CH633791A5

CH633791A5 - Verfahren zur herstellung eines ketals des 4-(1-hydroxy-1-methylaethyl)-3-cyclohexen-1-ons und von 6a,10a-cis-hexahydrodibenzopyranonen.

Info

Publication number: CH633791A5
Application number: CH818977A
Authority: CH
Inventors: William Bevan Blanchard; Charles Wilbur Ryan
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-07-06
Filing date: 1977-07-04
Publication date: 1982-12-31
Also published as: JPS5943465B2; YU163277A; ATA483277A; ES460381A1; IL52423A; JPS56167683A; DK144885C; NL7707465A; BG28062A3; DE2729846A1; BG28564A4; HU183288B; SE435060B; DK301177A; SE428016B; AT355019B; DE2759994C2; DD132495A5; AR221210A1; PT66742B

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Ketals des 4-(l-Hydroxy-l-methyläthyl)-3--cyclohexen-l-ons der Formel

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Ketals des 4-(Hydroxy-l-methyläthyl)-3-cyclohexen-l--ons sowie ein weiteres neues Verfahren, bei welchem ein in 5-Stellung substituiertes Resorcin mit dem genannten Ketal von 4-(l-Hydroxy-l-methyläthyl)-3-cyclohexen-l-on in Gegenwart eines Kondensationskatalysators zu einem in 3-Stel-lung substituierten 6a,10a-cis-l-Hydroxy-6,6-dimethyI--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-on unter praktisch vollständigem Ausschluss anderer Produkte umgesetzt wird.

Einige Dibenzopyranone sind pharmakologisch wertvolle Mittel. So wurde vor kurzem gefunden, dass sich 6a, 10a--trans-1 -Hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-9H-dibenzo[b,dJpyran-9-one besonders gut zur Behandlung von Schmerzen, Angstzuständen und Depressionen eignen (vergleiche US-PS 3 928 598, 3 944 673 und 3 953 603). Solche Verbindungen können nach den Angaben von Fahrenholtz, Lurie und Kierstead in J. Am. Chem. Soc. 88, 2079 (1966), 89, 5934 (1967) durch Umsetzung eines 5-Alkylresorcins mit Diäthyl-alpha-acetylglutarat zu einem Äthyl-4-methyI-5-hydroxy-7-alkylcumarin-3-propionat, das mit einem Metallhydrid zu dem entsprechenden 1-Hy-droxy-3-alkyl-7,10-dihydro-6H-dibenzo [b,d] pyran-6,9(8H)--dion zyklisiert wird, hergestellt werden. Ketalisierung der Ketogruppe in 9-StelIung, anschliessende Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid und Entketalisierung liefern das entsprechende 1 -Hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8-tetra-hydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Durch Reduktion der letztgenannten Verbindung wird vorwiegend das entsprechende 6a, 10a-trans-1 -Hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyi-6,6a,-7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on neben geringeren Mengen des weniger wirksamen 6a,10a-cis-Isome-ren gebildet. Dieses Verfahren zur Herstellung von trans-Dibenzopyranonen hat den Nachteil der Vieistufigkeit sowie

20

25

30

35

40

\ /" ./(C)n\_

(III)

î Î

HCH

■CHs :H3

worin n den Wert 0 oder 1 hat und R' und R", die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Cyclohexenoncarboxy-45 latketal der Formel

50

55

60

65

\ /"

)(c\

t I

I 1

(IV)

l

0 CH

2 3

in Gegenwart von Diäthyläther mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt wird.

633.791

4

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 6a,10a-cis-Hexahydrodibenzo-pyranonen der Formel

|

r vr \ / \

CH3-

• J

\/\/

(I)

•—R

CHÖ

worin R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgrup-pe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Wasserstoffatome in 6a- und 10a-Stellung zueinander cis-orien-tiert sind. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel III herstellt und diese anschliessend mit einem in 5-Stellung substituierten Resorcin der Formel

«

n/x!

-t >-

(II)

n°-\/ R

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Bortribromid, Bortrifluorid oder Stannichlorid als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von — 20°C bis 100°C während 0,5 bis 8 Stunden umsetzt.

Durch die Erfindung wird ein zweckmässiges Verfahren zur Herstellung von 6a,10a-cis-Hexahydro-dibenzo[b,d]py-ran-9-onen geschaffen. Die hierin verwendete Angabe «6a,-10a-cis» bezieht sich auf die Orientierung der Wasserstoffatome in 6a- und 10a-Stellung einer Verbindung der oben angegebenen Formel zueinander. Verbindungen, die als «6a,10a-cis» bezeichnet werden, sind demnach solche Verbindungen der obigen Formel, deren 6a- und lOa-ständige Wasserstoff atome auf der gleichen Seite der Molekülebene angeordnet sind.

Wie ohne weiteres ersichtlich, werden durch die Bezeichnung «6a,10a-cis» wenigstens zwei Isomere umfasst. So können die beiden Wasserstoff atome in 6a- und 10a-Stellung oberhalb der Molekülebene angeordnet sein, wobei dann ihre absolute Konfiguration als 6aß und lOaß bezeichnet wird. Andererseits können die beiden Wasserstoffatome in 6a- und 10a-Stellung unterhalb der Molekül ebene angeordnet sein, wobei sie dann als 6a alpha und 10a alpha bezeichnet werden.

Die absolute Konfiguration der 6a- und 10a-Wasserstoff-atome wird im folgenden nicht angegeben, es sei jedoch darauf hingewiesen, dass unter die Bezeichnung «6a,10a-cis» sowohl die voneinander getrennten Spiegelbildisomeren der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel als auch Gemische dieser Spiegelbildisomeren fallen. Beispielsweise ist davon auszugehen, dass eine nach dem erfindungs-gemässen Verfahren hergestellte «6a,10a-cis»-Verbindung das 6a alpha, 10a alpha-Isomere, dass 6aß,10aß-Isomere oder auch ein Gemisch dieser Spiegelbildisomeren sein kann. Ein derartiges Gemisch von Spiegelbildisomeren wird in der üblichen Weise als dl-Mischung bezeichnet und ist gewöhn-5 lieh das Produkt des erfindungsgemässen Verfahrens.

Das nach dem zweiten erfindungsgemässen Verfahren erzeugte Produkt besteht praktisch ausschliesslich aus dem dl-6a,10a-cis-Isomeren eines in 3-Stellung substituierten 1--Hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-diben-10 zo[b,d]pyranl9-ons, wenn auch kleine Mengen in der Grös-senordnung von etwa 1 bis 5 Gewichtsprozent des entsprechenden dl-6a,10a-trans-Isomeren festgestellt werden können. Die Reinigung einer solchen Mischung zur Entfernung des trans-Isomeren ist unnötig, da das Hauptprodukt, das dl-cis-15 Hexahydrodibenzopyranon durch die Behandlung mit Bortribromid, Bortrifluorid oder Stannichlorid als Katalysator, die im weiteren noch näher beschrieben wird, im allgemeinen in das reine dl-trans-Isomere übergeführt wird.

Nach dem genannten erfindungsgemässen Verfahren wird 20 ein Ketal eines 4-(l-Hydroxy-l-methyläthyl)-3-cyclohexen--1-ons in Gegenwart eines Katalysators und in einem organischen Lösungsmittel mit einem in 5-Stellung substituierten Resorcin umgesetzt. Im allgemeinen werden etwa äquimolare Mengen des Cyclohexenonderivats und des Resorcinderivats 25 eingesetzt. Falls erwünscht, kann jedoch auch ein Überschuss des einen oder des anderen Reaktionsteilnehmers angewandt werden.

Der Substituent in 5-Stellung des Resorcins ist der gleiche wie der in 3-Stellung des Produkts der Formel I und wird 30 in den obigen Formeln als R bezeichnet. Beispiele für den Rest R, der u.a. eine Alkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, sind 1,1-Dimethylpentyl, n-Pentyl, Isohexyl, n-Hexyl, 1-Methylhexyl, l-Äthyl-2-methylhexyl, 1,2-Dimethyl-heptyl, 1,1-Dimethylheptyl, n-Octyl, 1,2,3-Trimethylheptyl, 35 1-Methylnonyl, n-Decyl, 1,1-Dimethyloctyl und 1-Äthyl-l-methylhexyl. Beispiele für den Rest R, der eine Alkenylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen sein kann, sind 2-Hexenyl, 3-Heptenyl, 1-Methyl-l-heptenyl, 1,2-Dimethyl-l--heptenyl, 3-Octenyl, l-Äthyl-2-octenyl, l,l-Dimethyl-3-octe-40 nyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pentenyl, 1,2-Dimethyl-l-hexenyl, l-Äthyl-2-heptenyl, l,l-Dimethyl-2-octenyl, 3-Nonenyl und 1 -Methyl- 1-nonenyl.

Beispiele für den Rest R, der auch eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen sein 45 kann, sind Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclooctyl sowie 1-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cycloheptenyl und 1-Cyclooctenyl.

Zu Beispielen für in 5-Stellung substituierte Resorcine, die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden 50 können, gehören unter anderen 5-n-Pentylresorcin, 5-n-He-xylresorcin, 5-(l-Methyl-2-äthylhexyl)-resorcin, 5-(l,l-Dime-thyloctyl)-resorcin, 5-(l,2-Dimethylbutyl)-resorcin, 5-(l-Hexe-nyl)-resorcin, 5-(l,2-Dimethyl-l-heptenyl)-resorcin, 5-(l-Äthyl--2-octenyl)-resorcin, 5-Cyclohexylresorcin, 5-Cycloheptyl-55 resorcin, 5-(l-Cyclopentenyl)-resorcin, 5-(l-Cyclohexenyl)--resorcin, 5-(2-Cycloheptenyl)-resorcin, 5-(l,2-Dimethyl-heptyl)-resorcin, 5-(l-Äthyl-2-methylbutyl)-resorcin, 5-n-Oc-tylresorcin, 5-(l-Heptenyl)-resorcin, 5-(l-Octenyl)-resorcin, 5-Cyclopentylresorcin und 5-(2-Cyclooctenyl)-resorcin. 60 Diese Resorcinverbindungen können nach dem von Adams et al. in J. Am. Chem. Soc. 70, 664 (1948) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

dl-6a,10a-cis-Dibenzo[b,d]pyranone der Formel I, die sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren glatt herstellen 65 lassen, sind beispielsweise folgende:

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-

10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-on;

dl-6a, 10a-cis-1 -Hydroxy-3-( 1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-

5

633791

-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on;

dl-6a, 1 Oa-cis-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethyl-2-octenyl)-6,6-dime-

thyl-6,6a,7,8,10,1 Oa-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-on;

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,2-dimethyl-l-hexenyl)-6,6-dime-

thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-on;

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-cyclohexyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-

10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-on;

dl-6a, 1 Oa-cis-1 -Hydroxy-3-(l-cycloheptenyl)-6,6-dimethyl-

-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on und dl-6a, 1 Oa-cis-1 -Hydroxy-3-(2-cyclohexenyl)-6,6-dimethyl-

-6,6a,7,8,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on.

Das zweite Verfahren wird in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, nämlich Bortrifluorid, Bortribromid oder Stannichlorid durchgeführt. Besonders bevorzugte Katalysatoren sind Bortrifluorid, im allgemeinen als im Handel erhältlicher Diäthylätheratkomplex, und Stannichlorid. Die bei dem Verfahren im allgemeinen eingesetzte Katalysatormenge liegt im allgemeinen im Bereich zwischen einer äqui-molaren Menge und einem 1- bis 6-molaren Überschuss,

doch ist die genaue jeweils verwendet Katalysatormenge nicht von entscheidender Bedeutung. Eine für das Verfahren bevorzugte Katalysatormenge entspricht einem 2- bis 4-mo-laren Überschuss.

Das Verfahren wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, zum Beispiel einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, 1,1-Dichloräthan, 1,2-Dichloräthan, 1,2-Dibromäthan, l-Brom-2-chloräthan, 1-Brompropan, 1,1-Dibromäthan, 2-Chlorpropan, 1-Jodpro-pan, Brombenzol und 1,2-Dichlorbenzol; einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Toluol und Xylol; oder einem Äther, wie Diäthyläther, Methyläthyläther, Dimethyläther und Diisopropyläther. Zu besonders bevorzugten Lösungsmitteln gehören Dichlormethan, 1,1-Dichloräthan, 1,2-Dibromäthan, 1,2-Dichloräthan, 1-Chlorpropan, 2-Brompropan, Chlorbenzol, Benzol, Xylol, Toluol, Diäthyläther und Methyläthyläther.

Dem Reaktionsgemisch kann auch Wasser zugesetzt werden. Wassermengen im Bereich von 1 Mol je Mol des zu erzeugenden Produkts können, falls erwünscht, zugesetzt werden. Auch grössere oder kleinere Wassermengen, zum Beispiel 0,1 bis 5 Mol je Mol Produkt, können bei dem Verfahren eingesetzt werden.

Das beschriebene Verfahren wird bei einer Temperatur im Bereich von — 20°C bis 100°C durchgeführt. Am zweck -mässigsten werden Temperaturen von —10 bis 40°C, insbesondere von — 10°C bis Zimmertemperatur, angewandt. Die Umsetzung zwischen dem Cyclohexenonketal und dem in 5-Stellung substituierten Resorcin ist im allgemeinen in 0,5 bis 8,0 Stunden praktisch vollständig. Längere Reaktionszeiten wirken sich auf das Reaktionsprodukt jedoch nicht nachteilig aus und können, falls erwünscht, angewandt werden.

Nach dem Ende der Umsetzung lässt sich das Produkt, ein in 3-Stellung substituiertes dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-6,6--dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo Tb,d] pyran--9-on leicht in der Weise isolieren, dass das Reaktionsgemisch einfach mit Wasser oder, falls erwünscht, nacheinander mit einer verdünnten wässrigen Base und einer verdünnten wässrigen Säure gewaschen und dann das Lösungsmittel aus dem gewaschenen Reaktionsgemisch, zum Beispiel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt wird. Eine weitere Reinigung des gebildeten dl-6a,10a-cis-Hexahydro-dibenzopyranons ist im allgemeinen nicht erforderlich.

Die Ketale des 4-(l-Hydroxy-l-methyläthyl)-3-cyclo-hexen-l-ons der Formel III sind neue Verbindungen und damit deren Herstellung ein weiteres Merkmal der Erfindung. Diese Verbindungen werden durch Umsetzung eines Methyl-Grignardreagenzes, wie Methylmagnesiumbromid,

mit dem jeweiligen Ketal des 4-Methoxycarbonyl-3-cyclo-hexen-l-ons hergestellt. Ketale von 4-Methoxycarbonyl-3--cyclohexen-l-on können nach dem Verfahren von Dani-shefsky et al., J. Am. Chem. Soc. 96, 7807 (1974) und J. 5 Org. Chem. 40, 538 (1975) erhalten werden. Beispielsweise liefert die Umsetzung von l-Methoxy-3-trimethylsilyloxy-l,3--butadien mit Methylacrylat das 3-Methoxy-4-methoxycarbo-nyl-1 -trimethylsilyloxy- 1-cyclohexen.

Die Umsetzung der letztgenannten Verbindung mit einem io Glykol, wie 1,2-Äthandiol, 1,3-Propandiol, 2,2-Dimethyl-l,3--propandiol, 2-Methyl-2-äthyl-l,3-propandiol oder 2,2-Di-äthyl-l,3-propandiol, in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluol-sulfonsäure, führt zum Verlust von Methanol, zur Hydrolyse der Trimethylsilylgruppe und zur gleichzeitigen Ketalisierung, 15 wodurch das entsprechende Ketal des 4-MethoxycarbonyI-3--cyclohexen-l-ons der Formel IV gebildet werden kann. Die erfindungsgemässe Umsetzung dieses Ketals mit Methylmagnesiumbromid in Gegenwart von Diäthyläther, vorzugsweise bei 0 bis 25°C, ergibt den entsprechenden tertiären 20 Alkohol, nämlich ein Ketal des 4-(l-Hydroxy-l-methyläthyl)--3-cyclohexen-l-ons der Formel III.

Beispielsweise liefert die Umsetzung des 2,2-Dimethyl--1,3-propandiolketals von 4-Methoxycarbonyl-3-cyclohexen--1-on mit Methylmagnesiumbromid in einem Lösungsmittel, 25 wie Diäthyläther während etwa 2 Stunden, anschliessende Behandlung des Reaktionsgemisches mit wässriger Ammoniumchloridlösung und Entfernung des Lösungsmittels den entsprechenden tertiären Alkohol, nämlich das 2,2-Dimethyl--1,3-propandiolketal des 4-(l-Hydroxy-l-methyläthyl)-3-cy-30 clohexen-l-ons der Formel III, worin n den Wert 1 hat und R' und R" Methylgruppen bedeuten. Verbindungen dieser Art brauchen im allgemeinen nicht weiter gereinigt zu werden, können jedoch, falls erwünscht, unter üblichen Bedingungen destilliert oder chromatographiert werden.

35 Die in 3-Stellung substituierten dl-6a, 1 Oa-cis-1-Hydroxy--6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] -pyran-9-one der Formel I sind, wie bereits erwähnt, pharma-kalagisch wirksam und eignen sich für die Herstellung von Arzneimitteln für die Bekämpfung von Angstzuständen und 40 Depressionen. Beispielsweise bewirkt die Umsetzung von dl-6a, 10a-cis-l-Hydroxy-3-(l, 1 -dimethyIheptyl)-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-on mit Aluminiumchlorid in Dichlormethan vollständige Isomeri-sierung zu dem entsprechenden dl-6a, 1 Oa-trans-Derivat, dl-45 -6a, 10a-trans-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das bei der Behandlung von an Angstzuständen und/oder Depressionen leidenden Menschen in täglichen Dosen von etwa 0,1 bis 100 mg besonders wirksam ist.

50 Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel 1

alpha, alpha-Dimethyl-l ,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-ert-8-55 -methanol; das Äthylenketal des

4-(l -Hydroxy-l-methylcithyl)-3-cyclohexen-l-ons

Eine Lösung von 11,0 g des Äthylenketals von 4-Meth-oxycarbonyl-3-cyclohexen-l-on in 100 ml Toluol wird trop-60 fenweise in 30 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 110 mMol Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei etwa 15°C gerührt und nach Abkühlen auf 5°C zu 100 ml einer 1,3-molaren wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gegeben. 65 Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 6,6 g des Äthylenketals von 4-(l-Hydroxy--l-methyläthyl)-3-cyclohexen-l-on erhalten werden.

633791

6

Analyse für CiiH1803:

berechnet: C 66,64 H 9,15 O 24,21 gefunden: C 66,68 H 9,05 O 24,30 nmr (CDC1S): delta 1,3 [s, 6H, C(CH3)2]

delta 2,6 (s, IH, OH)

Beispiel 2

alpha, alpha, 3,3-Tetramethyl-l,5-dioxaspiro[5,5]undec-5-en--9-methanol; das 2,2-Dimethyl-l,3-propandiolketal des 4-(l-Hydroxy-l-methyl'àthyl)-3-cyclohexen-l-ons

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch eine Temperatur von 25°C angewandt wird, werden 80 g des 2,2-Dimethyl-l,3-propandiolketals von 4-(l-Hy-droxy-l-methyläthyl)-3-cyclohexen-l-on vom F. = 110°C erhalten.

Analyse für C14H24O3:

berechnet: C 69,96 H 10,07 O 19,97 gefunden: C 70,17 H 10,11 O 20,07 nmr (CDC13): delta 1,3 [s, 6H, C(CH3)2-OH]

delta 1,0 [2s, 3H jedes, C-C(CH3)2-C]

Beispiel 3

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6--dimethyl-6,6a,7,8,10,10a--hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Eine Lösung von 2,30 g des Äthylenketals von 4-(l--Hydroxy-l-methyläthyl)-3-cycIohexen-l-on und 2,12 g 5-(l,l--DimethylheptyD-resorcin in 50 ml handelsüblichem Dichlormethan wird unter Rühren in einem Eis-Aceton-Bad auf — 10°C abgekühlt und in 5 Minuten tropfenweise mit 3,6 ml Stannichlorid versetzt. Während der Stannichlorid-zugabe steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von

— 10°C auf 0°C an. Nach vollständiger Zugabe des Stanni-chlorids wird das Reaktionsgemisch unter Einhaltung einer Temperatur von 0 bis 5°C 5 Stunden gerührt. Anschliessend wird das Rühren des Gemischs noch 2 Stunden bei etwa 25°C fortgesetzt. Nach Waschen mit Wasser und In Natriumhydroxidlösung wird das Reaktionsgemisch getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus 20 ml n-Hexan umkristallisiert, und man erhält 2,66 g zu 89% reines dl-6a,10a--cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on vom F. = 160 bis 162°C.

Beispiel 4

dl-6a, 1 Oa-cis-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-

-6,6 a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d] pyran-9-on

Eine Lösung von 840 mg des 2,2-Dimethyl-l,3-propan-diolketals von 4-(l-Hydroxy-l-methyläthyl)-3-cyclohexen-l--on und 750 mg 5-(l,l-dimethylheptyl)-resorcin in 40 ml handelsüblichem Dichlormethan wird unter Rühren auf

— 10°C abgekühlt und mit 0,82 ml Stannichlorid auf einmal versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0 bis 5°C erwärmt und 4 Stunden gerührt, und anschliessend wird das Rühren bei etwa 25°C noch weitere 3 Stunden fortgesetzt. Nach Waschen mit Wasser und In Natriumhydroxidlösung,

Trocknen und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 830 mg dl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on. Dieses Produkt wird aus 10 ml n-Hexan umkristallisiert, was zu einer Substanz vom F. = 159 bis 161°C 5 führt.

Beispiel 5

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

10

Eine Lösung von 1,8 g 5-n-Pentylresorcin und 2,4 g des Äthylenketals von 4-(l-Hydroxy-l-methyläthyl)-3-cyclohexen--1-on in 50 ml Dichlormethan wird auf — 10°C abgekühlt und unter Rühren mit 1,8 ml Stannichlorid tropfenweise in 15 15 Minuten versetzt. Während der Zugabe des Stannichlorids steigt die Temperatur des Reaktionsgemischs auf —4°C.

Nach Erwärmen auf 0 bis 5°C wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden gerührt. Anschliessend wird es mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel 20 wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wodurch ein Öl zurückbleibt. Dieses Öl wird aus 5 ml Me-thylcyclohexan, das 2 ml Isopropylalkohol enthält, umkristallisiert und liefert 500 mg dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-n--pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-25 [b,d]pyran-9-on vom F. = 152 bis 154°C.

Beispiel 6

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[ b,d] pyran-9-on

30

Eine Lösung von 5,28 g des Propylenketals von 4-(l--Hydroxy-l-methyläthyl)-3-cyclohexen-l-on (Beispiel 2) und 4,72 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)-resorcin in 100 ml cyclohexan-stabilisiertem Dichlormethan wird auf —20°C abgekühlt und 35 unter Konstanthalten der Temperatur in 15 Minuten tropfenweise unter Rühren mit 5,2 ml Stannichlorid versetzt. Dann wird die Mischung 8 Stunden bei 0°C gerührt und mit 100 ml Wasser versetzt. Nach 16 Stunden langem Stehenlassen wird die organische Schicht abgetrennt und zweimal mit je 100 ml 40 In Salzsäure und einmal mit 100 ml Wasser gewaschen.

Dann wird die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 7,7 g Rohprodukt erhalten werden. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus Hexan erhält man 45 6,75 g zu 90% reines dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dime-thylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-di-benzo[b,d]pyran-9-on, dessen NMR-Analyse zeigt, dass es mit dem Produkt von Beispiel 3 identisch ist.

50 Beispiel 7

dl-6a, 1 Oa-cis-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Die in Beispiel 6 beschriebene Arbeitsweise wird wieder-55 holt mit der Ausnahme, dass 0,36 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden, das während der Zugabe des Stannichlorids bei — 10°C gehalten wird. Als Produkt erhält man 6,2 g dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)--6.6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d]-60 pyran-9-on, das aufgrund seiner NMR-Analyse mit dem Produkt von Beispiel 3 identisch ist.

v

Claims

633791
2. Verfahren zur Herstellung von 6a,10a-cis-Hexahydro-dibenzopyranonen der Formel 55

H

HO— R

(II)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Bortribromid, Bortrifluorid oder Stannichloxid als Ka-60 talysator in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von — 20°C bis 100°C während 0,5 bis 8 Stunden umsetzt.

2 3

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines Ketals des 4-(l--Hydroxy-l-methyläthyl)-3-cyclohexen-l-ons der Formel

(III)

X(C) ./ n\

(IV)

I 1

!o

CH
3

633791

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Resorcin verwendet, in dessen Formel II R

65 den 1,1-Dimethylheptylrest bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ketal verwendet, in dessen Formel III n den Wert 0 hat. - —
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ketal verwendet, in dessen Formel III n den Wert 1 hat und beide Reste R' und R" Methylgruppen bedeuten.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel einen halogenierten Kohlenwasserstoff verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierten Kohlenwasserstoff Dichlor-methan verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Stannichlorid als Katalysator verwendet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von — 10°C bis 40°C durchführt.
— 10°C bis 5°C durchführt.

— 10°C bis 0°C durchführt.

— 10°C bis Zimmertemperatur durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von

10

15

CHz~

l f-V r vr\/\

h

(i)

W

•—R

CHa worin R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-gruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Wasserstoff atome in 6a- und 10a-Stellung zueinander cis-20 orientiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel worin n den Wert 0 oder 1 hat und R' und R", die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cyclohexenoncarboxylatketal der Formel

25

30

35

40

X

(III)

I i

I

HO-C-CHa CHs worin n den Wert 0 oder 1 hat und RJ und R", die unter-45 einander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten, herstellt und anschliessend mit einem in 5 Stellung substituierten Resorcin der Formel

50

in Gegenwart von Diäthyläther mit Methylmagnesium-bromid umgesetzt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von
13. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von

—20°C bis 0°C durchführt.
14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Resorcin eine Verbindung verwendet, in deren Formel II R eine n-Pentylgruppe bedeutet.

geringer Gesamtausbeuten sowie des Erfordernisses, dass das trans-Isomere von dem cis-Isomeren abgetrennt werden muss.

Neuerdings wurde gefunden, dass 6a,10a-cis-Hexahydro-5 dibenzopyranone in die entsprechenden trans-Isomere übergeführt werden können und dass cis-Hexahydrodibenzopyra-none in sehr guter Ausbeute in nur einer Stufe hergestellt werden können. So kann ein in 3-Stellung substituiertes 6a, 10a-cis- l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1 Oa-hexahydro-io -9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on mit einem Aluminiumhalogenid in einem organischen Lösungsmittel epimerisiert werden, wodurch das entsprechende 6a,10a-trans-Hexahydrodibenzo-pyranon gebildet wird. Dieses Verfahren ist Gegenstand einer Anmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen
15 Tag mit dem internen Aktenzeichen X-4530.