CH634082A5 - Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. - Google Patents

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CH634082A5
CH634082A5 CH1180577A CH1180577A CH634082A5 CH 634082 A5 CH634082 A5 CH 634082A5 CH 1180577 A CH1180577 A CH 1180577A CH 1180577 A CH1180577 A CH 1180577A CH 634082 A5 CH634082 A5 CH 634082A5
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chloro
pregnatrien
benzoyloxy
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Helmut Dr Hofmeister
Rudolf Prof Wiechert
Hans Dr Wendt
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Description

634 082
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Kortikoide der Formel I
dass man erhaltene Verbindungen, die eine ß-Hydroxymethy-lengruppe X aufweisen, zur Carbonylgruppe oxydiert.
(I)
wonn
X die ß-Hydroxymethylengruppe, die ß-Fluormethylen grappe oder die Carbonylgruppe,
Y Fluor, Chlor, Hydroxy oder eine Acyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und
Ri eine Acyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem Kor tikoid der Formel II
?
H2Y
c=o
..R,
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Kortikoide, die als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden können.
io Die bekannten, topisch hoch wirksamen Kortikoide mit geringen systemischen Nebenwirkungen, wie zum Beispiel das Betamethason, Difluocortolon oder das Fluocinid sind in der 6- und/oder 16-Stellung des Steroidgerüstes substituiert. Ihre Synthese ist demzufolge sehr aufwendig, was angesichts ls der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen, und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung ist.
Unter den synthetisch wesentlich einfacher herstellbaren, in der 6- und 16-Stellung unsubstiuierten Kortikoiden konnte bisher trotz intensiven Bemühens kein Wirkstoff gefunden werden, der ein gleich gutes Wirkungsspektrum zeigt, wie die obengenannten Verbindungen.
Es wurde nun gefunden, dass bisher unbekannte, in der 6-und 16-Stellung unsubstituierte Kortikoide bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, die oft diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft, und dass diese 30 Kortikoide nur geringe systemische Nebenwirkungen verursachen.
Diese neuen Kortikoide sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
20
- 25
35
(II)
worin X, Y und Ri die obengenannte Bedeutung besitzen und Z ein Chlor- oder Bromatom darstellt, Chlor- oder Bromwasserstoff abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Acetoxy-l lß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-
1,4,8-pregnatrien-3,20-dion herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man llß,21-Dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Formyloxy-l lß-hydroxy-17a-propionyloxy-
1,4,8-pregnatrien-3,20-dion herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Acetoxy-l lß-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 lß-Hydroxy-17ct-propionyloxy-21-valeryloxy-
1,4,8-pregnatrien-3,20-dion herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Butyryloxy-21-hexanoyloxy-l lß-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 lß-Hydroxy-21-propionyk>xy-17a-valeryloxy-
1,4,8-pregnatrien-3,20-dion herstellt.
9. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 lß-Hydroxy-17a,21-divaleryloxy-l,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion herstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
CH2X
c=o
„R-,
(I)
worin so X eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-Fluormethylen-gruppe oder eine Carbonylgruppe,
Y ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Ri eine Acyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen 55 bedeuten.
Geeignete Acyloxygruppen Ri und Y sind beispielsweise die Formyloxygruppe, die Acetoxygruppe, die Propionyl-oxygruppe, die Butyryloxygruppe, die Isobutyryloxygruppe, die Valeryloxygruppe, die Dimethylacetoxygruppe, die Tri-60 methylacetoxygruppe, die Hexanoyloxygruppe, die Cyclo-pentylcarbonyloxygruppe, die Heptanoyloxygruppe, die Benzoyloxygruppe, die Cyclohexanoyloxygruppe, die Phe-nylpropionyloxygruppe, die Cinnamoyloxygruppe, die Octanoyloxygruppe, die Succinyloxygruppe, die 2-Benzoyl-65 oxypropionyloxygruppe oder die Adamantoylcärboxy-gruppe.
Besonders bevorzugte Acyloxygruppen Ri und Y sind die Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und die
3
634082
Benzoyloxygruppe. Die neuen Kortikoide werden nach einem Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man aus einem Kortikoid der allgemeinen Formel II
Tabelle 1 (Fortsetzung)
?
H2Y
c=o
(II),
III 17cc-Acetoxy-21-chlor-1 lß-hydroxy-1,4,8(9)-pregnatrien-3,20-dion
IV 21-Chlor-11 ß-hydroxy-17a-propio-nyloxy-l,4,8(9)-pre-gnatrien-3,20-dion
V 17a-Benzoyloxy-21-chlor-1 lß-hydroxy-
1,4,8(9)-pregnatrien-is 3,20-dion
0,00001 42%
0,00001 47%
0,00001 52%
42%
45(
64%
worin X, Y und Ri die obengenannte Bedeutung besitzen und Z ein Chlor- oder Bromatom darstellt, Chlor- oder Bromwasserstoff abspaltet.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, welche im US-Patent 3.845.085 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Kortikoide besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Applikation nur sehr schwach wirksam.
Die lokale antiinflammatorische Wirksamkeit der Kortikoide kann mittels des bekannten Vasokonstriktionstests ermittelt werden.
Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt.
Auf gekennzeichnete 4 cm2 grosse Felder innerhalb des gestrippten Bereiches werden 50 mg Salbenzubereitungen aufgetragen. Die Salbengrundlage ohne Wirkstoff dient als Leerwert.
Der Farbwert der unbehandelten Haut wird als 100, der der gestrippten Haut als 0 angesetzt. Entsprechend wird der Hautfarbwert der in Vasokonstriktion befindlichen Haut zwischen 0 und 100 bewertet.
In der nachfolgenden Tabelle I werden Mittelwerte, die aus Untersuchungen verschiedener Probanden und verschiedener Rückenregionen stammen, aufgeführt.
Als Referenzsubstanz diente bei diesen Untersuchungen das hoch wirksame 6a,9a-Difluor-l lß-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion(=Difluocortolon-21-valerianat).
Die Tabelle zeigt, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen selbst bei extremen Verdünnungen eine ausgezeichnete antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen.
Tabelle 1
Ergebnisse des Vasokonstriktionstests
20
25
30
Nr.
Konz. . Vasokonstriktion nach in % 4 Stunden 8 Stunden
II
6a, 9a-Difluor-1 lß-hydroxy-16a-methyl-21 -valeryloxy-pre-gnadien-3,20-dion
17a-Benzoyloxy-1 lß-hydroxy-21-tri-methylacetoxy-1,4,8-(9)-pregnatrien-3,20-dion
Die systemische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurde mittels des bekannten Thymo-lysetests wie folgt ermittelt:
SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g werden unter Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz oral appliziert bekommt. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymus-Gewichten wird in üblicher Weise die Menge Testsubstanz emittelt, bei der eine 50%ige Thymolyse beobachtet wird.
Ferner wurde die systemische Wirksamkeit mit Hilfe von Adjuvans-Ödem-Tests wie folgt ermittelt:
SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der 35 amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmasses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend appliziert man den Ratten oral 40 unterschiedliche Mengen der Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit 45 dem Unterschied, dass ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.
Als Vergleichssubstanz wurde in diesen Tests wiederum das Difluocortolon-21-valerianat eingesetzt.
Die in diesen Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführt.
Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss erhal-55 tenen Verbindungen nur geringe systemische Nebenwirkungen besitzen.
Tabelle 2
Ergebnisse des Thymolysetests und des 60 Adjuvans-Ödem-Tests so
0,00001 33 %
36%
Nr. Verbindung
Thymolyse ED50 in mg/kg
Adjuvans-Ödetn-Test ED50 in mg/kg
0,00001 30%
33%
«s I 6a,9a-Difluor-llß-
hydroxy-16a-methyl-21 -valeryloxy-1,4-pregna-dien-3,20-dion
0,03
0,3
634082
4
Tabelle 2 (Fortsetzung) Ergebnisse des Thymolysetests und des Adjuvans-Ödem-Tests
Nr.
Verbindung
Thymolyse EDsn in mg/kg
Adjuvans-Ödem-Test EDsn in mg/kg
II
17a-Benzoyloxy-l lß-hydroxy-21 -trimethylacet-oxy-1 ;4,8(9)-pregnatrien-3,20-dion
5,5
10
III
17a-Aceto xy-21 -chlor-11 ß-hydroxy-1,4,8(9)-pregnatrien-3,20-dion
3,6
3,6
IV
21 -Chlor-11 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4,8(9)-pregnatrien-3,20-dion
2,0
2,0
V
17a-Benzoyloxy-21-chlor-1 lß-hydroxy-l,4,8(9)-pregnatrien-3,20-dion
1,0
1,0
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet.
Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis, verwendet werden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel ]
a) 500 mg Pyridintosylat, zweimal mit Benzol im Vakuum zur Trockne eingeengt, werden in 500 ml Benzol und 200 ml Dioxan mit 5 g 9cc-Chlorprednisolon versetzt. Bei einer Badtemperatur von 130°C destilliert man 50 ml Lösungsmittel ab und fügt 6 ml Orthoameisensäuretriäthylester hinzu. Innerhalb von 2,5 Stunden wird das restliche Benzol abdestilliert, und nach Zugabe von 2,4 ml Pyridin engt man im Vakuum ein. Man isoliert 17a, 21-(l-Äthoxyäthylidendioxy)-9a-chlor-1 lß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als gelbes, öliges Epimerengemisch.
b) Eine Lösung des so erhaltenen Öls in 150 ml Methanol wird mit einem Gemisch aus 54 ml 0,1 N Essigsäure und 6 ml 0,1 M wässriger Natriumacetat-Lösungbei 90°C refluxiert. Man engt bis zur Trockne ein, gibt auf Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Rohausbeute: 9,5 g 17a-Acetoxy-9a-chlor-l lß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
c) 5 g des obigen Rohproduktes in 100 ml Pyridin werden bei 0°C mit 10 ml Methansulfonsäurechlorid tropfenweise versetzt und 1 Stunde weitergerührt. Nach Eiswasserfällung und Extraktion mit Methylenchlorid wäscht man die organische Phase mit Wasser, trocknet über NaiSCh und engt im Vakuum ein. Rohausbeute 5,89 g, die an 580 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton) chromatographiert werden. Ausbeute: 2,8 g 17a-Acetoxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-21 -mesyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt: 213°C.
d) 2 g 17a-Acetoxy-9a-chlor-l 1 ß-hydroxy-21-mesyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 80 ml Hexamethylphosphorsäu-retriamid werden mit 12 g Lithiumchlorid 4,5 Stunden bei 85°C Badtemperatur gerührt. Nach der Ei s wasser/Kochsalz-Fällung wird abfiltriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und nochmals gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Rohausbeute: 1,5 g, die an 150 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0-50% Essigester) chromatographiert werden. Ausbeute: 400 mg 17a-Acetoxy-21-chlor-1 lß-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt: 207°C.
Beispiel 2
a) 5 g rohes, analog Beispiel 1 hergestelltes 9a-Chlor-l lß-21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 50 ml Pyridin werden mit 6 g Tosylchlorid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Eiswasserfällung extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und engt nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakum ein. Rohausbeute 6,4 g, die an 640 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt werden. Ausbeute: 4,2 g 9a-Chlor-11 ß-hydroxy-
17a-propionyloxy-21 -tosyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt: 165-167°C.
b) 2 g9a-Chlor-l lß-hydroxy-17a-propionyloxy-21-tosyl-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 40 ml Hexamethylphos-phorsäuretriamid werden mit 8 g Lithiumchlorid 6 Stunden bei 85°C Badtemperatur gerührt. Nach der Eiswasserfällung filtriert man ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und nimmt ihn in Methylenchlorid auf. Die org. Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Rohausbeute: 1,4 g, die an 140 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0-50% Essigester) gereinigt werden. Ausbeute: 500 mg 21-Chlor-l lß-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Beispiel 3
a) Die Herstellung von 17a-Butyryloxy-9a-chlor-l 1 ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion erfolgt unter Verwendung von Orthobenzoesäuretriäthylester analog Beispiel l a) -b).
b) 7 g rohes 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-l lß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 70 ml Pyridin werden mit 8 g Tosylchlorid analog Beispiel 2a) umgesetzt. Rohausbeute: 8,9 g, die an 900 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt werden. Ausbeute: 5,1 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-l 1 ß-hydroxy-21-tosyl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
634 082
c) 4 g des obigen Tosylats werden analog Beispiel 2b) mit Lithiumchlorid umgesetzt. Rohausbeute 3,1 g, die an 350 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0-50% Essigester) chromatographiert werden. Ausbeute: 2,4 g 17a-Benzoyloxy-21 -chlor-11 ß-hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt: 196°C (Zersetzung).
Beispiel 4
Zu einer auf 0°C abgekühlten Mischung aus 6,11 ml Pyridin und 67,5 ml Methylenchlorid gibt man portionenweise 3,34 g Chromtrioxid. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und kühlt erneut auf 0°C ab. Zu dieser Lösung tropft man 2,6 g rohes 17a-Benzoyloxy-21-chlor-lß-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion in 56 ml Methylenchlorid und rührt 3,5 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Anschliessend filtriert man ab, behandelt den Rückstand mehrmals mit Methylenchlorid und wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft. Rohausbeute: 3,9 g, die an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton) chromatographiert werden. Ausbeute: 1,13g 17a-Benzoyloxy-2 l-chlor-1,4,8-pregnatrien-3,11,20-trion. Schmelzpunkt: 213°C.
Beispiel 5
Analog Beispiel 4 werden 1,4 g 21 -Chlor-11 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion oxidiert.
Nach der üblichen Aufarbeitung und Chromatographie isoliert man 1,26 g 21 -Chlor- 17a-propionyloxy-l ,4,8-pregna-trien-3,11,20-trion.
Beispiel 6
1,1 g 17a-Butyryloxy-21-chlor-l 1 ß-hydroxy-1,4,8-pregna-trien-3,20-dion werden analog Beispiel 4 oxidiert. Man erhält 8,5 g 17a-Butyryloxy-21-chlor-l,4,8-pregnatrien-3,l 1,20-trion.
Beispiel 7
2,5 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-l lß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 50 ml HMPT werden mit 2,5 g Lithiumchlorid bei 80°C Badtemperatur 3 Stunden gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung isoliert man 2,2 g 17a-Ben-zoyloxy-1 lß,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion als Rohprodukt.
Beispiel 8
700 mg 21 -Fluor-1 lß-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel 4 oxidiert. Ausbeute: 530mg2l-Fluor-17a-propionyloxy-l,4,8-pregna-trien-3,11,20-trion.
Beispiel 9
a) Analog Beispiel 1 setzt man 6 g 9ct-Chlor-11 ß-fluor-
17a-21 -dihydroxy- l,4-pregnadien-3,20-dion mit Orthoben-zoesäuretriäthylester zu 11,1g 17a-Benzoyloxy-9cc-chlor-1 lß-fluor-21-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion um.
b) Man rührt eine Lösung von 13 ml Thionylchlorid in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid 30 Minuten bei 0°C. Danach gibt man 8 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-l Iß-iluor-21-hydroxy-l,4-pregnadien-3,2C-dion hinzu und rührt 5,5 Stunden bei 0°C weiter. Nach Eiswasserfällung und üblicher Aufarbeitung isoliert man 9,6 g Rohprodukt, das an 900 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gra-dienten (0-15% Aceton) gereinigt wird. Ausbeute: 4,5 g
17a-Benzoyloxy-9a,21 -dichlor-11 ß-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion.^ .
c) Eine Lösung von 3,5 g 17a-Benzoyloxy-9a,21-dichlor-11 ß-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dion in 70 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird mit 3,5 g Lithiumchlorid bei einer Badtemperatur von 40-50°C 17 Stunden gerührt. Man 5 isoliert nach Eiswasserfällung und üblicher Aufarbeitung 7,5 g Rohprodukt, das an 1,2 kg Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0-40% Essigester) gereinigt wird. Ausbeute: 1,5 g 17a-Benzoyloxy-21-chlor-l 1 ß-fluor-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt: 163°C (Zersetzung).
10
Beispiel 10
4 g 17cc-Benzoyloxy-9a-chlor-1 ß,21 -dihydroxy-1,4-pregna-dien-3,20-dion in 80 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden mit 4 g Lithiumchlorid 3,5 Stunden bei 80°C gerührt. i5 Nach Eiswasserfällung und üblicher Aufarbeitung erhält man 3,2 g Rohprodukt, von dem 2,2 g an 250 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-20% Aceton) chromatographiert werden. Ausbeute: 630 mg 17a-Benzoyl-oxy-1 lß,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelz-20 punkt: 198°C (Zersetzung).
Beispiel 11
Unter den Bedingungen des Beispiels 4 werden 700 mg 17 a-Acetoxy-11 ß-hydroxy-21 -trimethy lacetoxy-1,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion oxidiert. Das Rohprodukt wird an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Man erhält 384 mg 17cc-Acetoxy-21 -trimethylacetoxy-1,4,8-pregnatrien-3,11,20-trion.
Beispiel 12
30 Man oxidiert, analog Beispiel 4, 850 mg 11 ß-Hydroxy-17a,2l-dipropionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionmit Chromtrioxyd. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gra-dienten (0-12% Aceton). Ausbeute: 565 mg 17a,21-Dipropio-35 nyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,l 1,20-trion.
Beispiel 13
900 mg 17a-Butyryloxy-21-hexanoyloxy-l lß-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel 4 oxi-40 diert. Das Rohprodukt wird an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Man isoliert 715 mg 17cc-Butyryloxy-21-hexa-noyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,11,20-trion.
45 Beispiel 14
1 g 21 -Acetoxy-17a-benzoyloxy-11 ß-hydroxy-1,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion wird analog Beispiel 4 oxidiert. Nach der Reinigung an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) isoliert man 840 mg so 21-Acetoxy-17a-benzoyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,l 1,20-trion, die aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden. Schmelzpunkt: 249°C (Zersetzung).
Beispiel 15
55 a) Man setzt 5 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-11 ß-fluor-21 -hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion mit Acetanhydrid um. Das Rohprodukt wird an 500 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0-40% Essigester) gereinigt. Man isoliert 4,9 g 21-Acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-chlor-l lß-fluor-60 1,4-pregnadien-3,20-dion.
b) 700 mg des oben genannten Acetats werden in 14 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid mit 700 mg Lithiumchlorid 17 Stunden bei 40-50°C Badtemperatur gerührt. 65 Nach Eiswasserfällung und üblicher Aufarbeitung isoliert man 750 mg Rohprodukt, das an 120 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0-40% Essigester) gereinigt wird.
POOR QUALITY
634 082
6
Ausbeute 370 mg 21 -Acetoxy-17a-benzoyloxy-11 ß-fluor-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt: 236°C (Zersetzung).
Beispiel 16
a) 2 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-l Iß-fluor-1,4-pregna-dien-3,20-dion werden mit Trimethylacetanhydrid umgesetzt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt an 250 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0-40% Essigester). Man isoliert 1,72 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-l lß-fluor-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
b) 1,5 g des Trimethylacetats werden analog Beispiel 14 mit Lithiumchlorid behandelt und das Rohprodukt an 160 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0-40% Essigester) gereinigt. Ausbeute: 780 mg 17cc-Benzoyloxy-l lß-fluor-21 -trimethylacetoxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Beispiel 17
a) 10g 17cc-Benzoyloxy-9a-chlor-l lß,21 -dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 150 ml Pyridin werden mit 14,2 g ß-Benzoylpropionsäure und 6,85 g Dicyclohexylcarbodiimid
5 144 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung wird die Rohausbeute an 2,3 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-20% Aceton) gereinigt. Ausbeute 3,7 g 17a-Benzoyloxy-21-(2-benzoylpro-pionyloxy)-9a-chlor-11 ß-hydroxy-1,4,-pregnadrien-3,20-10 dion. Schmelzpunkt: 199°C.
b) 3,7 g der oben genannten Verbindung in 74 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden mit 3,7 g Lithiumchlorid 6,5 Stunden bei 80°C gerührt. Man isoliert nach der ls üblichen Aufarbeitung 3,2 g Rohprodukt, das an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert wird. Ausbeute: 831 mg 17a-Benzoyloxy-21 -(2-benzoylpropiony loxy)-11 ß-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt: 203,5°C.
B
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