CH636333A5 - Procedimento per la produzione di aldeidi aromatiche. - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda un procedimento generale per la preparazione di aldeide aromatiche. Più particolarmente, essa riguarda la preparazione della benzaldeide e di suoi derivati, quali ad esempio la 3,4,5-trimetossiben-zaldeide.
È ben nota l'utilità industriale della benzaldeide nella fabbricazione di coloranti e aromatizzanti e quale intermedio nella produzione dell'acido cinnamico e mandelico, mentre la 3,4,5-trimetossi benzaldeide costituisce un prezioso intermedio nella sintesi di importanti chemioterapici, specialmente della 2,4-diammino-5-(3,4,5-trimetossi) benzil-pi-rimidina, nota come trimethoprim.
Data l'importanza per l'industria farmaceutica della sintesi della 3,4,5-trimetossi benzaldeide e le note difficoltà e svantaggi (che verranno successivamente illustrati in dettaglio) presentati dai procedimenti tradizionali di sintesi di tale intermedio, il procedimento per la produzione di aldeidi aromatiche della presente invenzione verrà particolarmente descritto facendo riferimento alla sintesi di tale derivato della benzaldeide. Deve essere tuttavia chiaramente compreso, come del resto illustrato negli esempi ed evidente per qualsiasi esperto di sintesi organica, che il presente procedimento è di carattere generale ed applicabile, scegliendo l'opportuno materiale di partenza, alla preparazione di altre aldeidi aromatiche.
È noto che i procedimenti per preparare la 3,4,5-trime-tossibenzaldeide sono numerosi, ma in realtà solo due di questi trovano una reale applicazione industriale anche se entrambi tali procedimenti presentano grossi inconvenienti sia sul piano delle rese che sul piano dei costi dei vari composti che intervengono nel corso d'ella sintesi.
Il primo procedimento di sintesi industriale della 3,4,5--trimetossibenzaldeide è quello che si basa sulla riduzione catalitica del cloruro dell'acido 3,4,5-trimetossibenzoico secondo il metodo di Rosenmund in solvente aromatico contenente un disattivatore parziale del catalizzatore. Le rese di questo procedimento sono oscillanti (dal 50% all'80%) e la qualità della 3,4,5-trimetossibenzaldeide è mediocre in quanto il prodotto ottenuto contiene notevoli quantità di prodotti secondari di riduzione, come alcool 3,4,5-trimetossibenzilico e 3,4,5-trimetossitoluene. Inoltre tale procedimento comporta la alquanto scomoda e costosa preparazione del cloruro dell'acido 3,4,5-trimetossibenzoico.
Il secondo procedimento industriale prevede la preparazione d'ella 3,4,5-trimetossibenzaldeide a partire da vanillina via 5-bromo vanillina e successivo trattamento con KOH e metanolo per ottenere il composto desiderato.
In tale procedimento descritto nel brevetto U.S. numero 3 855 306 la resa del secondo passaggio non è accettabile dal punto di vista economico sul piano industriale, anche con questo metodo non riuscendosi ad ottenere un prodotto con buone rese e ad un basso prezzo.
Il procedimento della presente invenzione prevede la preparazione di 3,4,5-trimetossibenzaldeide facendo reagire in un primo stadio acido 3,4,5-trimetossibenzoico e cloro-carbonato di etile o di isobutile, secondo il metodo delle anidridi miste e, in un secondo stadio, riducendo cataliticamente il 3,4,5-trimetossibenzoil-etil-carbonato direttamente ad aldeide 3,4,5-trimetossibenzoica.
Il composto che si forma nel primo stadio può essere direttamente utilizzato senza essere isolato per il successivo stadio in quanto le rese, praticamente quantitative, varianti dal 93 al 95 % portano alla formazione di un unico prodotto, il 3,4,5-trimetossibenzoil-etil-carbonato.
Questa prima reazione avviene in condizioni veramente blande (pressione atmosferica, temperatura compresa tra 0 e 15°C).
Operando infatti senza particolari condizioni di temperatura e di pressione si ottiene il prodotto desiderato con alte rese e con caratteristiche di purezza tali per cui il costo di tale materia prima prodotta in scala industriale risulta essere notevolmente più conveniente di quella prodotta con i procedimenti sinora conosciuti.
La preparazione del 3,4,5-trimetossibenzoil-etil-carbo-nato avviene in tetraidrofurano, o in benzolo, o in altro solvente inerte. Qualora si operi in solventi resistenti alle idrogenazioni catalitiche, come appunto il tetraidrofurano, si può anche evitare l'isolamento dell'anidride mista formatasi e si può procedere direttamente alla idrogenazione.
L'acido 3,4,5-trimetossibenzoico e il cloroformiamo di etile, prodotti facilmente reperibili sul mercato a basso costo, vengono mescolati in presenza di una base anidra, ad esempio trietilamina, ad una temperatura compresa tra 0° e 15°C. Si tiene la massa in agitazione per qualche ora,
quindi si filtra via il cloridrato di trietilamina o della base usata e, se si è operato in solvente inerte alla idrogenazione catalitica, si può procedere direttamente alla fase successiva.
Si è trovato che il catalizzatore per la idrogenazione dell'anidride mista ad aldeide è il palladio su bario solfato al 10% (ad esempio 10% Pd/Ba S04 ENGELHARD), preferibilmente nella quantità del 50% rispetto al 3,4,5-trimetos-sibenzoil-etil-carbonato usato.
Per ottenére elevate rese in 3,4,5-trimetossibenzaldeide è opportuno avvelenare parzialmente il catalizzatore con soluzione molto diluita di solfo e chinolina.
Si opera a pressione atmosferica e a temperatura ambiente. Il tempo di riduzione è di circa 6-8 h. Tali condizioni vanno scrupolosamente osservate per evitare la formazione di prodotti secondari.
Operando nelle condizioni descritte si ottengono rese, rispetto all'acido di partenza, al 90% del teorico, in prodotto puro.
L'identità e il grado di purezza del prodotto desiderato sono stati controllati mediante TLC, Gas-cromatografica, IR, NMR e HPLC.
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Ê stata altresì determinata mediante HPLC e NMR la natura dei prodotti secondari che eventualmente si formano durante il processo di riduzione catalitica.
Il catalizzatore può essere riciclato per un notevole numero di passaggi e il suo recupero è sempre quantitativo. Il processo di riduzione può avvenire in maniera continua o in forma discontinua a secondo del tipo di impianto di cui si dispone.
È preferibile usare un tipo di procedimento industriale continuo in cui sul catalizzatore caricato in una appropriata colonna viene fatto affluire un flusso continuo di soluzione contenente il 3,4,5-trimetossibenzoil-etil-carbonato mentre in contro corrente si invia un calibrato flusso di idrogeno. In questo modo si ottengono ottimi risultati di rese in quanto il catalizzatore è sempre in quantità massiccia rispetto al prodotto da ridurre, non occorre procedere a filtrazioni di catalizzatore e si realizza un procedimento continuo senza particolari manipolazioni di prodotti.
Più in generale, in accordo alla presente invenzione il procedimento per la preparazione di aldeidi aromatiche comprende, a partire dal corrispondente acido aromatico, le seguenti fasi:
(a) far reagire detto acido aromatico a 0-15°C e a pressione atmosferica secondo il metodo delle anidridi miste con cloro-carbonato di etile o di isobutile, in presenza di una base anidra e di un solvente anidro inerte nei confronti dei reagenti, con ottenimento della corrispondente anidride; e
(b) idrogenare direttament ad aldeide l'anidride dello stadio (a) per 6-8 ore, a pressione atmosferica e temperatura ambiente, in presenza di un catalizzatore di idrogenazione comprendente palladio su bario al 10% che preferibilmente è stato previamente avvelenato parzialmente con una soluzione in un solvente inerte di zolfo e chinolina.
Preferibilmente, la soluzione di zolfo e chinolina è nell'intervallo 2,5-6 X 10~4% in zolfo e nell'ntervallo 2-5 X 10_4% in chinolina e ancor più preferibilmente al 4 X 10~4% in zolfo e al 3 X 10-4% in chinolina. Un solvente adatto per lo zolfo e la chinolina è ad esempio il toluene.
Inoltre la quantità del catalizzatore di idrogenazione è preferibilmente il 40-60% in peso (ancor più preferibilmente il 50% in peso) rispetto all'anidride mista dello stadio (a).
Il solvente anidro dello stadio (a) è preferibilmente resistente alla successiva idrogenazione, ciò che consente di non dover isolare l'anidride mista dalla fase di reazione che la contiene, prima di sottoporla all'idrogenazione.
A tale scopo, il tetraidrofurano è un solvente particolarmente preferito, mentre altri solventi risulteranno evidenti al comune esperto.
Esempi non limitativi di acidi aromatici che possono venire trasformati nelle corrispondenti aldeidi mediante il procedimento della presente invenzione comprendono: acido benzoico, fenilacetico; orto, meta e para toluico; orto, meta e para cloro (o bromo) benzoico; acidi trialcossibenzoici, come ad esempio l'acido 3,4,5-trimetossibenzoico e simili.
I seguenti esempi non limitativi servono a meglio illustrare l'invenzione.
Esempio I
Stadio (a): Preparazione del 3,4,5-trimetossibenzoil-etil-car-bonato
Si disciolgono g 10,8 (0,10 moli) di etilcloroformiato in 100 mi di tetraidrofurano, quindi, sotto agitazione e raffreddamento tra i 5° e 10°C, si aggiunge tale soluzione in un tempo compreso tra i 10 e i 30 minuti ad una soluzione di 200 mi di tetraidrofurano contenente 21,2 g (0,10 moli) di acido 3,4,5-trimetossibenzoico e g 12,12 (0,12 moli) di trietilamina. Al termine dell'aggiunta la miscela è tenuta a temperatura ambiente per 2 h sotto agitazione. Il precipitato che si forma viene filtrato, lavato bene con tetraidrofurano e quindi scartato.
Sulla soluzione a cui sono state riunite le acque di lavaggio si può procedere direttamente alla riduzione catalitica per la preparazione di aldeide 3,4,5-trimetossibenzoica.
Il 3,4,5-trimetossibenzoil-etil-carbonato può anche essere isolato portando a secco le acque madri sotto vuoto e a temperatura compresa tra i 50° e 70°C. Si ottiene un solido bianco (g 26,7, resa 94%) microcristallino che ha le seguenti caratteristiche: P.F. 92-94°C.
spettro IR: X = 1810 e 1710 cm-1
spettro NMR: (CD3)2SO 5: 7,4 (s, 2H, aromatici); 4,4 (q,
2H-CH2-CH3); 3,9 (s, 6H 3,5-OCH3); 3,8 (s, 3'H, 4-OCH,); 1,35 (t, 3'H-CH2-CH3)
Analisi elementare: C = 54,85%; H = 5,34%
Il prodotto è particolarmente stabile e si conserva bene anche a t. a.; non teme l'umidità.
Stadio (b): riduzione ad aldeide 3,4,5-trimetossibenzoica
Ad una soluzione contenente g 28,4 (10,1 moli) di 3,4,5--trimetossibenzoil-etil-carbonato in 300 cc preparata come descritto nello stadio (a) vengono aggiunti 14,2 g di Pd su Ba S04 al 10% e 0,1 cc di una soluzione di solfo e chinolina preparata secondo Rosenmund e Zetzsche diluita 1: 3000.
La miscela viene idrogenata in apparecchio di PARR in atmosfera di idrogeno a pressione atmosferica a 25°C per 12 h sotto buona agitazione.
Il catalizzatore viene rimosso per filtrazione e recuperato mentre la soluzione organica viene lavata con soluzione di NaOH al 5% e quindi portata a secco sotto vuoto. Si ottengono g 17,64 di 3,4,5-trimetossibenzaldeide (90%) aventi le caratteristiche del prodotto descritto comunemente in letteratura.
Esempio II 3,4,5-trimetossibenzaldeide
Si prepara una colonna termostatata a 25°C lunga cm 20 e con diametro di cm 2 riempita alla base con 5 cm di un supporto inerte e poroso, quindi con 12 cm di Pd/Ba S04 al 10% (g 50 circa) e quindi si stratificano alla sommità altri 5 cm dello stesso supporto inerte e poroso con cui si è riempita la base.
Il catalizzatore viene caricato ad umido dopo il trattamento di circa 2 ore con tetraidrofurano contenente 0,2 cc di una soluzione di solfo e chinolina preparata come descritto nell'esempio I.
Una soluzione contenente g 900 di 3,4,5-trimetossiben-zoil-etil-carbonato [preparato come nell'esempio I, stadio (a)] in 9000 cc di tetraidrofurano viene fatta percolare d'alia cima della colonna attraverso il catalizzatore con un flusso di circa 20 mi al minuto mentre in contro corrente si invia una leggera corrente di idrogeno.
Dopo circa 8 h tutta la soluzione contenente il 3,4,5-trì-metossibenzoil-etil-carbonato è percolata attraverso la colonna ed è raccolta in un opportuno recipiente dove viene lavata con soluzione di NaOH al 5% e quindi concentrata a secco sotto vuoto.
Si ottengono in questo modo g 530 di 3,4,5-trimetossibenzaldeide (87%) aventi le caratteristiche del prodotto descritto nell'esempio I, stadio (b).
Il catalizzatore contenuto nella colonna è in grado di procedere ad ulteriori riduzioni di prodotto con la stessa efficienza dimostrata nella riduzione sopradescritta.
5
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20
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40
45
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65
636333
4
Tale sistema può essere pertanto usato per la riduzione in continuo di una grossa quantità di 3,4,5-trimetossibenzoil--etil-carbonato a 3,4,5-trimetossibenzaldeide.
Esempio III Stadio (a): Preparazione del benzoil-etil-carbonato
10,8 g (0,10 moli) di etilcloroformiato disciolto in 100 mi di tetraidrofurano si aggiungono ad una soluzione di tetraidrofurano (200 mi) contenente 12,2 g (0,10 moli) di acido benzoico e g 12,12 (0,12 moli) di trietilammina. Si opera come nell'esempio I, stadio (a).
Si ottengono g 17,8 (resa 92%) del prodotto del titolo avente le seguenti caratteristiche:
analisi elementare: C = 61,85%; H = 5,19%
spettro NMR (CD3)2SO §: 8,2-7,4 (m, 5H, aromatici); 4,4
(q, 2'H, -CH2-CH3); 1,3 (t, 3H, -CH2-CH3)
Stadio (b): Riduzione a benzaldeide
Ad una soluzione contenente g 19,4 (0,10 moli) di ben-zoil-etil-carbonato in 300 mi di tetraidrofurano si aggiungono 9,7 g di Pd su BaS04 al 10% e 0,1 cc di soluzione di zolzo e chinolina 1:3000.
Operando come nell'esempio I, stadio (b) si ottengono 0,7 g di benzaldeide (resa 92%).
Esempio IV Stadio (a): Preparazione del p-toluil-etil-carbonato
10,8 g (0,10 moli) di etilcloroformiato disciolto in 100 mi di tetraidrofurano si aggiungono ad una soluzione di tetraidrofurano (200 mi) contenente 13,6 g (0,10 moli) di acido p-toluico e g 12,12 (0,12 moli) di trietilammina. Si opera come nell'esempio I, stadio (a).
Si ottengono g 18,7 (resa 90%) di un prodotto con le seguenti caratteristiche:
analisi elementare: C = 63,45%; H = 5,80%
spettro NMR (CD3)2SO 5: 8,0 (d, 2'H aromatici); 7,2 (d,
2H aromatici); 2,4 (s, IH, CH3-); 4,4 (q, 2'H -CH2-CH3); 1,3 (t, 3H s -OH,-Ol,)
Stadio (b): Riduzione a p-metilbenzaldeide
Ad ima soluzione contenente 20,8 g (0,10 moli) di p-to-luil-etil-carbonato in 300 mi di tetraidrofurano vengono agio giunti 10,4 g di Pd su BaS04 al 10% e 0,1 cc di soluzione' di zolfo e chinolina 1:3000.
Operando come nell'esempio I, stadio (b), si ottengono g 10,5 di p-metilbenzaldeide (resa 88%).
ìs Esempio V
Stadio (a): Preparazione del p-clorobenzoil-etil-carbonato
10,8 g (0,10 moli) di etilcloroformiato disciolto in 100 mi di tetraidrofurano si aggiungono ad una soluzione di tetra-20 idrofurano (200 mi) contenente 15,6 g (0,10 moli) di acido p-clorobenzoico e g 12,12 (0,12 moli) di trietilammina.
Operando come nell'esempio I, stadio (a) si ottengono g 21 (resa 92%) di un prodotto con le seguenti caratteristiche:
25
analisi elementare: C = 52,53%; H = 3,96%
spettro NMR (CD3)2SO 6: 7,9 (d, 2H, aromatici); 7,4 (d,
2H, aromatici); 4,4 (q, 2H, -CH,-CH3); 1,3 (t, 3H, -CH^-OHg)
Stadio (b): Riduzione a p-clorobenzaldeide
Ad una soluzione contenente 22,8 g (0,10 moli) di p-clo-ro-benzoil-etilcarbonato in 300 mi di tetraidrofurano ven-35 gono aggiunti 12,4 g di Pd su BaS04 al 10% e 0,1 cc di soluzione di zolfo e chinolina 1:3000.
Operando come nell'esempio I, stadio (b) si ottengono 12,5 g di p-clorobenzaldeide (resa 89%).
v
Claims (6)
1. Procedimento per la preparazione di aldeide aromatiche a partire dal corrispondente acido aromatico, comprendente le fasi di:
(a) far reagire detto acido aromatico a 0-15°C e a pressione atmosferica secondo il metodo delle anidridi miste con clorocarbonato di etile o di isobutile, in presenza di una base anidra e di un solvente anidro, inerte nei confronti dei reagenti, con ottenimento della corrispondente anidride; e
(b) idrogenare direttamente ad aldeide l'anidride dello stadio (a) per 6-8 ore a pressione atmosferica e temperatura ambiente, in presenza di un catalizzatore di idrogenazione comprendente palladio su bario solfato al 10%.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui detto catalizzatore è stato, prima dell'uso nello stadio (b), parzialmente avvelenato con una soluzione di zolfo e chinolina in un solvente inerte nell'intervallo 2,5-6 X 10-4% in zolfo e nell'intervallo 2-5 X 10~4 % in chinolina.
2
RIVENDICAZIONI
3 X 10~4% in chinolina.
3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui detta soluzione di zolfo e chinolina è al 4 X 10~4% in zolfo e al
4. Procedimento secondo la rivendicazione 3 in cui la quantità del catalizzatore è del 40-60 % in peso rispetto all'anidride mista dello stadio (a).
5. Procedimento secondo una delle rivendicazioni precedenti, in cui detto solvente anidro è resistente alla idrogenazione catalitica dello stadio (b).
6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, in cui detto solvente anidro è il tetraidrofurano.
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