CH635081A5 - Imidazoline derivatives - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'imidazoline, leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Des dérivés d'imidazoline ont déjà été décrits par la titulaire dans ses brevets français N° 1312410 et N° 71.25858.
Les composés selon l'invention répondent à la formule:
H
CH
dans laquelle R représente un radical cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
Selon l'invention, on prépare les composés de formule (I) par réaction d'un phénoxyacétonitrile substitué de formule:
avec le monotosylate de l'éthylènediamine, de manière à obtenir le tosylate de la phénoxyméthyl-2 imidazoline de formule (I) et libération du composé (I) à partir du tosylate par alcalinisation.
La réaction est effectuée, de préférence, dans un solvant tel que l'orthodichlorobenzène, sous azote, à température élevée (environ 180°C).
On alcalinise le tosylate obtenu à l'aide d'hydroxyde d'ammonium dilué.
Les composés de l'invention sont des vasoconstricteurs. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la structure des composés.
Exemple 1:
( Cyclobutyl-2 phènoxy)mêthyl-2 imidazoline et son chlorhydrate
Dans un ballon tricol de 50 ml, on introduit 3 g (0,016 M) d'orthocyclobutylphênoxyacétonitrile, 3,71 g (0,016 M) de monotosylate d'éthylènediamine et 20 ml d'o-dichlorobenzène.
On porte ce mélange à ébullition en faisant passer un courant d'azote de manière à éliminer l'ammoniac dégagé. On laisse refroidir le mélange réactionnel et le dilue avec 60 ml d'éther. On essore le précipité formé et le lave à l'éther. On décompose le tosylate par NH4OH, extrait avec 100 ml de chloroforme, lave à l'eau, sèche et évapore.
On forme le chlorhydrate en faisant passer du gaz chlorhydrique, essore le précipité et le lave à l'éther. On fait recristalliser le composé dans un mélange acétate d'éthyle/éthanol 15/85. F = 205° C.
Exemple 2:
( Cyclopentyl-2 phénoxy)méthyl-2 imidazoline et son chlorhydrate
On cristallise la base huileuse dans l'hexane; on obtient des cristaux incolores. F = 112-113°C.
On obtient le chlorhydrate par addition d'éther chlorhydrique. Les microcristaux incolores fondent à 167°C.
Exemple 3:
(Cyclobutyl-2 phénoxy)méthyl-2 imidazoline et son chlorhydrate Le chlorhydrate (microcristaux incolores) fond à 204° C.
La base fond à 126° C.
Exemple 4:
(Cyclohexyl-2 phénoxy)méthyl-2 imidazoline et son chlorhydrate Le chlorhydrate fond à 252-254° C.
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharma-cologiques afin de déterminer leur activité vasoconstrictrice.
1. Effets sur l'aorte isolée de lapin
Les effets contracturants des composés sont étudiés sur l'aorte isolée de lapin (Furchgott et Bhadrakom, 1953, « J. Pharmacol. Exp. Ther.», 108,129), à doses cumulatives (10~11 Ml-1 à 10-5 Ml-1) et les pD2 respectifs sont calculés ainsi que les pD2 moyens (n = 4) pour chaque composé.
Les composés de l'invention contractent l'aorte isolée de lapin.
2. Effets sur la pression aortique du rat amyélé
Les modifications de la pression aortique et de la fréquence cardiaque du rat amyélé sont étudiées, après administration intraveineuse de doses croissantes des composés (0,25 à 16 (ig/kg-1); les courbes moyennes (n = 5) dose/effet sont construites et les rapports d'activité calculés.
Les composés provoquent une augmentation de la pression aortique non accompagnée d'augmentation de la fréquence cardiaque;
cette hypertension, reflet d'une vasoconstriction, montre que les composés sont vasoconstricteurs.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau II. Les composés ont été comparés à la naphazoline ou (naphtyl-1 méthyl)-2-imidazoline.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
Tableau II
635 081
Composé
Contraction aorte isolée lapin
Augmentation de la pression aortique du rat amyélé
pD2
Activité par rapport à naphazoline
Activité par rapport à naphazoline
1
6,7
0,4
0,5
2
7,7
4
4
3
7,1
1
1
Les résultats ci-dessus montrent que les composés sont des vaso-constricteurs. Ils sont utiles dans le traitement des affections rhinologiques s'accompagnant de congestion nasale et notamment coriza, 20 rhinites, sinusites, etc.
La présente invention comprend aussi les compositions pharmaceutiques renfermant l'un des composés (I) à titre de principe actif. Les composés peuvent être administrés en solutions, soit par instillation de gouttes, soit par nébulisation. La concentration des solutions va en général de l%o à 5%o. Le nombre de prises peut être de deux à quatre par jour.
R
Claims (3)
1. Dérivés d'imidazoline répondant à la formule :
HN-
dans laquelle R représente un radical cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un phénoxyacétonitrile substitué
0CH„CN
avec le monotosylate de l'éthylènediamine de manière à obtenir le to-sylate de la phénoxyméthyl-2 imidazoline de formule (I) et on libère le composé (I) à partir du tosylate par alcalinisation.
2
REVENDICATIONS
3. Composition pharmaceutique utilisable dans le traitement des affections rhinologiques s'accompagnant de congestion nasale, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif un des composés selon la revendication 1.
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