CH633962A5 - Pharmaceutical preparations which contain pteridine compounds - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate mit di-uretischer und antihyperonischer Wirkung gemäss Anspruch 1, die PteridinVerbindungen der Formel I enthalten.
Das klassische Indikationsgebiet diuretisch wirksamer Substanzen ist die Ödembehandlung. Relativ gute therapeutische Erfolge wurden z. B. mit Saluretica (im engeren Sinne: Stoffe, die die salzausscheidenden Wirkung direkt durch Hemmung der Natriumrückresorption in den Nierentubuli entfalten und als Anion vorwiegend Chloridion ausscheiden) erzielt.
Mit der Entdeckung der blutdrucksenkenden Eigenschaften der Saluretica wurde das Indikationsgebiet beträchtlich erweitert. Insbesondere bei der Behandlung der essentiellen Hypertonie, die keiner kausalen Behandlung zugänglich ist und etwa 80% aller Hypertonien ausmacht, haben Saluretica einen festen Platz. Wichtige Vertreter dieser Gruppe sind Benzothiadiazin-Derivate, wie Chlorothiazid und Hydrochlorothiazid. Wegen der Beeinflussung des Elektrolythaushalts der Patienten unterliegt die Anwendung der Benzothiadiazin-Derivate gravierenden Einschränkungen. Bei vorliegender Leber- bzw. Nierenerkrankung bedeutet eine Therapie mit dieser Wirkstoffgruppe ein ernstzunehmendes Risiko. Ausserdem können sich bei fortgesetzter Anwendung gefährliche Störungen des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalts (Hypochlorämie, Hypocalcämie, Hypokalämie und Alkalose) herausbilden. Besonders unerwünscht ist der Verlust an Kaliumionen bei monotherapeutischer Verwendung der Saluretica.
Man hat es daher unternommen «kaliumsparende» Diuretika zu entwickeln. Eine Zielrichtung bestand in der kom-petitiven Hemmung des Nebennierenrindenhormons Aldosteron, das (im normalen Stoffwechsel physiologisch sinnvoll) die Natriumrückresorption und die Kaliumsekretion in den Nierentubuli fördert. Dieses Ziel wurde mit dem Steroidderivat Spironolacton in etwa erreicht, jedoch verlangt die Therapie hohe Dosierungen (0,2-1 g pro Tag). Als weitere «kaliumsparende» Diuretika, die indessen nicht über eine kompetitive Aldosteron-Hemmung wirken, wurden das Amilorid (N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-pyrazin-carb-oxamid) und das Triamteren (2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin) gefunden.
Das Triamteren hat sich als äusserst wertvoller Wirkstoff erwiesen, sowohl monotherapeutisch als auch in Kombination z. B. mit Saliuretica in der Ödem- und der Bluthochdrucktherapie. In der Folge wurden dem Wirkmechanismus und dem Metabolismus des Triamterens eingehende Untersuchungen gewidmet. Modellversuche am Hauptausführungsgang der Speicheldrüse von Ratten (dessen Epithel funktional dem distalen Nierentubulus ähnelt) haben ergeben, dass Triamteren die Natriumionen-Rückresorption vollständig blockiert und die Kaliumionen-Sekretion auf die Hälfte herabsetzt. Der Modellversuch am Speicheldrüsen-Ausführungsgang verläuft in völliger Übereinstimmung mit den Befunden an der Niere und kann als sicherer Indikator für «kaliumsparende» diuretische Wirkung vom Typus der Triamteren-Wirkung betrachtet werden [vgl. H. Knauf et al., Europ. J. Clin. Invest. 6,43 (1976)]. Darüber hinaus weist Triamteren einen kardioprotectiven Effekt auf. Ein antiarrhythmischer Effekt für Triamteren lässt sich durch elek-trophysiologische Messungen an der myokardialen Einzelfaser isolierter Papillarmuskeln von Meerschweinchen nachweisen [B. Lüderitz et al., Verh. Dtsch. Ges. Kreislaufforschung 41, 305 (1975)].
Obwohl das Triamteren die therapeutischen Anforderungen an ein Diuretikum auch im Hinblick auf Nebenwirkungen recht gut erfüllt, ging die Suche nach noch besseren Wirkstoffen weiter. Ein nicht zu übersehender Nachteil des Triamterens ist z.B. seine geringe Wasserlöslichkeit, die eine parenterale Applikation effektiv unmöglich macht. So wurden, ausgehend vom Pteridingerüst, in systematischer Variation der Substituenten Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen Struktur und (diuretischer) Wirkung durchgeführt [J. Weinstock et al., J.Med. Chem. 11, 573-579 (1968)].
In diese Untersuchungen wurde auch das 2,4,7-Tri-amino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin, einer der bekannten Metaboliten des Triamterens, einbezogen. Die Befunde Hessen dort jede diuretische Wirkung vermissen (Weinstock et al. loc. cit., S. 578 ff.).
Soweit die untersuchten Triamterenabkömmlinge nennenswerte diuretische Wirkung zeigten, handelte es sich um solche Verbindungen, die nicht-polare Substituenten aufweisen, wie z.B. das p-Toluyl-Homologe des Triamterens. Derivate mit polaren Gruppen, z.B. mit einer Amino- oder einer Nitrogruppe, sind hingegen nach den Befunden von Weinstock (loc. cit. Tabelle VIII) diuretisch unwirksam.
Es wurde gefunden, dass überraschenderweise 2,4,7-Tri-amino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin (Verbindung der allgemeinen Formel IA) bereits in kleinen Konzentrationen einen ausgeprägten diuretischen und kaliumretinierenden Effekt aufweist. Die kaliumsparende Wirkung ist dabei im quantitativen Test ausgeprägter als die des Triamterens. Die Verbindung 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin zeigt auch, verglichen mit dem nicht hydroxylierten Körper (Triamteren), eine verbesserte Wasserlöslichkeit, insbesondere in Form ihrer physiologisch vertretbaren Salze.
Weiter besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1, worin R für eine überwiegend hydrophile Gruppe R" - davon ausgenommen: der -S03H-Rest und die davon abgeleiteten Salze - steht (Verbindungen der allgemeinen Formel IB), pharmazeutisch verwertbare Eigenschaften, die in der allgemeinen Wirkungsrichtung der Verbindung IA liegen. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IB, die eine sowohl gegenüber der Verbindung Triamteren als auch gegenüber den Verbindungen der allgemeinen Formel IA verbesserte Wasserlöslichkeit mit sich bringen.
Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel IA ist bekannt oder kann nach bekannten Verfahren vorgenommen werden. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IB kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise a) durch Umsetzung der Verbindung 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin (Verbindung der Formel II) mit einer substituierten Phenylacetonitrilverbindung der allgemeinen Formel III
ifec - CH2 - O- OR m worin R die im Anspruch 1 bezeichnete Bedeutung besitzt, oder als ein weniger allgemein anwendbares Verfahren b) durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV
XR IV
Worin R die im Anspruch 1 bezeichnete Bedeutung besitzt und worin X für einen als Austrittsgruppe bei der Acylie-rung/Alkylierung wirkender Rest, vorzugsweise Chlor,
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Brom oder, sofern R einen Rest -CR4 bedeutet, auch für ei-O
II
nen Rest -0-CR7 steht, wobei R7 die gleiche, in der Regel identische Bedeutung wie der .Rest R4 besitzt, mit der Verbindung der allgemeinen Formel IA, worin R für ein Aikaii-kation wie Natrium oder Kalium steht ( Verbindungen der
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allgemeinen Formel I A') oder worin R für Wasserstoff steht, in Anwesenheit eines Säureakzeptors.
Die Wahl des zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IB zu verwendenden Verfahrens und der Reaktionsbedingungen wird u.a. von Überlegungen, betreffend die relative Zugänglichkeit der jeweiligen Ausgangsprodukte der Formeln I A, II, III und IV sowie die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Nebenprodukten (z.B. durch Reaktion der Aminofunktionen), die Leichtigkeit, mit der Abtrennung und Aufreinigung durchgeführt werden können, abhängen. Es wird z.B. darauf zu achten sein, dass unter den Bedingungen der Synthese gemäss Verfahrensvariante a) die Substituenten R hinreichend stabil sind.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IB gemäss Verfahren a) kann wie folgt vorgenommen werden:
Die Verbindung der Formel II wird in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten Reaktionsmedium, z.B. Dimethylformamid oder N,N-Dimethyl-acetamid, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids oder -amids oder eines Alkalialkoholats eines niederen Alkohols, beispielsweise in einem Alkoxyalkanol, wie 2-Äthoxy-äthanol, oder in Methanol und bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Suspension mit der Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt.
Die Reaktionszeit wird in der Regel möglichst kurz bemessen, beispielsweise wenn bei Rückflusstemperatur gearbeitet wird. Die Aufarbeitung kann in der üblichen Weise vorgenommen werden. Einer Zersetzung des Edukts und/ oder des Endprodukts kann beispielsweise durch Arbeiten an der unteren Grenze der möglichen Reaktionstemperatur, durch Verwendung von Alkalimetallalkoholaten mit geringer Nucleophilie, wie z.B. des Kalium-tert.butoxids, vorgebeugt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IB gemäss Verfahren b) kann dabei wie folgt vorgenommen werden: Zu der Verbindung der allgemeinen Formel IA' in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Nitrii, wie Acetonitril, einem Amid, wie N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, einem Alkohol, wie tert. Butanol, einem Amin, wie Pyridin, N,N-Dimethylanilin, gegebenenfalls in einem Gemisch von Lösungsmitteln bzw. auch in Suspension gibt man vorzugsweise unter Rühren zwischen Raumtemperatur und 120 °C bzw. dem Siedepunkt des Lösungsmittels die Verbindung der allgemeinen Formel IV, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem der genannten ggf. unter Zusatz eines Säureakzeptors, wie z.B. eines tert. Amins, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin.
Man rührt zur Vervollständigung der Reaktion noch über einen gewissen Zeitraum, beispielsweise 2-24 Stunden, worauf der Ansatz in der üblichen Weise aufgearbeitet werden kann.
Falls in der Verbindung der allgemeinen Formel IA R für Wasserstoff steht und die Verbindung der allgemeinen Formel IV XR' eine Carboxylgruppe enthält, wird die Umsetzung (unter Wasserabspaltung) zur Verbindung der allgemeinen Formel IB zweckmässig unter Anwendung eines Kondensationsmittels, vorzugsweise des Dicyclohexylcarbo-diimids, vorgenommen. Die Reaktion kann in einem geeigneten inerten, absoluten Lösungsmittel, wie Aceton, Pyridin u.ä., vorzugsweise unter Erwärmen, gegebenenfalls über einen längeren Zeitraum, wie beispielsweise 14 Tage, durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln IA', II, III und IV sind bekannt bzw. sie können nach bekannten Verfahren oder in Analogie zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Regel kristalline, relativ hochschmelzende Verbindungen (teilweise unter Zersetzung). Sie können beispielsweise aus wässriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Form-amid, Acetonitril, ggf. auch von Säure, wie Ameisen-, Essigoder Phosphorsäure, umkristallisiert werden.
Die Verbindung der Formel IA (2,4,7-Triammo-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin = «p-Hydroxy-Triamteren») und ihre physiologisch vertretbaren Salze, insbesondere das Natrium-, Kalium-, Lithiumsalz, sowie die Salze mit den physiologisch unbedenklichen, pharmakologisch gleichsinnig, und den nicht kontraindikatorisch wirksamen Aminen und Guanidinen, beispielsweise N-alkylsubstituierten Äthanol-aminen und (basischen) Derivaten, sowie den Propanol-2-aminen und (basischen) Derivaten und die Verbindungen der allgemeinen Formel IB sind wertvolle Pharmazeutika. Sie besitzen eine ausgezeichnete diuretische Wirkung bei gleichzeitiger Kaliumretention sowie extrarenale, insbesondere kardioprotective Wirkung. Hervorgehoben sei das p-Hydroxy-Triamteren sowie der Methyläther (Verbindungen der allgemeinen Formel IA des Anspruchs 1, worin R für Methyl steht).
Die Verbindungen sind dem Stand der Technik, beispielsweise dem Triamteren, überlegen und stellen somit eine echte Bereicherung der Technik dar. Für einen direkten Vergleich der diuretischen und der Kaliumretentions-Wirkung kann beispielsweise die Untersuchungen am Epithel des Hauptausführungsganges der Glandula submaxillaris von Ratten nach Knauf (loc. cit.) dienen. Als Indikator für den kardioprotectiven Effekt kann z.B. die elektrophysiologische Untersuchung an isolierten Herzstrukturen von Meerschweinchen und Hunden nach Lüderitz (loc. cit.) herangezogen werden.
Überlegenheit gegenüber Triamteren besteht überdies aufgrund der besseren Wasserlöslichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 1. Mit stark verbesserter Wasserlöslichkeit ist allgemein bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I zu rechnen, die Gruppen mit ausgeprägten salzbildenden (stark basischen oder sauren) Eigenschaften aufweisen.
In dieser Hinsicht sind besonders diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel IB zu nennen, bei denen in ß-Stellung zum phenolischen Sauerstoff ein Amin bzw. eine Ammoniumgruppe steht. Besonders genannt seien die Verbindungen der allgemeinen Formel IB, worin q so bemessen ist, dass sich in ß-Stellung zum phenolischen Sauerstoff ein Stickstoffatom befindet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung in den geeigneten therapeutischen Zubereitungen eignen sich daher neben der oralen auch zur parenteralen Verabreichung, insbesondere wenn sie in Salzform vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Abhängigkeit von der Art der Indikation und den individuellen Bedürfnissen des Patienten dosiert werden.
Infolge der gegenüber dem Triamteren verbesserten diuretischen Wirkung wird die in der Praxis verwendete Dosierung in der Regel unter der des Triamterens liegen; die Normaldosierungen des Triamterens können somit als obere Grenze des Dosierungsbereiches der Wirkstoffe der allgemeinen Formel I betrachtet werden.
Die neuen pharmazeutischen Präparate können auf die übliche Weise hergestellt werden, und sie können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten. Eine Ausführungsform der Erfindung stellen feste, zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen dar, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Dragées usw. Für die orale Applikation können als Trägermaterialien pharmazeutisch indifferente Feststoffe, wie bei4
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spielsweise Mannit, Milchzucker, organische oder anorganische Kalziumsalze usw., verwendet werden. Als Bindemittel eignen sich u.a. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulo-sederivate. Als weitere Zusätze können Tablettensprengmit-tel, wie beispielsweise Stärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie z.B. Stearinsäure oder deren Salze, und anorganische Fliessmittel, wie z.B. Talk oder kolloidale Kieselsäure, sowie Geschmackskorrigenzien usw. verwendet werden.
Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen in üblicher Weise gemischt und nass oder trocken granuliert werden. Je nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls auch durch einfaches Mischen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpresst werden.
Bei parenteraler Verabreichung können die therapeutischen Mittel ebenfalls in der üblichen Weise zubereitet und verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, sollen die Erfindung aber in keiner Weise beschränken.
Beispiele
1. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-acetoxy-phenyl)-
pteridins
410 mg metall. Natrium werden unter Rühren in 100 ml 2-Äthoxyäthanol gelöst, Nacheinander gibt man unter Rühren 1100 mg 2,4,6-Triaminonitrosopyrimidin und 1140 mg p-Acetoxybenzyl-cyanid hinzu und erhitzt unter Rühren zum Sieden. Die Farbe der Mischung ändert sich von violett nach braun. Nach zweistündigem Kochen am Rückfluss wird die Heizung abgeschaltet, und man lässt das Reaktionsgemisch erkalten. Anschliessen werden 70 bis 80% des 2-Äthoxyäthanols im Wasserstrahlvakuum abgezogen, der Rest wird mit 500 ml Wasser aufgenommen. Nach viermaligem Ausäthern wird mit 2 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig eiskaltem Aceton gewaschen und aus 10%iger Essigsäure umkristallisiert. Weitere Aufreinigung kann über eine Silika-gel-Säule erfolgen. Man erhält die Titelverbindung, die sich bei 319-321 °C zersetzt (Verkohlung).
Die Umsetzung kann vorteilhaft auch unter Verwendung von Alkalialkoholat in Methanol vorgenommen werden.
2. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-methoxyphenyl)-
pteridins
In einem 1-1-Dreihalskolben wurden 1,85 g Natrium (0,08 Mol) in 480 ml Äthylenglykolmonoäthyläther (Baker, Analyzed Reagent, ohne Trocknung verwendet) unter Rühren gelöst. Die Lösung wurde aufgeheizt und dabei nacheinander unter Rühren mit 12 g 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyri-midin (0,078 Mol) und 11,85 ml (12,8 g) p-Methoxybenzyl-cyanid (0,087 Mol) versetzt. Nach ca. 15 Minuten wurde das anfangs rotviolette Reaktionsgemisch braun; nach ca. 25 Minuten trat Rückfluss ein, und es fiel ein brauner, kristalliner Niederschlag aus. Der Ansatz wurde noch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag auf einer G 4-Fritte abfiltriert, mit 220 ml Wasser, 100 ml Aceton und 100 ml Äther gewaschen, scharf trockengesaugt und i.V. über P4.O10 gewichtskonstant getrocknet.
Ausbeute: 18,21 g (82,4% d.Th.)
DC (Butanon-Aceton-Wasser 60:6:10): einheitlich
Elementaranalyse C13H13N70 (MG 283,30)
C H N
berechnet 55,1% 4,6% 34,6%
gefunden 55,3% 5,5% 34,9%
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3. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-2-hydroxyäthoxy-phenyl)- pteridins
460 m metall. Natrium werden unter Rühren in 150 ml 2-Äthoxyäthanol gelöst. Nacheinander gibt man unter Rühren 3,1 g (0,02 Mol) Triamino-nitrosopyrimidin und 3,5 g (0,02 Mol) p-(2-Hydroxyäthoxy)-phenylacetonitril hinzu und erhitzt unter Rühren im Wasserbad auf 60 °C. Die Farbe der -Mischung ändert sich von violett nach hellbraun. Nach 14stündigem Rühren ist die Reaktion beendet. Man lässt das Gemsich erkalten. Nicht umgesetztes 2,4,6-Triamino-ni-trosopyrimidin wird abgesaugt und die klare Lösung bis zur Trockne eingeengt. Der Niederschlag wird mit heissem Aceton aufgenommen und durch Mischen mit Petroläther das Rohprodukt ausgefüllt. Die Reinigung erfolgt einmal durch Umkristallisieren aus Butanol, sodann durch Trennung auf einer Kieselgel-Trockensäule (Kieselgel 60 Merck). Man erhält die Titelverbindung als gelblich-braune Kristalle.
Bei 250 °C beginnende Zersetzung.
Rf-Wert = 0,55 einheitlich im Fliessmittel Chloroform/ Methanol (70:30) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten. C14H15N702 (MG. 313,3)
4. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-2,3-dihydroxy-
propoxy-phenyl)-pteridins
Analog der Verbindung in Beispiel 3 kann auch das 2,4,7-Triamino-6-(p-2,3-dihydroxypropoxy-phenyl)-pteridin hergestellt werden.
Rf-Wert = 0,50 einheitlich im Fliessmittel Chloroform/ Methanol (70:30) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten. C15H17N703 (MG 341,3)
5. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-succinoyloxy-
phenyl)- pteridins
In trockenes Aceton gibt man 0,63 g (0,0055 Mol) Bernsteinsäure, 1,35 g (0,005 Mol) p-Hydroxytriamteren sowie 1,12 g (0,05 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und erhitzt 14 Tage unter Wasserausschluss zum Sieden. Die Reaktion wird abgebrochen und das Lösungsmittel entfernt. Der entstandene Niederschlag wird mehrfach mit Äther gewaschen. Der verbleibende Niederschlag wird in möglichst wenig DMF aufgenommen (5-10 ml) und mit dem vierfachen Volumen Aceton verdünnt. Man gibt die Lösung auf eine Se-phadex-LH 20-Säule (Produkt der Fa. Pharmacia), suspendiert in Aceton. Das Endprodukt erscheint beim Eluieren nach einer Vorfraktion. Es wird durch Einengen der acetonischen Lösung gewonnen.
Rf-Wert = 0,30 im Fliessmittel Chloroform/Methanol (70:30) auf Kieselgel-Dünnschichtplatte.
6. Herstellung des 2,4,7-Triamin-6-[4-(ß-dimethylamino-ätho xy)-phenyl]-pteridins.
0,03 Mol metallisches Natrium wird unter Rühren in 150 ml 2-Äthoxyäthanol gelöst, und es werden 3,1 g (0,013 Mol) 4-(ß-Dimethyl-amino-äthoxy)-phenyl-acetonitril in Form des Hydrochlorids und danach 1,45 g (0,01 Mol) 2,4,6-Triamino-5-nitroso-pyrimidin eingerührt. Nach Rühren während 48 h bei 60-65 °C unter Ausschluss von Feuchtigkeit wird das Gemisch in heissem Zustand zentrifugiert, und die erhaltene Lösung wird bis zur Trübe mit Petroläther versetzt. Bis zur vollständigen Ausfällung wird die Lösung unter Kühlung gehalten und die Ausfällung danach abfiltriert. Der Rückstand kann aus n-Butanol umkristallisiert werden.
Die Titelverbindung fällt in Form von gelben Kristallen mit F. 278-281 °C (Zers.) an.
Rf-Wert = 0,47 im Fliessmittel Methanol/Chloroform/ konz. wässeriges Ammoniak (4:4:1) auf Kieselgel-Dünn-schichtplatte.
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7. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-[4-(ß-N-piperidinyl-
äthoxy)-phenyl]-pteridins.
Analog Beispiel 7 ist die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 79% unter Verwendung von p-(ß-N-Piperidinyl-äthoxy)-phenyl-acetonitril erhältlich.
Rf-Wert = 0,64 bei Dünnschichtchromatographie wie in Beispiel 7.
8. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-[4-(ß-N-morpholinyl-
äthoxy)-phenyl]-pteridins.
Analog zu Beispiel 7 ist die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 79% unter Verwendung von p-(ß-N-Mor-pholinyl-äthoxy)-phenyl-acetonitril erhältlich.
Rf-Wert = 0,92 im Fliessmittel Chloroform/Methanol/ konz. wässeriges Ammoniak (60:40:0,5) auf Kieselgel-Dünnschichtplatte.
9. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-[4-(ß-N-piperazinyl-
äthoxy)-phenyl]-pteridins.
Analog zu Beispiel 7 ist die Titelverbindung unter Verwendung von p-(ß-N-Morpholinyl-äthoxy)-phenyl-aceto-nitril erhältlich.
Rf-Wert = 0,97 bei Dünnschichtchromatographie wie in Beispiel 9.
10. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-[4-(ß-N-pyrrolidinyl-
äthoxy)-phenyl]-pteridins.
Analog zu Beispiel 7 ist die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 56% unter Verwendung von p-(ß-N-Pyrrolidi-nyl-äthoxy)-phenyl-acetonitril erhältlich.
Rf-Wert = 0,71 bei gleicher Dünnschichtchromatographie wie in Beispiel 9.
11. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-[4-(ß-aminoäthoxy)-
phenylj-pteridins.
Analog zu Beispiel 7 ist die Titelverbindung unter Verwendung von p-(ß-Amino-äthoxy)-phenyl-acetonitril erhältlich. Rf-Wert = 0,29 bei gleicher Dünnschichtchromatographie wie in Beispiel 9.
12. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-[4-(ß-methylamino-
äthoxy)- phenyl]-pteridins.
Analog zu Beispiel 7 ist die Titelverbindung unter Verwendung von p-(ß-Methylamino-äthoxy)-phenyl-acetonitril erhältlich.
Rf-Wert = 0,53 bei gleicher Dünnschichtchromatographie wie in Beispiel 9.
13. Die Herstellung des Trimethylammonium-jodids der gemäss Beispiel 7 erhaltenen Verbindung erfolgt durch Qua-ternisierung mittels Methyljodid.
Rf-Wert = 0,64 im Fliessmittel Äthylacetat/Ameisen-säure/Wasser (8:4:2) auf Kieselgel-60-Platten bei einer Laufdauer von 120 min.
14. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-propoxycarbonyl-oxyphenyl)-pteridins.
Hydroxytriamteren (0,0186 Mol) wird in heissem Dimethylformamid gelöst und bei 35 °C mit Triäthylamin (0,0376 Mol), dann bei 10 °C mit Propyl-chlorformiat (0,0376 Mol) behandelt und danach bei Zimmertemperatur während 3 Tagen gerührt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 71 % anfällt, die nach Waschen mit Wasser F. 302-308 °C aufweist.
Analog den Beispielen 7-14 werden in den Beispielen 16-18 die nachstehenden Verbindungen der Formel I hergestellt. Die nachstehend angegebenen jeweiligen Rf-Werte wurden im Fliessmittel Chloroform/Methanol/Eisessig (60:40:1) auf Silikagel-Dünnschichtplatte ermittelt.
Beispiel R in Formel I Rf-Wert Ausbeute
16 -(CH2)2COOH 0,55 61,5
17 -(CH2)3COOH 0,68 55,0
18 ~(CH2)4COOH 0,80 49,0
Im Nachstehenden sind beispielsweise Herstellungsmethoden A-F für die Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel III angeführt.
A) Herstellung des p-(2-Hydroxyäthoxy-phenylacetonitrils
5 g p-Hydroxyphenylacetonitril werden in 250 ml
Methyläthylketon gelöst. Dazu gibt man 7 g 2-Bromäthanol und 23 g Kaliumcarbonat. Das Gemisch wird 48 Stunden lang am Rückfluss unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird Kaliumcarbonat und entstandenes Kaliumbromid abfiltriert. Die Niederschläte werden mit Aceton nachgewaschen, und das Waschaceton wird mit dem Reaktionsgemisch vereinigt.
Die klare Lösung wird bis auf 10-15 mlg eingeengt. Man nimmt mit Äther auf und schüttelt mit 1/100 N Natronlauge aus. Die Ätherphase wird über Natriumcarbonat getrocknet und danach der Äther abdestilliert. Man erhält die Titelverbindung als gelblichgefärbtes Öl.
Rf-Wert = 0,70 im Fliessmittel Aceton/Tetrachlor-kohlenstoff (1:1) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.
B) Herstellung des p-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylaceto-
nitrils:
Analog dem p-(2-Hydroxyäthoxy)-phenylacetonitril kann auch das p-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylacetonitril hergestellt werden, wobei das Ausschütteln mit Wasser anstelle der Natronlauge durchgeführt wird. Das Produkt befindet sich in der wässrigen Phase, bei deren Einengung ein farbloser, kristalliner Niederschlag ausfällt.
Rf-Wert = 0,60 im Fliessmittel Aceton/Tetrachlor-kohlenstoff (1:1) auf Kieselgel-Dünnschichtplatte.
C) Die Herstellung weiterer Ausgangsverbindungen der Formel III ist nachstehend unter Bezugnahme auf die Herstellung von p-(ß-Amino-äthoxy)-phenyl-acetonitril beschrieben. Zu 0,04 Mol p-Hydroxyphenyl-acetonitril in 200 ml wasserfreiem Aceton werden 0,05 Mol ß-Chloräthyl-amin, vorzugsweise in Salzform, beispielsweise als Hydro-chlorid, und 0,1 Mol Kaliumcarbonat kalz. gegeben, und das Gemisch wird während 24h bei 40-45 °C und danach während weiteren 2h bei Siedetemperatur gerührt. Dann wird das Aceton verdampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und mit Salzsäure konz. auf einen pH-Wert von 1-2 gestellt. Die erhaltene Lösung wird 3mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Der Äfherextrakt enthält unreagier-tes Phenol, das rezirkuliert werden kann. Die extrahierte wässerige Lösung wird mit 8N Kalilauge auf einen pH-Wert von etwa 12 gestellt und danach mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumcarbonat getrocknet und das Salz des basischen Nitrils wird durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die Lösung ausgefällt. Das erhaltene kristalline Produkt kann umkristallisiert werden, beispielsweise aus Äthanol/Äthylacetat.
Nach dieser Methode C oder nach der nachstehenden Methode D können die nachstehenden AuSgangsverbindun-gen der Formel III hergestellt werden:
p-(ß-Dimethylamino-äthoxy)-phenylacetonitril und dessen p-(ß-N-Piperidinyl-äthoxy)-phenylacetonitril-hydrochlorid p-(ß-N-Morpholinyl-äthoxy)-phenylacetonitril-hydrochlorid p-(ß-N-Piperazinyl-äthoxy)-phenylacetonitril-hydrochlorid p-(ß-N-Pyrrolidinyl-äthoxy)-phenylacetonitril-hydrochlorid
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D) Herstellung des p-(ß-Methylamino-äthoxy)-phenyl-
acetonitrils
30 g gasförmiges Methylamin werden in 300 ml Methanol gelöst, mit 15 gp-(ß-Bromäthoxy)-phenylacetonitril versetzt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 120 h gerührt. Danach wird das Methanol verdampft, der Rückstand mit Salzsäure angesäuert und dann 2 x mit Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und dann 2 x mit Diäthyl-äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden währen 12h über Natriumcarbonat getrocknet. Das Hydro-chlorid wird mit wasserfreiem, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Äther ausgefällt. Die erhaltenen Kristalle können aus Äthylacetat/Äthanol umkristallisiert werden, wobei mit einer Ausbeute von 65%, bezogen auf p-Bromäthoxy-phenylacetonitril, 9,2 g der Titelverbindung erhalten werden.
E) Herstellung des p-(ß-Bromäthoxy)-phenylacetonitrils 15,9 g p-Hydroxyphenylacetonitril, 60 g Kaliumcarbonat kalz. und 100 ml 1,2-Dibromäthan werden in 400 ml Äthyl-methylketon auf Rückflusstemperatur erwärmt und das Gemisch wird dann in noch heissem Zustand filtriert. Der Rückstand wird mehrmals mit heissem Aceton gewaschen und das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wird auf einem Rotationsverdampfer zur Trockene verdampft und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert, wobei mit einer Ausbeute von 87%, bezogen auf o-Hydroxy-phenyl-acetonitril, 25 g der Titelverbindung erhalten werden.
F) Herstellung des p-(ß-Aminoäthoxy)-phenyl-acetonitrils 18 g p-(ß-Bromäthoxy)-phenylacetonitril, 12 g des Kaliumsalzes von Phthalimid und 20 g Acetamid werden mittels Magnetrührers während 5h bei 145 °C gerührt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit 20 ml kaltem Wasser ausgeschüttelt und dann filtriert. Der Rückstand wird mit Holzkohle aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei mit einer Ausbeute von 96,9% 19,8 g einer Phthalimidoverbindung anfallen. 15,3 g der erhaltenen Phthalimidoverbindung werden unter Erwärmen so lange mit 3,3 g einer 80%igen Lösung von Hydrazinhydrat in 200 ml Äthanol behandelt, bis eine Ausfällung erfolgt. Danach werden 35 ml Salzsäure konz. zugesetzt und das Gemisch wird während 10 min auf Rückflusstemperatur erwärmt. Dann wird Äthanol verdampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit Äther extrahiert, die Lösung dann mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und erneut zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumcarbonat getrocknet. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wird durch wasserfreien, mit Chlorwasserstoffgas gesättigten Äther ausgefällt. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Äthylacetat werden mit einer Ausbeute von 84,6% 9 g des Endproduktes erhalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Zubereitung der erfindungsgemässen therapeutischen Mittel.
a) Herstellung von magensaftresistenten Tabletten Zur Herstellung der Tablettenkerne kann folgende Zusammensetzung angewendet werden:
15 mg 2,4,7-Triamino-6-(p-acetoxyphenyl-pteridin als Wirkstoff
10 mg Magnesium-stearat 12 mg Talkum 8 mg Aerosil 95 mg Lactose-Granulat 55 mg Lactose, feinkristallin 25 mg Maisstärke 80 mg Cellulose-Granulat
Die Bestandteile werden im Intensiv-Mischer (Typ Lödi-ge) gemischt und zu Tabletten von 3Û0 mg Gewicht ver-presst. Man erhält Tabletten von einem Bruchfestigkeitsgrad 6,5-8,5 (bestimmt auf einem ERWEKA-Bruchfestigkeitste-ster. Zerfall in Wasser bei 37 °C: 2,5 min.).
Zur Herstellung des magensaftresistenten Überzugs wird auf die Tablettenkerne eine Lacksuspension aufgetragen.
Auf 4 kg der auf 40 °C vorgewärmten Kerne wird eine Lacksuspension aufgetragen, enthaltend
100 g einer Polyacrylharzlack-Dispersion mit 30% Trockensubstanz,
300 g einer Pigmentsuspension, enthaltend 120 g Feststoff und 600 g Wasser.
Der Polyacrylharzlack enthält ein Copolymeres aus Acrylsäureäthylester und Methacrylsäure (1:1).
Die Pigmentsuspension hat folgende Zusammensetzung:
50 g Talkum 63 g Titandioxid 42 g Farblack
90 g Polyäthylenwachs 600°, 33% in Wasser 30 g Emulgator (Tween 80) 33% in Wasser 200 g Tylose C 30®, 3% in Wasser (wasserlösliche Cellulose-äther
15 g Cellulose, feinkristallin 183 g Milchzucker
1 g Antischaumemulsion 326 g Wasser
Nach einer Sprühdauer von ca. 40 min. erhält man Tabletten mit einer Magensaftbeständigkeit von > 3 h.
In analoger Weise - wie für 2,4,7-Triamino-6-(p-acetoxy-phenyl)-pteridin beschrieben - können auch die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise das 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin,
das 2,4,7-Triamino-6-(p-methoxyphenyl)-pteridin,
das 2,4,7-Triamino-6-(p-2-hydroxyäthoxyphenyl)-pteridin,
das 2,4,7-Triamino-6-(2,3-dihydroxy-propoxy-phenyl)-pteri-
din,
das2,4,7-Triamino-6-(p-succinoyloxy-phenyl)-pteridin, formuliert werden.
Herstellung einer zur parenteralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelform Die Herstellung der für eine parenterale, insbesondere intravenöse, Verabreichung geeigneten Arzneimittelform kann wie folgt vorgenommen werden:
Zu 25 mg 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin werden bei Raumtemperatur 10 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Dimethylaminoäthanol gegeben. Dabei geht der Wirkstoff in Lösung bzw. wird angelöst. Anschliessend wird mit physiologischer Kochsalzlösung auf 100 ml verdünnt. Man erhält eine klare, gelblich gefärbte Lösung von pH 10,9.
In analoger Weise - wie für 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin beschrieben - können auch die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise das 2,4,7-Triamino-6-(p-acetoxyphenyl)-pteridin,
das 2,4,7-T riamino-6-(p-methoxyphenyl)-pteridin,
das 2,4,7-Triamino-6-(p-2-hydroxyäthoxyphenyl)-pteridin,
das 2,4,7-Triamino-6-(2,3-dihydroxy-propoxy-phenyl)-pteri-
din,
das 2,4,7-Triamino-6-(p-succinoyloxy-phenylVpteridin, formuliert werden.
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Claims (5)
- 6339622PATENTANSPRÜCHE1. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, anti- kennzeichnet, dass sie Pteridinverbindungen der allgemeinen hypertensiv und kardial wirksame Präparate, dadurch ge- Formel Iworin R Wasserstoff oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Methyl (Verbindungen der allgemeinen Formel IA) oder eine hydrophile Gruppe R', wobei R'a) für einen Rest -(CH)m-CH2-(Q)p-R1, worin Rj Was-R*serstoff, Methyl- oder Äthyl, R2 eine OH-Gruppe, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Q Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest-NR3, wobei R3 die gleichen Bedeutungen wie Rj besitzt oder Q zusammen mit dem Rest Rj ein Ammoniumion R3®N-R1 eZ bildet, wobei Z für ein pharmakologisch un-R3bedenkliches Anion steht und m für 0,1,2 oder 3, p für 0 oder 1 steht oderOIIb) für einen Rest -(CH2)n CY, worin n 0, 1,2, 3 oder 4 bedeutet, und Y für eine -OH-Gruppe oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz davon oder für eine Gruppe -NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder für einen Rest -(0)r-R6, worin R6 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und r für 0 oder 1 steht, oder c) für einen Rest-(CH2)q-R7, worin q für 1 oder 2 steht und R7 einen Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, oder Piperazinylrest bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom gebunden sein können, sofern im letzteren Fall q nicht gleichzeitig 0 bedeutet, und deren formal durch Anlagerung einer Verbindung R'x Z', worin R'j und Z' die gleichen Bedeutungen wie Rx und Z besitzen, gebildeten Ammoniumverbindungen oder R7 für einen Rest-NH-NH-Cm oderNH„für einen Rest\N-N-1R""\ ./1worin R"j die gleichen Bedeutungen wie Rj besitzt, steht, oder d) für einen RestCO Y'•I(ŒRg).v:305060(ŒRg) CO Y'w25worin Y' die gleiche Bedeutung wie Y besitzt, R8 für Wasserstoff oder eine OH-Gruppe, v, w, und z für 0, 1 oder 2 steht, oderO OII Ii e) für einen Rest -C-CCHR'g^-C-Y", worin q 0, 1,2 oder 3 bedeutet, und R'8 und Y" die gleichen Bedeutungen wie R8 bzw. Y besitzen, steht oder f) für einen Rest0!! pCM40CMworin M Wasserstoff oder physiologisch unbedenkliches Kation bedeutet, oder eine Gruppe R", wobei R" für einen Rest -CH2-OAr, worin Ar einen gegebenenfalls mit Chlor substituierten Phenylrest bedeutet oder R" für einen Rest R9, worin R9 einen mit Chlor substituierten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, steht (Verbindungen der allgemeinen Formel IB) als Wirkstoff enthalten.
- 2. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antihypertensiv und kardial wirksame Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin als Wirkstoff enthalten.
- 3. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antihypertensiv und kardial wirksame Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2,4,7-Triamino-6-(p-meth-oxyphenyl)-pteridin Wirkstoff enthalten.
- 4. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antihypertensiv und kardial wirksame Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2,4,7-Triamino-6-(p-acet-oxyphenyl)-pteridin als Wirkstoff enthalten.
- 5. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antihypertensiv und kardial wirksame Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2,7-Triamino-6-(p-succinoyloxyphenyl)-pteridin als Wirkstoff enthalten.3633 962
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