à reflux pendant 2 h et on récupère sous vide l'éthanol. Le produit résultant est extrait par de l'hexane et donne la méthylthio-3 phényl-5 triazine-1,2,4 (109,7 g, soit un rendement de 74,9%), de point de fusion 99-100°C.
Analyse pour Ci0H9N3S:
Calculé: C 59,09 H 4,46 ' N 20,67%
Trouvé: C 59,58 H 4,65 N 20,91%
Pour diminuer la formation de l'isomère phényI-6 et, de plus, pour augmenter le rendement concernant le produit cyclique désiré, on peut utiliser pour la synthèse précédente de l'hydrate de péhnyl-glyoxal au lieu de phénylglyoxal.
Exemple 2:
Préparation de la méthoxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4.
Dans un flacon de 2000 ml muni d'un agitateur magnétique et d'un condenseur, on place du méthanol (1100 ml) et du sodium (7,4 g, soit 0,32 atome-gramme). Quand le sodium a réagi, on ajoute la méthylthio-3 phényl-5 triazine-1,2,4 (61,0 g, soit 0,3 mol) et on chauffe les produits à 40° C avec un bain d'eau chaude. Après dissolution de ces produits, on enlève le bain et on laisse les produits au repos à température ambiante pendant 18 h. Puis on fait passer du C02 dans le flacon pendant 30 min. Le produit précipité est filtré et mis au rebut. On évapore le filtrat sous vide. Le produit restant est extrait par du chloroforme et la solution de chloroforme est évaporée sous vide. Le produit restant est ensuite extrait par de l'hexane. A partir de la solution d'hexane, on obtient 53,5 g (95,3% de rendement) de méthoxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4, de point de fusion 73-74° C.
Analyse pour C10H9N3O:
Calculé: C64,16 H4,85 N 22,45%
Trouvé: C 63,72 H 4,90 N 22,44%
Exemple 3:
Préparation de l'hydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4.
Dans un flacon de 500 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un manchon chauffant et d'un condenseur, on introduit la méthoxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4 (37,4 g, soit 0,2 mol), 100 ml de tétrahydro-furanne, de l'hydrazine à 95% (7,4 g, soit 0,22 mol) et 20 ml de méthanol absolu. On chauffe les produits à reflux pendant 3 V-i h et on les verse dans de l'eau froide. Le produit précipité est filtré, lavé à l'eau, séché à l'air et recristallisé dans 250 ml de méthanol. On obtient 18,0 g (rendement 48,0%) d'hydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, point de fusion 144-146°C.
Analyse pour C9H9N5:
Calculé: C 57,74 H 4,85 N 37,41%
Trouvé: C 57,34 H 4,87 N 37,17%
Exemple 3 A:
Préparation de la méthylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4.
On introduit une solution de mêthylthio-3 phényl-5 triazine-1,2,4 (5,0 g, soit 0,025 mol), 10 ml de méthylhydrazine et 100 ml de tétra-hydrofuranne dans un flacon de 500 ml muni des mêmes agencements que ci-dessus, et on chauffe les produits à reflux pendant 18 h. On ajoute 5 ml de méthylhydrazine supplémentaire jusqu'à ce que la Chromatographie en couches minces révèle la présence du produit de départ méthylthio-3 phényl-5 triazine-1,2,4. Après chauffage pendant plus de 2 h, on verse le mélange réactionnel dans 300 ml d'eau glacée. Le solide jaune qui se forme est filtré, lavé à l'eau et séché à l'air. Puis on fait la recristallisation dans 300 ml d'heptane, on obtient 1,8 g (rendement 36%) du produit désiré, point de fusion 112-113° C.
Analyse pour C10H! jNs :
Calculé: C 59,68 H 5,51 N34,81%
Trouvé: C 59,61 H 5,55 N 34,86%
Exemple 3B:
Préparation de la méthylhydrazino-3 (chloro-4'-phényl)-5-,6 triazine-1,2,4.
Dans un flacon de 500 ml à fond rond, on introduit la méthylthio-3 di(chloro-4' phényl)-5,6 triazine-1,2,4 (10,0 g, soit 0,03 mol) dissoute dans de l'éthanol à 95% (300 ml). On ajoute à cette solution la méthylhydrazine (15 ml) et on chauffe à reflux le mélange pendant 14 h, on le refroidit et on le concentre. Le solide brut est recristallisé dans l'heptane et ensuite dans l'éther; on obtient des cristaux jaune orange de méthylhydrazino-3 (chloro-4' phényl)-5,6 triazine-1,2,4, de point de fusion 147-148°C.
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Analyse pour C16Hi3N5C12:
Calculé: C 55,50 H 3,78 N 20,23%
Trouvé: C 55,10 H 3,60 N 20,20%
Exemple 3C:
Préparation d'acêtylhydrazino-3 diphényl-5,6 triazine-1,2,4.
On introduit dans un flacon à fond rond de 250 ml l'hydrazino-3 diphênyl-5,6 triazine-1,2,4 (10,0 g, soit 0,04 mol) dissoute dans du dioxanne chaud (150 ml). A cette solution que l'on agite, on ajoute de l'anhydride acétique (10 ml) et on chauffe le mélange à 60°C pendant 1 h. On refroidit le mélange, on le dilue dans l'eau et le solide formé est recueilli et recristallisé dans l'acétate d'éthyle et on forme une pâte avec l'éther pour obtenir le solide blanc d'acétylhydrazino-3 diphényl-5,6 triazine-1,2,4 de point de fusion 166-168° C.
Analyse pour C17H15N5P:
Calculé: C 66,87 H 4,95 N 22,94%
Trouvé: C 66,40 H 4,80 N 22,70%
Exemple 4:
Préparation de la mëthylthio-3t-butyl-5 triazine-1,2,4.
Dans un flacon de 1000 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un manchon chauffant et d'un condenseur, on introduit de l'iodhydrate de S-méthylthiosemicarbazide (186,4 g, soit 0,8 mol) et 400 ml d'éthanol qui sont chauffés à 50° C. On ajoute un mélange de t-butyl-glyoxal (87,8 g, soit 0,77 mol) et de pyridine (63,3 g, soit 0,8 mol),
dans le flacon, à 10 min d'intervalle. Les produits sont agités pendant 15 min et chauffés à reflux pendant l'A h, refroidis, et on évapore l'éthanol sous vide. On forme une pâte avec le produit résultant avec 500 ml d'eau et on extrait la fraction organique avec du chloroforme. On évapore le chloroforme sous vide et on place l'huile résultante dans un flacon de 300 ml pour effectuer une distillation sous vide. On obtient 84,8 g (rendement 60,0%) de méthylthio-3 t-butyl-5 triazine-1,2,4, de point de fusion 91-93°C à 13,3 Pa (0,1 mm de mercure).
Analyse pour C8H13N3S:
Calculé: C 52,42 H 7,15 N 22,93%
Trouvé: C 51,57 H 7,07 N 22,69%
ExempleS:
Préparation de l'hydrazino-3 t-butyl-5 triazine-1,2,4.
Dans un flacon de 250 ml muni d'un agiteur magnétique, d'un manchon chauffant et d'un condenseur, on introduit la méthylthio-3 t-butyl-5 triazine-1,2,4 (18,3 g, soit 0,1 mol), 100 ml de tétrahydro-furanne, de l'hydrazine à 95% (3,9 g, soit 0,11 mol) et 10 ml de méthanol absolu. On chauffe les produits à reflux pendant 7 'A h, on les refroidit et on distille sous vide les solvants. Le produit résultant est recristallisé dans 7,51 d'hexane. On obtient 14,1 g (rendement 84,3%) d'hydrazino-3 t-butyl-5 triazine-1,2,4, de point de fusion 117-118°C.
Analyse pour C7Hi3N5 :
Calculé: C 50,28 H 7,84 N 41,89%
Trouvé: C49,88 H 7,73 N 41,46%
Exemple 6:
Préparation de la méthylthio-3 (thiényl-2') -5 triazine-1,2,4.
Dans un flacon de 1000 ml équipé comme précédemment, on place du thiényl-2 glyoxal (126 g, soit 0,9 mol), 400 ml d'éthanol, de l'iodhydrate de s-méthylthiosemicarbazide (210 g, soit 0,9 mol) et de la pyridine (71,2 g, soit 0,9 mol). On chauffe les produits à reflux pendant 1 h, on refroidit et on évapore l'éthanol sous vide. On extrait le produit résultant avec 31 d'hexane. On obtient 10,3 g (rendement 5,5%) de méthylthio-3 (thiényl-2')-5 triazine-1,2,4, de point de fusion 105-106° C.
Analyse pour C8H7N3S2 :
Calculé: C 45,91 H 3,37 N 20,08%
Trouvé: C 45,54 H 3,39 N 20,05%
Exemple 7:
Préparation de trifluoroacétylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4.
On ajoute par petites quantités, dans une suspension agitée d'hydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4 (70 g, soit 0,374 mol) dans 11 de chloroforme, 70 ml d'anhydride trifluoroacétique, à une température de 25 à 30° C contrôlée par un bain d'eau glacée. Quand l'addition est terminée, on chauffe le mélange à 50° C pendant 1 Vi h. En refroidissant, le solide précipité résultant est filtré et séché. Ce solide sec est mis en pâte avec de l'eau, filtré, séché et recristallisé dans du chloroforme pour donner 60,0 g (rendement 56%) de trifluoroacétylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4 sous forme de solide foncé, de point de fusion 193-194e C.
Analyse pour Ct !H8F3NsO :
Calculé: C 46,65 H 2,85 N 24,73%
Trouvé: C 46,72 H 2,76 N 25,09%
Exemple 8:
Préparation de la méthoxy-3 ( trifluorométhyl-3' phényl)-5 triazine-1,2,4.
Dans un flacon de 500 ml convenablement équipé, on introduit 250 ml de méthanol, du sodium (1,4 g, soit 0,05 atome-gramme). Après la réaction du sodium, on ajoute dans le flacon 10,8 g, soit 0,04 mol, de méthylthio-3 (trifluorométhyl-3' phényl)-5 triazine-1,2,4 et on laisse les produits au repos, à température ambiante, pendant 18 h. Puis on fait passer du dioxyde de carbone gazeux dans le flacon pendant 15 min, on filtre le produit précipité et on le met au rebut. On évapore le filtrat sous vide et le produit résultant est extrait avec 600 ml d'hexane. On obtient 9,7 g (rendement 63,4%) de méthoxy-3-(trifluorométhyl-3' phényl)-5 triazine-1,2,4, de point de fusion 95-97° C.
Analyse pour CnH8F3N30:
Calculé: C 51,77 H 3,16 N 16,47%
Trouvé: C 51,58 H 3,27 N 16,28%
Exemple 9:
Préparation de la méthylthio-3 (furyl-2')5triazine-l,2,4.
Dans un flacon de 1000 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un manchon chauffant et d'un condenseur, on introduit du furyl-2 glyoxal brut (11,7 g, soit 0,9 mol), 400 ml d'éthanol, de l'iodhydrate de S-méthylthiosemicarbazide (210 g, soit 0,9 mol) et de la pyridine (71,2 g, soit 0,9 mol). On chauffe les produits à reflux pendant 1 h, on les refroidit et évapore sous vide l'éthanol. Le produit résultant est extrait avec 31 d'hexane et on obtient 20,0 g (rendement 11,5%) de méthylthio-3 (furyl-2')-5 triazine-1,2,4, de point de fusion 88-90°C.
Analyse pour C8H7N3OS:
Calculé: C 49,72 H 3,65 N 21,75%
Trouvé: C 49,40 H 3,69 N 21,85%
Exemple 10:
Préparation de la méthylthio-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4.
Dans un flacon de 200 ml convenablement équipé, on introduit de l'iodhydrate de S-méthylthiosemicarbazide (222,4 g, soit 0,954 mol) et 700 ml d'éthanol qui sont chauffés à 60° C. Un mélange de diacétyle (82,1 g, soit 0,954 mol) et de pyridine (75,9 g, soit 0,96 mol) est ajouté dans le flacon pendant une période de plus de 15 min. On chauffe les produits à reflux pendant 2 h et on distille l'éthanol. On ajoute dans le flacon environ 1200 ml d'eau et le mélange résultant est extrait avec du chloroforme. On évapore sous vide le chloroforme et l'huile résultante est placée dans un flacon de 200 ml pour effectuer
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Analyse pour C6H9N3S:
Calculé: C 46,42 H 5,84 N 27,07%
Trouvé: C 47,03 H 6,12 N 26,18%
Exemple 11:
Préparation d'allyloxy-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4.
Dans un flacon de 250 ml, équipé comme précédemment, on introduit 125 ml d'alcool allylique, du sodium (1,8 g, soit 0,08 atome-gramme). Après la fin de la réaction du sodium, on ajoute dans le flacon la méthylthio-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4 (10,8 g, soit 0,07 mol) et on laisse les produits au repos, à température ambiante, pendant 18 h. On fait passer le dioxyde de carbone gazeux dans le flacon pendant 20 min et on verse les produits dans l'eau. On extrait la solution par du chloroforme, on évapore le chloroforme sous vide et on introduit le produit résultant dans un flacon de 50 ml pour effectuer une distillation sous vide. On obtient 8,5 g (rendement 73,5%) d'allyloxy-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4, de point d'ébullition 84-86° C à 10,6 Pa (0,08 mm de Hg).
Analyse pour CgHt iN30 :
Calculé: C 58,16 H 6,71 N 25,44%
Trouvé: C 57,05 H 6,73 N 25,64%
Exemple 12:
Préparation de méthylthio-3 (pyridyl 2')-5,6 triazine-1,2,4.
On ajoute à une solution d'iodhydrate de S-méthylthiosemi-carbazide (23 g, soit 0,1 mol) dissous dans de l'eau glacée (200 ml), une solution de pyridyI-2' glyoxal (21 g, soit 0,1 mol) et du bicarbonate de sodium (9 g, soit 0,11 mol) dans de l'éthanol à 50% (250 ml). Pendant l'addition, du gaz s'échappe et on effectue l'addition lentement tout en refroidissant. Quand le gaz a cessé de s'échapper, on agite le mélange pendant 15 h à température ambiante. Le mélange est dilué avec environ 200 ml d'eau et extrait plusieurs fois avec du chloroforme. Les produits obtenus par extraction avec le chloroforme sont séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés pour donner un solide jaune qui est recristallisé dans l'hexane. On obtient la méthylthio-3 (pyridyl-2')-5,6 triazine-1,2,4 (rendement 85%), de point de fusion 122-123°C.
Analyse pour Ci4Hi iN5S :
Calculé: C 59,79 H 3,91 N 24,91%
Trouvé: C 59,57 H 3,90 N 25,35%
Exemple 13:
Préparation de la méthylthio-3 (indolyl-3') -5 triazine-1,2,4.
Dans un flacon de 1000 ml convenablement équipé, on introduit une solution d'indolyl-3' glyoxal (27,0 g, soit 0,15 mol) dissous dans 200 ml d'éthanol et du bicarbonate de sodium (13,2 g, soit 0,157 mol) dissous dans 50 ml d'eau à laquelle on ajoute une solution d'iodhydrate de S-méthylthiosemicarbazide (36,5 g, soit 0,157 mol)
dissous dans 50 ml d'eau. Puis on chauffe le mélange à reflux pendant 48 h. Après le reflux, on verse le mélange dans de l'eau glacée et on recristallise le solide restant deux fois dans l'acétone. Puis on met ce solide sous forme de pâte avec de l'eau, on filtre et on sèche pour obtenir 2,7 g de méthylthio-3 (indolyl-3')-5 triazine-1,2,4, de point de fusion 232-234° C.
Analyse pour C12Hi oN4S :
Calculé: C 59,48 H 4,16 N 23,12%
Trouvé: C 59,23 H 4,17 N 23,49%
Exemple 14:
Préparation de la mêthylthio-3 (acétamido-4' phényl) -5,6 triazine-1,2,4.
On introduit dans un flacon de 100 ml du p-acétamidobenzyle (10 g, soit 0,0285 mol) dissous dans du diméthylformamide (50 ml) et on ajoute à cette solution une solution de NaHC03 (1,0 g) et de l'iodhydrate de S-méthylthiosemicarbazide (7 g, soit 0,03 mol). On agite le mélange à température ambiante pendant 15 h, puis on chauffe dans un bain de vapeur pendant 1 h, on refroidit et le précipité qui se forme est recueilli, lavé à l'eau, à l'acétone, séché sous pression réduite, pour donner la méthylthio-3 (acétamido-4' phényl)-5,6 triazine-1,2,4 (rendement 70%), de point de fusion 300° C.
Analyse pour C20H1!,N5O2S :
Calculé: C 61,07 H 4,83 N 17,27%
Trouvé: C 60,69 H 4,95 N 17,76%
Exemple 15:
Préparation de la méthylthio-3 (chloro-3' phényl)-5 triazine-1,2,4.
Dans un flacon de 500 ml convenablement équipé, on introduit du dioxyde de sélénium (34,4 g, soit 0,31 mol), 250 ml de dioxanne et 10 ml d'eau. On chauffe les produits à 60°C et on ajoute en une seule fois de la chloro-3' acétophénone (46,4 g, soit 0,3 mol). On chauffe les produits à reflux pendant 2 h, on les refroidit et on les filtre. On enlève les solvants sous vide. On dissout le (chloro-3' phényl)-2 glyoxal dans 100 ml d'éthanol et le sélénium en excès est filtré.
Dans un second flacon de 500 ml, on introduit le (chloro-3' phényl)-2 glyoxal brut (50,6 g, soit 0,3 mol) ainsi obtenu, dans 100 ml d'éthanol, de la pyridine (24,0 g, soit 0,3 mol) et de l'iodhydrate de S-méthylthiosemicarbazide (70 g, soit 0,3 mol). On chauffe les produits à reflux pendant 1 h puis on les refroidit. Le produit précipité est filtré et extrait avec 1200 ml d'hexane. On évapore l'hexane et on recristallise le produit résultant dans du méthanol (200 ml). On obtient 26,0 g (rendement 36,5%) de méthylthio-3 (chloro-3' phényl)-5 triazine-1,2,4, de point de fusion 79-81°C.
Analyse pour C10H8C1N3S:
Calculé: C 50,52 H 3,39 N 17,68%
Trouvé: C 50,70 H 3,32 N 17,64%
Exemple 16:
Préparation de méthylthio-3 bis(méthylènedioxy-3',4'phényl)-5,6 triazine-1,2,4.
Dans un flacon à fond rond de 100 ml, on introduit du méthylènedioxy-3,4 benzyle (5 g, soit 0,016 mol) dissous dans un mélange éthanol/diméthylformamide. On ajoute à cette solution de l'iodhydrate de S-méthylthiosemicarbazide (4,0 g, soit 0,18 mol) et du bicarbonate de sodium (2,0 g, soit 0,2 mol). Quand il ne s'échappe plus de gaz, on chauffe à reflux le mélange, en agitant pendant 4 h. Après refroidissement, on récupère un solide jaune qui s'est formé, on le lave plusieurs fois avec de l'acétone et de l'éther, et on le sèche sous pression réduite pour obtenir la mêthylthio-3 bis(méthylène-dioxy-3',4' phényl)-5,6 triazine-1,2,4 (rendement 80%), de point de fusion 207-209° C.
Analyse pour C16H13N304S:
Calculé: C 58,86 H 3,54 NI 1,44%
Trouvé: C 58,80 H 3,57 N 11,31%
Exemples 17 à 111:
On prépare les composés suivants en utilisant les procédés de synthèse précédents en choisissant de façon appropriée le réactif glyoxal substitué pour faire la condensation de l'iodhydrate de S-méthylthiosemicarbazide et la transformation du dérivé méthylthio-3 triazine-1,2,4 résultant ou, quand c'est approprié, en choisissant une a-dicétone substituée pour la condenser avec un semicarbazide, faire une cyclisation et une chloratum pour obtenir le dérivé chloro-3
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633541
triazine-1,2,4, pour le transformer en triazines-1,2,4 substituées en position 3, monosubstituées en position 5 ou disubstituées en position 5,6. (P.F. = point de fusion et P.E. = point d'ébullition.)
Exemple 17: méthoxy-3 méthyl-5 triazine-1,2,4, P.F. 87-89°C.
Exemple 18: méthoxy-3 t-butyl-5 triazine-1,2,4, P.F. 45-46°C.
Exemple 19: méthylthio-3 (trifuorométhyl-3' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 123-125° C.
Exemple20: méthoxy-3 (furyl-2')-5 triazine-1,2,4, P.F. 96-97°C.
Exemple 21: éthoxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4, P.F. 48-49°C.
Exemple 22: méthoxy-3 (naphtyl-2')-5 triazine-1,2,4, P.F. 130-131°C.
Exemple23: méthoxy-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4, P.E. 55-57°Cà (0,05 mm de Hg) 6,7 Pa.
Exemple 24: isopropoxy-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4, P.E. 75-78°C à (0,5 mm de Hg) 66,5 Pa.
Exemple 25: hydrazino-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 126-127°Ç.
Exemple 26: méthoxy-3 di(méthyl-4'phénoxy)-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 128-129°C.
Exemple 27: méthoxy-3 di(pyridyl-2')-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 132-133°C.
Exemple 28: p-hydroxyéthyl amino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, P.F. 152-153°C.
Exemple29: méthoxy-3 (naphtyl-l')-5 triazine-1,2,4, P.F. 76-77°C.
Exemple 30: méthoxy-3 (naphtyl-2')-5 triazine-1,2,4, P.F. 130-131°C.
Exemple 31: n-propoxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4, P.F. 44-45°C.
Exemple 32: méthylthio-3 (méthoxy-3' hydroxy-4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 190-191,5°C.
Exemple 33: mêthylthio-3 (diméthoxy-3',4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 148-151°C.
Exemple 34: méthylthio-3 (adamantyl-l')-5 triazine-1,2,4, P.F. 140-141°C.
Exemple 35: méthylthio-3 (benzofuryl-2')-5 triazine-1,2,4, P.F. 134-135°C.
Exemple36: méthoxy-3 (adamantyl-l')-5 triazine-1,2,4, P.F. 101-102°C.
Exemple 37: méthylthio-3 cyclopropyl-5 triazine-1,2,4, P.F. 44-46° C.
Exemple 38: méthoxy-3 (diméthoxy-3',4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 167-169°C.
Exemple 39: méthylthio-3 (triméthyl-2',4',6' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 97-98°C.
Exemple 40: méthylthio-3 (morpholino-4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 127-128° C.
Exemple 41: méthoxy-3 cyclopropyl-5 triazine-1,2,4, P.E. 119-121°C à (1,8-2,1 mm Hg) 239,5-279,5 Pa.
Exemple 42: méthylthio-3 (difluoro-2',4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 79-80° C.
Exemple 43: méthylthio-3 (bromo-4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 153-154° C.
Exemple 44: méthylthio-3 (méthoxy-4', phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 118-119° C.
Exemple 45: méthoxy-3 (bromo-4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 108-109°C.
Exemple 46: méthoxy-3 (méthoxy-3' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 106-107°C.
Exemple 47: allyloxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4, P.E. 155°Cà (0,3 mmHg) 40 Pa.
Exemple 48: méthoxy-3 diphényl-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 78-79° C.
Exemple 49: pas d'exemple.
Exemple 50: (N-méthyl N-(P-hydroxyéthyl)amino)-3 bis-(méthoxy-4' phényl)-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 108-110°C.
Exemple51: chloro-3 diphényl-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 152-155°C.
Exemple 52: (cisdiméthyl-2',5' pyrrolidyl)-3 diphényl-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 131-134°C.
Exemple53: phénoxy-3 diphényl-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 123-125°C.
Exemple 54: méthylthio-3 bis(chloro-4' phényl)-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 142-143° C.
Exemple 55: (N-méthyl N-P-hydroxyéthylamino)-3 diphényl-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 101-104°C.
Exemple56: benzylthio-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 47-48°C.
Exemple 57: méthylthio-3 (nitro-4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 218-219°C.
Exemple 58: méthoxy-3 (difluoro-2',4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 91-93°C.
Exemple 59: méthylthio-3 phényl-5 triazine-1,2,4 (sel iodhydrate), P.F. 191-192° C.
Exemple 60: (méthyl-4' phénoxy)-3 diphényl-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 154-157° C.
Exemple 61: éthoxy-3 diphényl-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 73-74° C.
Exemple 62: méthylthio-3 (éthyl-4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 71-12° C.
Exemple 63: (méthoxy-4' phénoxy)-3 phényl-5 triazine-1,2,4, P.F. 149-151°C.
Exemple 64: n-pentoxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4, P.F. 36-38°C.
Exemple 65: n-butoxy-3 triazine-1,2,4, P.E. 129-138°Cà(13mm Hg), 1730Pa.
Exemple 66: méthoxy-3 (thiényl-2')-5 triazine-1,2,4, P.F. 129-130°C.
Exemple 67: hydrazino-3 (trifluorométhyl-3' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 140-142°C.
Exemple 68: méthylthio-3 (méthoxy-3' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 96-97° C.
Exemple 69: méthoxy-3 (méthoxy-3' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 106-107° C.
Exemple 70: méthylthio-3 (chloro-5' thiényl-2')-5 triazine-1,2,4, P.F. 149-150°C.
Exemple 71: méthylthio-3 (naphtyl-l')-5 triazine-1,2,4, P.F. 116,5-118°C.
Exemple 72: méthylthio-3 (méthyl-4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 160-161°C.
Exemple 73: (N-méthyl N-(P-hydroxyéthyl)amino)-3 phényl-5 triazine-1,2,4, P.F. 90-91°C.
Exemple 74: méthylthio-3 (chloro-4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 165-166° C.
Exemple 75: méthoxy-3 (chloro-3' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 93-94° C.
Exemple 76: méthylthio-3 bis(furyl-2')-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 92-92° C.
Exemple 77: hydrazino-3 bis(furyl-2')-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 168-169°C.
Exemple 78: méthyl-3 bis(méthyl-4' phényl)-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 166-167° C.
Exemple 79: méthylsulfonyl-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 97-98° C.
Exemple 80: méthylthio-3 bis(diméthoxy-3',4' phényl)-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 130-131°C.
Exemple 81: (pyridyl-2')-3 diphényl-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 191-193°C.
Exemple 82: méthoxy-3 phényl-6 triazine-1,2,4, P.F. 94-95° C.
Exemple 83: méthylthio-3 (méthoxy-3' benzyloxy-4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 158-159°C.
Exemple 84: méthylthio-3 (anthracényl-9')-5 triazine-1,2,4, P.F. 181-184°C.
Exemple 85: méthoxy-3 (anthracényl-9')-5 triazine-1,2,4, P.F. 195-195°C.
Exemple 86: méthylthio-3 (méthylènedioxy-3',4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 166-167° C.
Exemple 87: méthylthio-3 diphénylméthyl-5 triazine-1,2,4, P.F. 162-163°C.
Exemple 88: méthylthio-3 (éthoxy-4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 119-120° C.
Exemple 89: méthoxy-3 (triméthyl 2',4',6' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 96-97° C.
Exemple 90: hydroxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4, P.F. 235-237°C.
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25
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65
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10
Exemple 91: méthoxy-3 (méthoxy-4' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 106-107° C.
Exemple 92: méthoxy-3 bis(diméthoxy-3',4' phényl)-5,6 triazine-
1,2,4, P.F. 83-84° C.
Exemple 93: méthylthio-3 bis(méthoxy-4', phényl)-5,6 triazine-1,2,4,
P.F. 152-153° C.
Exemple 94: pas d'exemple.
Exemple 95: isopropoxy-3 diphényl-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 96-98°C. Exemple 96: méthoxy-3 bis(chlorophényl-4')-5,6 triazine-1,2,4,
P.F. 146-147°C.
Exemple 97: pas d'exemple.
Exemple 98: méthoxy-3 (chloro-4' phényl)-5 triazine-1,2,4 P.F. 131-133DC.
Exemple 99: pas d'exemple.
Exemple 100: méthoxy-3 (benzofuryl-2')-5 triazine-1,2,4, P.F. 139-140°C.
Exemple 101: méthoxy-3 (méthylènedioxy-3',4'phényl)-5 triazine-
1,2,4, P.F. 129-130°C.
Exemple 102: méthoxy-3 (morpholino-4' phényl)-5 triazine-1,2,4,
P.F. 122-123°C.
Exemple 103: méthylthio-3 (chloro-2' phényl)-5 triazine-1,2,4, P.F. 68-69° C.
Exemple 104: méthoxy-3 bis(furyl-2')-5,6 triazine-1,2,4, P.F. 105-107°C.
Exemple 105: méthoxy-3 phényl-5 méthyl-6 triazine-1,2,4, P.F. 72-74° C.
Exemple 106: n-nonylthio-3 phényl-5 triazine-1,2,4, P.F. 47-49°C. Exemple 107: adamantanoylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, P.F. 218-220° C.
Exemple 108: propionylhydrazino-3 (chloro-4' phényl)-5 triazine-
1,2,4, P.F. 213-214°C.
Exemple 109: acétylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, P.F. 181-183°C.
Exemple 110: cyclohexanoylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4,
P.F. 208-209°C.
Exemple 111: hexanoylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, P.F. 198-200° C.
Les exemples suivants illustrent en outre la préparation de dérivés carbobenzyloxy a-aminoacylhydrazino protégés en position N et des dérivés a-aminoacylhydrazino selon la présente invention.
Exemple 112:
Préparation de glycine-N-carbobenzyloxy (phényl-5 triazine-1,2,4 yl-3)-2 hydrazide.
On dissout dans la pyridine (séchée sur BaO) de la carbobenzyl-oxyglycine(2,l g, soit 0,01 mol) et on la refroidit à —10° C, sous atmosphère inerte. Le dicyclohexylcarbodiimide (2,1 g, soit 0,01 mol) est dissous dans la pyridine chaude et ajouté avec une seringue. On dissout dans la pyridine l'hydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4 (1,9 g, soit 0,01 mol) et on l'ajoute goutte à goutte avec une seringue dans le mélange réactionnel agité à —10° C. On enlève le bain de glace et laisse le mélange au repos à température ambiante pendant 5 h. Le précipité qui se forme est enlevé par filtration et identifié comme étant de la dicyclohexylurée et mis au rebut. La solution est concentrée et l'huile visqueuse est reprise dans l'acétate d'éthyle chaud. L'addition d'une faible quantité d'éther de pétrole et le refroidissement permettent la formation du composé désiré sous forme d'une poudre jaune, de point de fusion I66-167°C.
Analyse pour C1QH1SN603 :
Calculé: C 60,82 H 4,77 N 22,22%
Trouvé: C 61,05 H 5,25 N 21,91%
Exemple 113:
Préparation du dibromhydrate hydraté de N2-(phényl-5 triazine-1,2,4 yl-3) glycine hydrazide.
On introduit dans un flacon Erlenmeyer de 500 ml du glycine-N-carbobenzyloxy(phényl-5 triazine-1,2,4 yl-3)-2 hydrazide (16,0 g, soit
0,045 mol) dissous dans l'acide acétique glacial (100 ml). A cette solution, on ajoute 100 ml de HBr/AcOH 4N et on laisse le flacon pendant 1 h à température ambiante en agitant par intermittence. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'éther anhydre en excès (300 ml) et laissé au repos à 5°C pendant 12 h; il se forme un solide rouge qui est recueilli et qui est mis plusieurs fois sous forme pâteuse dans l'éther. En séchant dans un four sous vide pendant 12 h, le composé désiré est recueilli sous la forme d'un solide jaune pâle de point de fusion 220-221°C.
Analyse pour Q 1H12N60.2HBr.H20 :
Calculé: C 31,13 H 3,77 N 19,81%
Trouvé: C 31,10 H 3,90 N 20,10%
Les composés suivants sont préparés de manière semblable en utilisant les procédés de synthèse ci-dessus, en choisissant de façon appropriée le réactif n-carbobenzyloxyaminoacide et par séparation du groupe protecteur de l'azote.
Exemple 114: dibromhydrate hydraté de N2-(p-chlorophényl-5
triazine-1,2,4 yl-3) alanine-hydrazide, P.F. 252-254° C. Exemple 115: dibromhydrate hydraté de N2-(phényl-5 triazine-1,2,4
yl-3) valine, P.F. 274-275° C.
Exemple 116: dibromhydrate hydraté de N2-(phényl-5 triazine-1,2,4 yl-3) phénylalanine, P.F. 264-265° C.
Activité pharmacologique
On mentionne ci-dessous les résultats d'études démontrant les effets anti-inflammatoires, analgésiques, hypotensifs et les effets sur le système nerveux central indiqués, observés en administrant des doses efficaces des composés préférés typiques selon la présente invention et on mentionne aussi ci-dessous le procédé utilisé pour évaluer l'activité pharmacologique.
A) Essai concernant l'effet anti-inflammatoire
L'activité anti-inflammatoire, par exemple l'efficacité pour prévenir et empêcher la formation de tissus à granulomes, est prouvée par inhibition relative de l'œdème induit par la carraghénine, en déterminant la diminution de l'œdème expérimental induit dans la patte arrière d'un rat par injection de carraghénine. Le procédé employé est une variante du procédé de Winter et al., «Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.», 111: 544 (1962). Le dispositif utilisé pour mesurer le volume de la patte est une adaptation du procédé de déplacement de l'eau décrit par Adamkiewicz et al., «Can. J. Biochem. Physiol.», 33:332 (1955). Les composés à essayer sont administrés oralement, 1 h avant l'injection intraplantaire de 0,05 ml d'une solution stérile à 1,0% de carraghénine dans la patte arrière gauche de rats mâles (race Long Evans), pesant environ entre 130 et 200 g. A un temps de gonflement maximal (3 h), on calcule le volume de l'œdème en faisant la différence des volumes des pattes.
Le tableau I mentionne les résultats obtenus (indiqués sous forme de réduction de l'œdème en pour-cent par rapport aux valeurs de contrôle avec la phénylbutazone) aux doses indiquées pour chacun des composés mentionnés.
B) Essai concernant l'effet analgésique.
On emploie l'essai de contorsion induite par la phénylquinone pour évaluer l'activité analgésique, selon le procédé suivant:
La phénylquinone (phényl p-benzoquinone N° 7104, Eastman Organic Chemicals) est mise sous la forme d'une solution aqueuse à 0,02% dans de l'alcool éthylique à 5%. Les solutions de phénylquinone sont repréparées deux fois par jour. Les agents standards de référence et les composés à essayer sont dissous ou mis en suspension dans une solution de méthylcellulose à 0,25%. On administre à un groupe de contrôle composé de 10 souris (souris mâles Carworth CFj) la solution de phénylquinone à 0,02% à une dose de 0,25 ml par souris. Les souris sont enfermées individuellement et on les observe attentivement pendant 10 min pour étudier les contorsions. Le début des contorsions commence en 3 min et 100% des souris doivent avoir
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des contorsions pendant 10 min. On administre oralement les composés à essayer à des groupes de 10 souris. Le volume donné est de 0,01 ml/g de poids du corps. On peut étudier l'activité 15, 30, 60 et 120 min après absorption par voie orale. Quand l'intervalle de temps mentionné pour un groupe de dose est terminé, les souris reçoivent de la phénylquinone par le péritoine. Un blocage complet du syndrome de contorsion pendant une période d'observation de 10 min pour une souris quelconque est considéré comme étant une réponse analgésique positive pour la souris. Réciproquement, si une souris a en définitive une fois des contorsions, elle n'est pas considérée comme étant protégée. Le nombre de souris qui n'ont pas de contorsions dans un groupe, multiplié par 10, est égal au pourcentage d'analgésie pour cette dose et pour cet intervalle de temps.
Les composés essayés, les doses administrées et la réponse analgésique sont rassemblés dans le tableau II.
C) Essai concernant l'effet antihypertensif.
Des rats spontanément hypertensifs, âgés de 12 à 16 semaines, sont utilisés pour cet essai. On détermine les pressions sanguines systoliques par le procédé de pose d'un manchon sur les queues des rats, en utilisant des transducteurs à condensateurs pour la détection de la pression, un manomètre anéroïde pour mesurer la pression et un oscilloscope pour visualiser la disparition ou l'apparition de la pression de la pulsation. Les battements du cœur sont mesurés par un biotachomètre. On choisit des groupes de cinq rats possédant des pressions sanguines systoliques de 22600 Pa (170 mm de Hg) ou plus, et les composés à essayer sont administrés aux doses indiquées (par voie orale) sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans de la méthylcellulose à 0,25% (MC) à un volume de 5 ml/kg. Un groupe sert de groupe de contrôle et reçoit le support MC. 24 h après l'absorption des doses, on enregistre la pression sanguine systolique et la fréquence des battements du cœur. Une deuxième dose de composés est administrée et on détermine la pression sanguine et la fréquence des battements du cœur 4 et 24 h après la prise de la deuxième dose.
Les résultats observés sont rassemblés dans le tableau III.
D) Essai psychotrope
L'activité sur le système nerveux central de certains des composés préférés selon la présente invention est déterminée en utilisant les procédés d'essais neuropharmacologiques suivants.
Pour ces déterminations, on utilise des souris mâles blanches de la race de Carworth Farm (CF,) pesant 18 à 22 g. Le composé à essayer, en fonction de la solubilité, est mis en suspension dans une solution de méthylcellulose aqueuse à 0,25%. On administre les doses par injections par le péritoine, suivant une progression logarithmique et par étapes. Les doses employées habituellement sont de 10,30,100 et 300 mg/kg en utilisant quatre souris mâles pour chaque dose. Comme cet essai est réalisé par étapes, la première dose administrée est de 300 mg/kg. On injecte cette dose aux souris et on observe les changements importants produits par le médicament, tels que des effets sur le comportement, des effets neurologiques, sur l'autonomie des animaux, et toxiques.
On observe les animaux constamment pendant 1 h et, si aucun signe d'activité pharmacologique ou toxique n'est présent à la fin de la première heure, on vérifie de temps en temps l'activité, et ce toutes les 15 min pendant 2 h consécutives. A la fin de la troisième heure d'observation, si aucun changement important n'a eu lieu dans le comportement des souris, on considère, sous condition, que le composé est inactif et on surveille par intermittence les animaux pendant 48 h. D'autres doses inférieures à 300 mg/kg ne sont pas administrées dans ce cas. Par contre, si des changements pharmaco-logiques effectifs ont lieu dans les trois premières heures après l'absorption du médicament à 300 mg/kg, on administre des doses supplémentaires, et les animaux sont observés pour voir les changements dans leur comportement. La période d'observation commence immédiatement après l'injection et les animaux sont observés de façon continue pendant 3 h et observés par intermittence ensuite pendant 48 h. On observe les animaux, et les signes et les symptômes d'activité pharmacologique sont enregistrés de façon continue jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'autres symptômes et jusqu'à ce que les symptômes ayant apparu ne soient plus présents. On observe les animaux dans un environnement donné consistant en une superficie de 97 cm2, les mouvements n'étant pas empêchés. Il est très important que les animaux soient libres de bouger pour évaluer l'orientation spatiale, la vivacité et l'activité motrice spontanée. On observe systématiquement les animaux et on les manipule pour mesurer le choc, l'effet maximal, la durée et les caractéristiques de l'action des médicaments.
Les caractéristiques principales que l'on observe pour l'activité du système nerveux central des composés indiqués sont rassemblées dans le tableau IV.
Comme conséquence des niveaux d'activité pour l'essai antiinflammatoire contre la carraghénine, certains composés de l'invention sont soumis à une évaluation plus profonde de leurs propriétés, en faisant l'essai concernant l'arthrite induite par un adjuvant. Cet essai nécessite un mois (depuis le jour 0 jusqu'au jour 31) pour être terminé. Pendant les 17 premiers jours (0 à 17), la maladie est dans la phase de développement, tandis que, pendant le reste du mois (18 à 31), la maladie est dans son développement complet. Les résultats de cet essai, donnés en termes de pourcentage de réduction du gonflement de la patte arrière des rats, sont donnés dans le tableau V.
Le procédé employé est essentiellement celui de Mewbould, «Brit. J. Pharmacol.», 21:127,1963. On étudie les composés à essayer pendant la phase de développement de l'arthrite et pendant la phase de stabilité de l'arthrite. Des groupes séparés de 12 rats absorbent oralement les composés en utilisant la méthylcellulose comme excipient. Pendant l'étude de la maladie progressant, l'absorption des composés à essayer commence le jour 1 et, le jour 2, on injecte à chaque aninal, dans la patte arrière gauche, 0,5 ml/kg d'une suspension à 0,5% de Mycobacterium/tuberculosis tué par la chaleur. On mesure les volumes des pieds par un procédé de déplacement d'eau, le jour auquel on a administré les Mycobacterium et encore les jours 3,10 et 17. On administre une fois par jour les composés à essayer. En même temps, on enregistre journellement les poids des corps, et les animaux sont examinés en ce qui concerne l'étendue de l'inflammation et le degré des lésions secondaires. Pour étudier la maladie dans sa phase stable, on injecte à un autre groupe de rats les Mycobacterium et on mesure les volumes des pieds. Après 20 d, on mesure à nouveau les volumes, on commence à administrer les composés à essayer et on continue pendant 11 d. On répète les mesures du volume des pieds lejour 27 et le jour 31. L'étendue de l'inflammation et le degré de lésion sont enregistrés journellement ainsi que les poids des corps. On mesure l'action des composés à essayer par la réduction en pour-cent des volumes des pattes arrière gauches par rapport au volume des pattes arrière des groupes de contrôle.
Comme on l'a indiqué précédemment, certains des composés de l'invention présentent aussi une excellente activité antipyrétique. Comme on le voit sur le tableau VI comparatif, la méthoxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4 (composé de l'exemple 2), par exemple, possède une activité comparable à celle de l'aspirine. On mesure l'activité antipyrétique en utilisant le procédé habituel d'essai de fièvre induite par la levure (15% d'une solution de levure est injectée à deux endroits).
Comme on le voit sur les tableaux, les composés de la présente invention présentent une activité pharmacologique élevée. De plus, les composés de la présente invention possèdent certaines propriétés avantageuses qui les rendent particulièrement intéressants pour être utilisés pour les méthodes thérapeutiques mentionnées ci-dessus et pour être utilisés dans les compositions selon l'invention. Par exemple, les composés de triazine-1,2,4 substitués de l'invention, par suite d'absence de groupe formant des acides, sont considérés à l'heure actuelle comme non ulcérogéniques. De plus, les composés de l'invention ne sont pas des stéroïdes et, en conséquence, n'ont pas les
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10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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12
effets secondaires souvent associés avec les stéroïdes. Quelques-uns des composés hypotensifs préférés de la présente invention, par exemple les composés de l'exemple 7, possèdent à la fois une action rapide ainsi qu'une activité se prolongeant longtemps, propriétés particulièrement importantes pour le traitement chimiothérapique de l'hypertension. Il est aussi important de noter que les composés préférés substitués en position 5 de l'invention sont relativement plus solubles dans l'eau et dans les solvants organiques que les composés disubstitués en position 5-6 suggérés dans la technique antérieure, ce qui est particulièrement avantageux du point de vue des formulations.
Bien que l'invention ait été décrite en ce qui concerne certains modes de réalisation préférés, on peut effectuer tout changement, modification et substitution, sans sortir du cadre de la présente invention. Par exemple, on peut utiliser des dosages actifs autres que ceux cités ci-dessus, du fait des variations de la sensibilité des mammifères traités, de la sévérité du mal, par exemple de l'inflammation, de la fièvre, de la douleur, etc., et des effets contraires en relation avec les doses administrées, si on en observe, et considérations analogues. D'autre part, l'activité pharmacologique spécifique observée peut varier en fonction du composé actif particulier choisi ou selon qu'on utilise différents composés actifs en combinaison ou en présence d'excipients pharmaceutiques convenables, ainsi que du genre de formulation et du mode d'absorption employé. De telles variations ou différences dans les résultats sont en accord avec les buts et les principes de la présente invention.
Tableau I Essai avec la carraghénine
Composé de
Dose
Réduction de l'exemple N°
(mg/kg)
l'œdème (%)
1
175
27
2
200
86
3
40
55
3A
100
76
4
150
57
5
175
82
6
200
51
7
150
41
8
100
77
9
200
39
10
70
54
11
200
63
12
200
19
13
200
71
14
200
12
17
200
8
18
200
64
19
200
51
20
175
70
21
200
96
22
200
7
23
40
4
24
200
37
25
40
46
26
200
12
27
200
46
28
200
43
29
200
22
30
200
7
31
200
51
32
200
5
33
200
32
34
200
17
35
200
2
Tableau I (suite) Essai avec la carraghénine
Composé de
Dose
Réduction de l'exemple N°
(mg/kg)
l'œdème (%)
36
150
30
37
200
86
38
200
52
39
200
7
40
200
19
41
200
57
42
150
10
43
200
20
44
200
18
45
200
33
46
200
17
47
200
67
48
200
17
501
200
67
51
200
4
52
200
22
53
200
7
54
200
7
55
200
23
56
200
52
57
200
16
58
150
36
59
150
14
60
200
18
61
200
12
62
200
33
63
200
15
64
200
29
108
100
40
113
50
32
1 Exemple comparatif. Voir brevet américain N° 3948894.
Tableau II
Essai concernant des contorsions induites par la phénylquinone (contrôle en %)
Composé de l'exemple N°
Dose
(mg/kg)
15 min
30 min
60 min
1
50
10
î
100
—
10
2
12,5
10
30
30
25
40
60
50
50
90
80
70
3
30
—
30
—
70
—
90
—
100
100
—
—
3A
100
60
30
30
4
100
—
20
—
5
25
—
20
—
6
25
20
—
—
50
—
70
—
100
—
10
—
7
100
—
50
—
8
15
50
—
10
9
70
—
10
—
10
50
—
50
10
100
—
70
20
11
100
—
30
—
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tableau II (suite)
Essai concernant des contorsions induites par la phénylquinone ( contrôle en%)
Composé de
Dose
15 min
30 min
60 min l'exemple N°
(mg/kg)
12
100
—
10
20
15
60
10
—
—
18
50
—
40
—
19
30
—
20
—
20
30
—
10
—
22
100
20
10
10
24
70
—
10
—
25
10
20
10
—
12,5
—
20
—
25
—
90
—
26
25
10
10
10
50
40
10
20
100
20
50
50
28
100
30
10
10
29
30
10
—
—
100
10
—
—
50
—
10
—
31
100
10
—
—
32
100
30
10
10
34
100
30
10
—
35
100
10
10
10
37
100
20
—
—
38
100
—
20
10
39
100
10
—
10
40
100
30
10
—
42
100
20
10
—
43
100
10
10
10
44
100
10
10
20
50
25
30
40
20
50
60
50
40
100
70
100
80
52
100
—
30
10
53
100
20
—
10
54
100
10
—
—
55
100
20
—
—
65
50
—
10
—
66
25
20
10
—
50
80
50
20
60
100
80
40
67
25
—
20
10
50
70
30
30
100
10
60
40
68
30
10
—
—
69
50
10
20
20
100
10
20
10
70
50
10
20
10
100
10
20
10
71
100
—
10
20
72
100
20
—
—
73
100
10
—
—
74
100
10
—
—
75
60
100
90
70
76
30
10
—
—
77
25
20
20
20
75
20
10
10
78 2
50
20
20
20
100
50
80
50
79
100
—
30
30
80
100
10
10
—
81
100
10
20
—
633 541
Tableau H suite i
Essai concernant des contorsions induites par la phénylquinone f contrôle en % )
Composé de
Dose
15 min
30 min
60 min l'exemple N°
(mg kg)
82
25
10
—
—
50
10
10
—
83
100
10
—
—
84
100
—
10
20
85
100
10
—
—
86
100
20
—
—
87
100
10
—
10
88
100
10
—
—
89
100
10
—
10
90
100
—
—
20
91
100
30
10
—
92
100
10
10
—
93
100
20
30
30
95
100
10
10
20
96
100
—
30
10
108
25
30
50
50
114
50
50
50
60
116
100
30
60
60
1 Le tiret indique qu'on n'a pas effectué l'essai pour l'intervalle de temps donné.
2 Voir brevet belge N° 839469.
Tableau III
Essai concernant l'action antihypertensive
Composé de l'exemple N°
Dose (mg/kg)
Baisse moyenne (mm de Hg)
4h
24 h
4h
24 h
28 h
48 h
3
50
30
43
58
60
3A
100
0
49
56
92
3B
100
0
41
48
73
3C
100
55
70
—
90
7
50
0
25
56
59
100
51
29
70
88
63
45
20
100
30
0
54
38
28
100
10
2
10
2
—
—
41
100
28
9
1
8
—
—
46
100
17
22
12
19
—
—
61
100
2
4
18
11
67
100
26
0
48
40
78
100
8
+ 5
11
12
98
100
0
0
37
29
—
—
100
50
+ 1
0
0
11
—
—
101
50
3
7
9
3
—
—
102
100
11
4
7
12
—
__
103
100
2
10
10
13
—
—
107
100
49
86
41
36
108
100
47
79
107
111
109
100
40
94
106
104
111
100
53
53
81
68
112
100
32
37
47
36
113
50
41
35
105
91
114
100
44
58
91
103
115
100
23
17
37
44
116
100
26
38
75
82
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
633 541 14
Tableau IV Profil neuropharmacologique
Composé de l'exemple N°
Doses (mg/kg)
Activité sur le système nerveux central
3
300,100,30,10
Antidépressif
4
300,100,30
Antidépressif
5
300,100,30,10
Antidépressif
10
300,100,30
Antidépressif
11
300,100
Hypnotique
12
300,100,30
Hypnotique
19
300,100,30,10,3
Sédatif
25
300,100,30,10
Antidépressif
48
300,100,30
Décontracte les muscles
65
300,100,30
Antidépressif
73
300,100
Hypnotique
104
300,100,30
Hypnotique
Tableau V
Essai concernant l'arthrite induite par un adjuvant (réduction en%)
Composé de l'exemple N°
Dose (mg/kg)
Jour 3
Jour 10
Jour 17
Jour 20
Jour 27
Jour 31
2
40
39
23
0
80
40
18
0
120
30
13
21
7
50
30
30
39
4
24
29
Tableau VI Essai concernant l'effet antipyrétique
Températures en °C à:
Oh
18 h
19 h 30 min
Composé de l'exemple 2
(100 mg/kg)
38,1
39,0
35,3
Contrôle (méthylcellulose)
38,2
39,4
39,6
Aspirine (100 mg/kg)
38,0
38,8
37,8
1 feuille dessin
Claims (18)
1. Composés de formule générale (I)
r/-^n^Ri dans laquelle Ri est un radical hydrazino, alkylhydrazino en CrQ, un radical de formule (II)
O
II (II)
-nh-nh-c-r4
dans laquelle R4 est un radical alkyle en Ci-Cg, alcényle en Cj-Cg, haloalkyle en C]-C8, haloalcényle en Cj-Cg, cycloalkyle en C6-Ci0 ou un radical de formule (III)
-CH-NH2
I (III)
r5
dans laquelle Rs est H, un radical alkyle en Cj-Ct ou benzyle ou un dérivé N-aminocarbobenzyloxy de ce radical, ou R! est un radical hydroxyalkylamino en CrC4, N-(alkyl en Q-Q) N-(hydroxyalkyl en C1-C4) amino, alkyle en C,-C4, alcoxy en Q-Cn» aryloxy en C6-C10, cycloalcoxy en C3-C6, phénylalcoxy, allyloxy, halophénoxy, alkyl en Q-Cj-phénoxy, alcoxy en Cj-C^phénoxy, alkylthio en Cj-C10, cycloalkylthio, alkylsulfinyle en Cj-C4, alkylsulfonyle en Q-C4, phényl(alkyl en C1-C4)-thio ou diméthylpyrrolidyle;
R2 est l'hydrogène, un radical alkyle en Q-C4, cycloalkyle en C3-C6, adamantyle, furyle, thiényle, benzofuryle, indolyle, pyridyle, halothiényle, phényle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi le groupe formé par les radicaux halo, alkyle en CrC6, haloalkyle en CrC6, alcoxy en Q-Q, acétamido, benzyloxy, diphénylméthyle, morpholino, méthylènedioxy et nitro;
R3 est l'hydrogène, un radical alkyle en Q-Q, pyridyle, furyle, phényle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe formé par les radicaux halo, alkyle en Ci-C6, alcoxy en Q-C6, méthylènedioxy et acétamido, avec la condition que, quand R2 est l'hydrogène, R3 est aussi l'hydrogène, quand R] est un alcoxy, alkylthio, cycloalkylthio, cycloalcoxy, phénylalcoxy ou hydroxyalkylamino comme défini ci-dessus, R2 et R3 ne peuvent pas être ensemble un halophényle, alkyl en Q-C3 phényle ou alcoxy en C^ C3 phényle; quand Rj est un hydrazino, méthylthio, méthoxy ou éthoxy, R2 est différent d'un phényle et R2 et R3 ne peuvent pas être ensemble un méthyle; quand Rj est un hydrazino ou alkyl en Q-Q hydrazino, R2 est différent d'un alkyle en Q-C*; et leurs sels.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R! est un radical hydrazino, méthylhydrazino, haloacétylhydrazino, alcoxy en CrC3, allyloxy, alkylthio en Cj-Q ou benzylthio; R2 est un radical cycloalkyle en C3-C6, thiényle, furyle, pyridyle, indolyle, phényle, métahalophényle, méthoxyphényle, diméthoxyphényle ou trifluorométhylphényle; et R3 est l'hydrogène, un alkyle en CrC4, pyridyle ou furyle.
2
REVENDICATIONS
3
633 541
(C,-C8), haloalcényle en (CrC8), cycloalkyle en C6-C10 ou un radical de formule (III) dans laquelle R5 est H, un alkyle en CrC4 ou benzyle et leurs dérivés N-aminocarbobenzyloxy, ou hydroxyalkyl en C2-C4 amino, alcoxy en CrC4 ou alkyl en C,-C4 thio; R2 est un radical furyle, benzofuryle, phényle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les radicaux halo, haloalkyle en Ci-C2, alcoxy en Cj-C4, méthylènedioxy ou morpholino quand R3 est l'hydrogène; ou R! est un radical hydrazino, alcoxy en C,-C4 ou un radical de formule (II) dans laquelle R4 est un alkyle en CrC8, alcényle en CrC8, haloalkyle en (Cj-Cg), haloalcényle en (Ci-C8), cycloalkyle en C6-C10 ou un radical de formule (III) dans laquelle R5 est H, un radical alkyle en CrC4 ou benzyle et leurs dérivés N-aminocarbobenzyloxy, R2 et R3 étant semblables et choisis parmi les radicaux phényle, phényle substitué ou furyle, ou un sel d'un tel composé.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que R3 est l'hydrogène.
4. Composés selon la revendication 2 choisis parmi le groupe formé par l'acétylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, propionyl-hydrazino-3 (chloro-4' phényl)-5 triazine-1,2,4, méthylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, acétylhydrazino-3 diphényl-5,6 triazine-1,2,4, méthylhydrazino-3 bis(chloro-4' phényl)-5,6 triazine-1,2,4, trifluoro-acétylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, méthoxy-3 t-butyl-5 triazine-1,2,4, méthoxy-3 (trifluorométhyl-3' phényl)-5 triazine-1,2,4, méthoxy-3 dipyridyl-5,6 triazine-1,2,4, méthylthio-3 t-butyl-5 triazine-1,2,4, méthylthio-3 (furyl-2')-5 triazine-1,2,4, méthylthio-3 (thiényl-2')-5 triazine-1,2,4, méthylthio-3 (trifluorométhyl-3' phényl)-5 triazine-1,2,4, n-propoxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4, méthylthio-3
(indolyl-3')-5 triazine-1,2,4, méthylthio-3 cyclopropyl-5 triazine-1,2,4, méthoxy-3 cyclopropyl-5 triazine-1,2,4, allyloxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4, allyloxy-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4, hydrazino-3 (trifluorométhyl-3'phényl)-5 triazine-1,2,4, méthoxy-3 (chloro-3' 5 phényl)-5 triazine-1,2,4, méthoxy-3 (morpholino-4' phényl)-5 triazine-1,2,4, a-aminoacétylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4 et la a-aminopropionylhydrazino-3 (chloro-4' phényl)-5 triazine-1,2,4.
5. Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'il est la trifluoroacétylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4. 10
6. Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'il est la méthoxy-3 (chloro-3' phényl)-5 triazine-1,2,4.
7. Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'il est la méthylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4.
8. Composition pharmaceutique comprenant au moins un com-15 posé selon la revendication 1 ou un sel pharmacologiquement acceptable d'un tel composé, en combinaison avec un support pharmaceutique.
9. Composition selon la revendication 8, à effet anti-inflam-matoire, comprenant, par dose unitaire, de 1 à 300 mg d'au moins un
20 composé de formule (I) dans laquelle:
Rt est un radical hydrazino, alkyl en Q-C4 hydrazino, un radical de formule (II) dans laquelle R4 est un radical alkyle en Q-Cg, haloalkyle en Cj-Cg ou un radical de formule (III) dans laquelle R5 est un alkyle en CrC4; hydroxyalkyl en CrC4 amino, N-(alkyl en CrC2) 25 N-(hydroxyalkyl en Ci-C4)amino, alcoxy en Cj-Cm, phénoxy, alkyl en Ci-C4 phénoxy, alcoxy en CrC4 phénoxy, alkyl en Q-Ck, thio, ou phénylalkylthio ;
R2 est l'hydrogène, un alkyle en Q-Q., cycloalkyle en C3-Cs, phényle, naphtyle, adamantyle, furyle, thiényle, benzofuryle, indo-30 lyle, pyridyle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les radicaux halo, alkyle en C1-C4, haloalkyle en Q-Q,
alcoxy en Q-c6) dialcoxy en Cj-Q, acétamido, morpholino et nitro;
R3 est l'hydrogène, un radical alkyle en Q-C,;, phényle, pyridyle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les 35 radicaux alkyle en Cj-Q, alcoxy en CfC6, halo ou acétamido;
à condition que, quand R2 est l'hydrogène, R3 est aussi l'hydrogène ou, quand Rt est un hydroxyalkylamino ou le radical X—R6 dans lequel X=O ou S, et R6 est un alkyle en C1-C8, aralkyle en C7-C8, cycloalkyle en C3-C8, cycloalkyl en C4-C8 alkyle, R2 et R3 ne 40 peuvent pas être simultanément un phényle substitué par les groupes halo, alkyle ou alcoxy; ou un sel d'addition acide d'un tel composé.
10. Composition selon la revendication 9, adaptée pour être administrée par voie orale.
11. Composition selon l'une des revendications 9 ou 10, caracté-45 risée par le fait que le composé de formule (I) est choisi dans le groupe formé par la méthylthio-3 phényl-5 triazine-1,2,4, hydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, méthylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, méthoxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4, éthoxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4, méthylthio-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4 et hydrazino-3 diméthyl-5,6 50 triazine-1,2,4.
12. Composition selon la revendication 8, à effet analgésique, comprenant, par dose unitaire, de 1 à 300 mg d'au moins un composé de formule (I) dans laquelle Ri est un radical hydrazino, alkyl en Cr C4 hydrazino, trifluoroacétylhydrazino, alcoxy en Q-Q. ou alkyl en
55 Ci-C4 thio, et R2 est un alkyle en CrC4, thiényle, phényle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les radicaux halo, haloalkyle en C1-C4, alcoxy en C!-C4 quand R3 est l'hydrogène; ou R! est tel que défini ci-dessus, R2 et R3 étant semblables et étant un alkyle en C1-C4 ou alcoxy en Cj-Gt phényle; 60 ou un sel d'un tel composé.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée par le fait que ledit composé de formule (I) est choisi parmi les composés hydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, méthoxy-3 phényl-5 triazine-1,2,4 et hydrazino-3 diméthyl-5,6 triazine-1,2,4.
65
14. Composition hypotensive selon la revendication 8, comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R! est un radical hydrazino, alkyl en C,-C4 hydrazino, un radical de formule II dans laquelle R4 est un alkyle en Cj-Cg, alcényle en Cx-Cg, haloalkyle en
15. Composition selon la revendication 14, caractérisée par le fait que ledit composé I est choisi parmi le groupe formé par la méthylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, a-aminoacétylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, a-aminopropionylhydrazino-3 (chloro-4' phényl)-5 triazine-1,2,4, trifluoroacétylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, propionylhydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4, hydrazino-3 (trifluorométhyl-3' phényl)-5 triazine-1,2,4 et méthoxy-3 (méthoxy-4' phényl)-5 triazine-1,2,4.
16. Composition selon la revendication 8, à effet hypotensif, comprenant, par dose unitaire, de 1 à 300 mg d'au moins un composé de formule (I) dans laquelle Rj est un radical hydrazino, alkyl en Q-C4 hydrazino, un radical de formule (II) dans laquelle R4 est un alkyle en Cj-Cs, alcényle en Cj-Cg, haloalkyle en (Q-Cg), haloalcényle en (Cj-Ca), cycloalkyle en C6-Ci0 ou un radical de formule (III) dans laquelle R5 est H, un alkyle en CrC4 ou benzyle et leurs dérivés N-aminocarbobenzyloxy, ou hydroxyalkyl en C2-C4 amino, alcoxy en Cj-C4 ou alkyl en Q-C4. thio; R2 est un radical furyle, benzofuryle, phényle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les radicaux halo, haloalkyle en Cj-Q;, alcoxy en C,-C4, méthylènedioxy ou morpholino quand R3 est l'hydrogène; ou R! est un radical hydrazino, alcoxy en Cj-C4 ou un radical de formule (II) dans laquelle R4 est un alkyle en C,-C8, alcényle en Ci-Ce, haloalkyle en (Ci-Cg), haloalcényle en (Q-Cg), cycloalkyle en C6-Cio ou un radical de formule (III) dans laquelle R5 est H, un radical alkyle en Q-C4. ou benzyle et leurs dérivés N-aminocarbo-benzyloxy, R2 et R3 étant semblables et choisis parmi les radicaux phényle, phényle substitué ou furyle ou un sel d'un tel composé.
17. Composition selon la revendication 8, active sur le système nerveux central, comprenant, par dose unitaire, de 1 à 300 mg d'au moins un composé de formule (I) dans laquelle Rj est un radical hydrazino, N-(alkyl en Ci-C2)-N-(hydroxyalkyl en C2-C4) amino, alcoxy en Ci-C4, allyloxy, hydroxy ou alkyl en Cj-Q thio et R2 est un alkyle en Q-Q, phényle ou haloalkyl en Q-Q phényle quand R3 est l'hydrogène; ou Rj est un hydroxy, méthoxy, allyloxy, hydrazino ou méthylthio, R2 et R3 étant semblables et choisis parmi les radicaux alkyle en Q-C^., phényle, furyle ou pyridyle ou un sel d'un tel composé.
18. Composition selon la revendication 17, caractérisée par le fait que ledit composé de formule I est choisi parmi l'hydrazino-3 phényl-5 triazine-1,2,4 et la méthoxy-3 diphényl-5 triazine-1,2,4.
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