CH637931A5

CH637931A5 - Process for the preparation of optically active azabicycloalkanes

Info

Publication number: CH637931A5
Application number: CH209382A
Authority: CH
Inventors: William Joseph Fanshawe; Joseph William Epstein; Lantz Stephen Crawley; Corris Mabelle Hofmann; Sidney Robert Safir
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1976-09-15
Filing date: 1982-04-05
Publication date: 1983-08-31
Also published as: HU177531B; GR72713B; FR2375212A1; SE7710367L; YU217477A; DE2740562C2; ATA288280A; BE858683A; DK146245B; JPS6129341B2; PL115869B1; NL189041C; NL7709691A; AR227507A1; AT367037B; YU39499B; DK438580A; YU43523B; CH637929A5; YU188582A

Description


  
 

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   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azabicycloalkanen der allgemeinen Formel:
EMI1.1     
 worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und
X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel   CnH2nRl,    in der n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und    Rl    für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen, bedeutet, der racemischen Mischungen dieser Verbindungen,

   ihrer Spiegelbildisomeren und der pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.2     
 worin der Phenylrest unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert ist und W für abspaltbare Gruppen steht, in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur von 0 bis   1 500C    mit Natriumamid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel:
XNH2 worin X die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die abspaltbaren Gruppen W Bromatome, Chloratome, Jodatome, Methansulfonyloxygruppen oder p-Toluolsulfonyloxygruppen sind.



   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumcarbonat oder Äthyldiisopropylamin, durchführt.



   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein Alkanol mit I bis 6 Kohlenstoffatomen oder Tetrahydrofuran einsetzt.



   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene racemische Verbindungen mittels einer optisch aktiven Säure in ihre Spiegelisomeren spaltet.



   Von verschiedenen Verbindungen mit einer Azabicycloalkan-Struktur, wie Verbindung 1   [J    Med. Chem. 20 (1977), 221] bzw. mit einer Phenylpyrrolidin-Struktur, wie die Profadol genannte Verbindung 2 [Chem. Ind. (London) 1969, 1077],
EMI1.3     
 ist berichtet worden, dass sie Analgetica mit gemischten agonistischen-antagonistischen Eigenschaften darstellen. Die gemeinsamen, für die signifikante Aktivität verantwortlichen Merkmale dieser Verbindungen sind offenbar die m Hydroxyphenylgruppe und der 1-Methyl- bzw.   1-Alkylsub-    stituent.



   Anderseits war die Verbindung 3 in den Laboratorien der   Patentinhaberin    Gegenstand von Untersuchungen als mögliches anxiolytisches Mittel Nun ergab die Reduktion dieser Verbindung das   1 -(4-Chlorphenyl)-3-azabicyclo      [3.1 .O]hexan    der Formel 4a:
EMI1.4     

4a X =   C1   
4b   X=    CH3 welches bei der Ratte analgetische Wirkung aufwies. Hierauf wurden eine Reihe neuer 1   -Phenyl-3-azabicyclo[3.      I .O]hexane    hergestellt, unter welchen sich insbesondere das p-Methyl  



  phenyl-Analoge 4b, auch Bicifadin genannt [J. Am. Med.



  Assoc. 242 (1979), 1912], bei der Ratte und der Maus als analgetisch wirksam erwiesen hat. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den oben erwähnten (wie u. a. 1 und 2) nicht nur in struktureller Hinsicht, sondern ihre analgetische Wirkung bei der Ratte und der Maus gehört auch nicht dem narkotischen Typus an.



   Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung neuer Azabicycloalkane, die analgetisch wirksame Arzneimittelwirkstoffe darstellen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen, optisch aktiven Azabicycloalkane haben die allgemeine Formel:
EMI2.1     
 worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen monoder disubstituiert ist und
X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel   CnH2nR1,    in der n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und
R1 für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen, bedeutet.



   Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von razemischen Mischungen dieser Verbindungen, ihrer Spiegelisomeren und der nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.



   Bevorzugt werden unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen diejenigen, bei denen der Phenylrest unsubstituiert oder durch ein Halogenatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine   Trifluormethyl-    gruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Acetamidogruppe oder eine Hydroxygruppe monosubstituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.



   Unter diesen weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen X ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.



   Unter den letzteren weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in para- oder meta-Stellung durch eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine   Trifluormethyl-    gruppe substituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.



   Unter den letzteren weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in   para    oder meta-Stellung durch eine Methylgruppe, eine Athylgruppe, ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.



   Unter den letzteren weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in der obigen Weise substituiert ist und X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.



   Die Salze der neuen Verbindungen können beispielsweise die Hydrochloride, die Hydrobromide, die Hydrojodide, die Sulfate, die Nitrate, die Phosphate, die Maleate, die Succinate und dergleichen sein.



   Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I sowie die racemischen Mischungen, Spiegelisomeren und pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.2     
 worin der Phenylrest unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert ist und die Symbole W abspaltbare Gruppen, wie Bromatome, Chloratome, Jodatome, Methansulfonyloxygruppen und/oder p-Toluolsulfonyloxygruppen darstellen, mit Natriumamid oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XNH2, in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äthanol oder Methanol, bei einer Temperatur von 0 bis 150   "C    umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre Spiegelisomeren spaltet und/oder in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.



   Bei der Umsetzung verwendet man ein säurebindendes Mittel, wie Natriumcarbonat, Äthyldiisopropylamin oder dergleichen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen liegen in Form von optischen Isomeren vor, das heisst, der linksdrehenden Form, der rechtsdrehenden Form und des Racemats, die sämtlich Verfahrensprodukte sind.



   Eine erhaltene racemische Verbindung kann man mit einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Mandelsäure, (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Di-O-benzoylweinsäure oder (+)- oder   (- )-Di-O-(p-toluoyl)-weinsäure    in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, zu dem entsprechenden Salz umsetzen. Durch Umsetzen des gebildeten Salzes mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und anschliessendes Alkalischstellen der wässrigen Lösung mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder Natriumcarbonat, erhält man die neuen Verbindungen in optisch aktiver Form.

 

   Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Umsetzen des Diols der Formel:
EMI2.3     
 mit Phosphorpentabromid, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Chlorwasserstoff-Zinkchlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid herstellen.



   Die obigen Diole kann man durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI2.4     
  in der R3 für Wasserstoffatome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit Diboran, Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran während etwa 1 bis etwa 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 80 C herstellen. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, wonach das Produkt durch Hydrolyse des Reaktionsproduktes unter Verwendung einer Säure oder einer Base in an sich bekannter Weise freigesetzt wird.



   Die obigen Diester, in denen die Gruppen R3 für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, kann man durch Umsetzen eines Bromesters der folgenden allgemeinen Formel:
EMI3.1     
 mit einem Acrylsäureester der allgemeinen Formel:
CH2 = CH-COOR3 in welchen Formeln R3 die oben angegebene Bedeutung be sitzt, herstellen, wozu man eine geeignete Base, wie Lithium hydrid, Natriumhydrid, Natriummethylat oder Kalium tert.-butylat in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran verwendet und in der Weise vorgeht, wie es in der US-PS 3   344026    be schrieben ist. Als überwiegende Produkte dieser Reaktion erhält man die gewünschten cis-Isomeren.



   Besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Azabicyclohexane sind die folgenden Verbindungen:
1   -(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1    .0]hexan,    1 -Phenyl-3-azabicyclo[3 . .0]hexan,      3-Methyl- 1      -phenyl-3-azabicyclo[3.1    .0]hexan,
1   -(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.l    .0]hexan,    1 -(m-Fluorphenyl)-3-azabicyclo[3. .

  I.O]hexan,       l-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.    1.0]hexan, 3-Benzyl-l -phenyl-3-azabicyclo[3.   I.O]hexan,    3-Phenäthyl-l -phenyl-3-azabicyclo[3. 1 .0]hexan,    1 -(p-Trifluormethylphenyl)-3-azabicyclo[3.    1.   0]hexan,      3-Athyl- 1    -phenyl-3-azabicyclo[3. 1 .0]hexan,    I-(p-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3. ss]hexan,      3-Athyl- 1    -(p-aminophenyl)-3-azabicyclo[3 1 .0]hexan,    1 -(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.

   1 .0]hexan,       1 -(m-Methoxyphenyl)3 -methyl-3-azabicycio[3    1 .0]hexan,   (+ )- 1      -Phenyl-3-methyl-3-azabicyclo[3 .1    .0]hexan,    1 -(4-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-3-azabicydo[3.    1 .0]hexan,    1 -(p-Acetamidophenyl)-3-äthyl-3-azabicyc1o[3.1 .0]hexan,       1 -(m-Hydroxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.    1   .0]hexan,   
1   -(p-Nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.l    .0]hexan, 1   -(p-Toly1)-3-azabicyclo[3.l      .0]hexan-Hydrochlorid,       1 -(o-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.    1 .0]hexan.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind nützliche analgetische Mittel für Warmblüter, was sich bei entsprechenden pharmakologischen Untersuchungen gezeigt hat. Eine Untersuchungsmethode ist eine Abänderung der Methode von Randall und Selitto [Arch. Int. Pharmacodyn., 111 (1957), 409]. Bei dieser Untersuchung wird die Schmerzschwelle von Ratten untersucht, deren Pfoten man durch Injektion von 0,1 ml einer 20%igen wässrigen Suspension von Brauhefe in die Sohlenhaut der linken hinteren Pfote druckempfindlich gemacht hat. Dann übt man einen ständig zunehmenden Druck (16 g/sec) unter Verwendung eines Analgesiemessgerätes (Analgesey Meter, Ugo Basile) auf die geschwollene Pfote aus. Der Druck wird bei einer Kraft von 250 g unterbrochen, wenn sich keine Reaktion einstellt (Freikämpfen oder Schreie).

  Kontrollratten, die lediglich mit dem Stärke-Trägermaterial behandelt worden sind, sprechen bei einem Druck von etwa 30 g an. Die   Druck-Schmerz-Schwell-    werte werden mehrere Stunden nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung (bei der geschätzten Maximalwirkung) bei Dosierungen von bis zu 200 mg/kg, die oral gegeben werden, ermittelt. Die Brauhefe wird zwei Stunden vor Messung der Schmerz-Schwellwerte verabreicht. Es werden die Verhältnisse der Werte der behandelten Tiere (T) und der Kontrolltiere (C) errechnet und dazu benützt, die Aktivität festzustellen, die Wirkungsstärke über Dosis-Reaktions-Experimente zu ermitteln und/oder die analgetische Wirksamkeit zu ermitteln (die um so höher ist, je grösser das T/C-Verhältnis ist).

  Beispielsweise kann man die untersuchten Verbindungen als (in signifikanter Weise im Vergleich zu Kontrolluntersuchungen) aktiv bezeichnen, wenn sie zu einer Erhöhung des Schmerz-Schwellwertes von 100% führen (T/C   2    2,0). Erzielt man Ergebnisse, bei denen sich eine Aktivität zeigt, so kann man eine oder mehrere der folgenden Untersuchungen durchführen: wiederholte Untersuchung bei der gleichen Dosis zur Bestätigung; Untersuchung bei einer geringeren Dosis; Bestimmung der Dauer und des Zeitpunkts der Maximalwirkung; Dosis-Reaktions-Abschätzungen der Wirkungsstärke; Bestimmung der maximalen Wirksamkeit (Maximalwert von T/C), wozu man an sich bekannte Untersuchungsmethoden anwendet.



   Repräsentative Vertreter der Verbindungen der Formel I zeigen ferner eine analgetische Wirkung, wenn sie mit einer Methode untersucht werden, die einer Modifizierung der Methode von D. C. Atkinson und A. Cowan [J. Pharm.



  pharmacol. 26 (1974), 727] untersucht werden.



   Bei dieser Untersuchung hält man männliche Albinoratten des Stammes Wistar von den   Royalhart-Farmen    mit einem Gewicht von 120 bis 150 g während etwa 20 Stunden nüchtern. Dann injiziert man eine 40%ige Suspension von Brauhefe in physiologischer Salzlösung in einer Konzentration von 0,25   Ratte    in die Sohlenoberfläche der linken Hinterpfote einer jeden Ratte. Drei Stunden später, nach welcher Zeit sich die Entzündung der injizierten Pfote entwickelt hat, bewertet man das Laufvermögen der Ratte vor der Verabreichung des zu untersuchenden Wirkstoffs unter Anwendung des folgenden Bewertungsmassstabs: 0 = Normale Gangart in Gegenwart einer stark entzün deten Pfote.



   Die Fusssohle wird ständig benutzt.



  0,5 = Wie oben bei zeitweiligem schwachem Hinken.



  1,0 = Ständiges Hinken, jedoch ständige Benutzung der
Fusssohle.



  1,5 = Hinken bei teilweise dreibeiniger Gangart (wobei die
Pfote hochgehoben wird) oder bei intermittierender
Verwendung der Zehen in Kombination mit der
Fusssohle.

 

  2,0 = ständige Gangart auf drei Pfoten und/oder den Spit zen der Zehen, die die Bodenoberfläche berühren, wobei die Fusssohle nicht benützt wird.



   Mehr als 95% der Ratten zeigen vor der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung eine Bewertung der Gangart von 2. Dann werden die Verbindungen in einem geeigneten Trägermaterial auf oralem Wege über eine Sonde in einem Volumen von 0,5 ml/100 g des Körpergewichts verabreicht. Dann wird in der oben beschriebenen Weise eine und/oder zwei Stunden später die Bewertung der Gangart nach Verabreichung des Wirkstoffs untersucht. Die ermittelte Bewertungsziffer wird dann mit der Bewertungsziffer vor der Verabreichung des Wirkstoffs verglichen. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse werden zur Ermittlung der Aktivität, der Abschätzung des Ansprechens auf die Dosis, der Wir  kungsstärke usw. verwendet.

  Wenn beispielsweise Über sichtsuntersuchungen durchgeführt werden, bei denen drei
Tiere pro Dosis eingesetzt werden, kann man eine Bewer tungsziffer vor der Behandlung mit dem Wirkstoff von 6  (2,0 x 3) und eine Bewertungsziffer nach der Behandlung mit dem Wirkstoff von 4 (für 3 Tiere) als signifikante Wirkung gegenüber der Kontrolle betrachten. Zur Abschätzung des
Ansprechens auf die Dosis kann man davon ausgehen, dass ein einzelnes Tier dann eine analgetische Wirkung zeigt, wenn gegenüber der Bewertungsziffer der Gangart vor der
Verabreichung des Wirkstoffs (2,0) eine Verbesserung der
Bewertung der abnormalen Gangart von   2    50% erreicht wird (was einer Bewertungsziffer nach der Verabreichung des Wirkstoffs von  <  1,0 entspricht).



   Eine weitere Methode zur Bestimmung der Wirkung der
Verbindungen ist der  Krampfsyndrom -Test von Sieg mund et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. und Med. 95 (1957), 729], der in gewisser Weise abgewandelt wird. Diese Methode ba siert auf der Verminderung der Zahl von Krampfbewegun gen, die sich nach der intraperitonealen Injektion von 1 mg
Phenyl-p-chinon pro kg des Körpergewichts an männliche
Albinomäusen des Stammes Swiss mit einem Gewicht von
18 bis 25 g einstellen. Das Syndrom zeigt sich durch charak teristische intermittierende Kontraktionen des Bauches, Ver drehen und Verwinden des Rumpfes und Strecken der Hin terpfoten, was 3 bis 5 Minuten nach der Injektion des Phe nyl-p-chinons erfolgt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf oralem Wege in der angegebenen Dosierung an
Gruppen von jeweils zwei Mäusen 30 Minuten vor der Injek tion des Phenyl-p-chinons verabreicht.

  Die Gesamtzahl der
Krampfbewegungen, die bei einer jeden Gruppe von Mäu sen festzustellen ist, wird während einer Zeitdauer von 3 Mi nuten untersucht, welche Zeitdauer 15 Minuten nach der In jektion des Phenyl-p-chinons zu laufen beginnt. Eine Verbin dung ist als aktiv zu betrachten, wenn sie die Gesamtzahl der
Krampfbewegungen bei zwei untersuchten Mäusen von ei nem Kontrollwert von etwa 30 pro Paar auf einen Wert von
18 oder weniger vermindert.



   Die mit repräsentativen Verbindungen der Formel I bei einer oder mehreren der oben beschriebenen Untersuchun gen erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zu sammengestellt.



   Die Azabicyclohexane können auf oralem Wege verab reicht werden, beispielsweise unter Verwendung eines inerten
Verdünnungsmittels oder eines assimilierbaren, essbaren
Trägers, oder man kann sie in harte oder weiche Gelatine kapseln einbringen, zu Tabletten verpressen oder direkt mit dem Nahrungsmittel oder dem Futter verabreichen. Zur ora len therapeutischen Verabreichung kann man die Wirkstoffe in übliche Hilfsstoffe einarbeiten und in Form von Tablet ten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen,
Oblaten und dergleichen verwenden. Diese Zubereitungen und Präparate sollten mindestens   0,1%    der wirksamen Ver bindung enthalten. Der Prozentsatz dieser Verbindungen in den Zubereitungen und Präparaten kann natürlich variieren und macht in geeigneter Weise etwa 5 bis etwa 75% oder mehr des Gewichts der Dosiseinheit aus.

  Die Menge des Wirkstoffs in solchen therapeutisch nützlichen Zubereitungen oder Präparaten ist so gross, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird. Die bevorzugten Zubereitungen oder Präparate werden derart bereitet, dass die oral zu verabreichende   Einheitsdosierungsform    10 bis 400 mg des Wirkstoffs enthält. Eine bevorzugte Ausführungsform des Arzneimittels ist eine oral zu verabreichende Dosierungsform, die etwa 50 bis etwa 250 mg des Wirkstoffs enthält.



   Die Tabletten, Pastillen, Pillen. Kapseln und dergleichen können weiterhin folgendes enthalten: ein Bindemittel, wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; ein Trägermaterial, wie Dicalciumphosphat; ein den Tablettenzerfall begünstigendes Mittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat; und einen Süssstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin; sowie Aromastoffe, wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel darstellt, kann sie neben den Materialien der obigen Art flüssige Träger, wie ein Fettöl enthalten.

  Es können auch verschiedene andere Materialien vorhanden sein, wie Überzüge oder ähnliche Produkte, um die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren; beispielsweise können die Tabletten, Pillen oder Kapseln die Wirkstoffe, Saccharose als Süssstoff, Methyl- und Propyl-paraben-als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie Kirscharoma oder Orangenaroma enthalten. Natürlich sollten die zur Herstellung irgendwelcher Einheitsdosierungsformen verabreichten Materialien pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den angewandten Mengen nichttoxisch sein.



   Man erhält Zubereitungen mit der gewünschten Klarheit, Stabilität und Eignung für die parenterale Verwendung durch Auflösen von 0,10 bis 10,0 Gew.-% des Azabicyclohexans in einem Trägermaterial, bei dem es sich um eine Mischung aus nichtflüchtigen, normalerweise   flüssigen    Poly äthylenglykolen, die in Wasser und organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 1500 aufweisen, handelt. Solche Mischungen von Polyäthylenglykolen sind im Handel erhältlich und werden im allgemeinen durch Kondensieren von Glykol mit Äthylenoxid gebildet. Obwohl die Menge des in dem obigen Trägermaterial gelösten Azabicyclohexans von 0,10 bis 10,0 Gew.-% variieren kann, sollte die verwendete Menge vorzugsweise etwa 3,0 bis etwa 9,0 Gew.-% betragen.

  Obwohl man verschiedene Mischungen aus den oben erwähnten, nichtflüchtigen Polyäthylenglykolen verwenden kann, setzt man vorzugsweise eine Mischung aus nichtflüchtigen Poly äthylenglykolen ein, die ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 400 besitzen. Eine solche Mischung wird im allgemeinen als Polyäthylenglykol-400 bezeichnet. Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst eine klare Lösung, die etwa 3,0 bis etwa 9,0 Gew.-% Azabicyclohexan gelöst in einer wässrigen Lösung von Polyäthylenglykol-400 enthält.



  Neben dem Azabicyclohexan können die parenteral zu verabreichenden Lösungen zusätzlich verschiedene Konservierungsmittel enthalten, die dazu verwendet werden kön   nen    Bakterien- und Pilz-Verunreinigungen oder eine chemische Zersetzung des Präparats zu verhindern.



   Beispiele
Herstellung von 1 -Phenyl-3-azabicyclo[3. 1 .0]hexan-Hydrochlorid.



   Man gibt eine Lösung von 9,00 g   cis-1-Phenyl-1,2-cy-    clopropandicarbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran bei 0    C    unter Stickstoff im Verlauf von 15 Minuten zu 180 ml einer Im Boranlösung in Tetrahydrofuran. Man hält die Lösung während 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung in Eis gibt man 60 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zu und zieht das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab. Man stellt den wässrigen Rückstand mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Äther. Man trocknet den Extrakt über Kaliumcarbonat, filtriert und dampft ein, wobei man 7,7 g   cis-1-Phenyl-1,2-cy-    clopropandimethanol erhält.

 

   Man kühlt eine Lösung von 6,00 g des in der obigen Weise gebildeten Diols in 335 ml Dichlormethan und 14 ml Tri äthylamin auf - 10 C ab und versetzt im Verlauf von 15 Minuten mit   8.45    g Methansulfonylchlorid. Man rührt bei  
Tabelle I Untersuchung der analgetischen Wirkung
EMI5.1     


<tb>  <SEP> x
<tb>  <SEP> N <SEP> Untersuchungsmethode
<tb>  <SEP> w <SEP> N <SEP> s <SEP> Untersuchungsmethode
<tb>  <SEP> Wiederherstellung <SEP> Wirkung <SEP> gegen <SEP> Schmerzempfinden
<tb>  <SEP> -.

  <SEP> der <SEP> normalen <SEP> Gang- <SEP> Krampfbewegungen <SEP> der <SEP> entzündeten
<tb>  <SEP> art <SEP> zu <SEP> art <SEP> (Ratte) <SEP> (Maus) <SEP> Pfote <SEP> (Ratte)
<tb>  <SEP> Phenyl-Substituent <SEP> X
<tb>  <SEP> p-Cl <SEP> H <SEP> A(100)* <SEP> A(50)* <SEP> A(100)*
<tb>  <SEP> p-C1 <SEP> H( <SEP> - <SEP> )-Isomeres <SEP> A(100)
<tb>  <SEP> p-C1 <SEP> H(+)-Isomeres <SEP> A(50) <SEP> A(100) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> H <SEP> H <SEP> A(150) <SEP> A(100) <SEP> A(200)
<tb>  <SEP> H <SEP> Me <SEP> A(150) <SEP> A(100) <SEP> A(200)
<tb>  <SEP> m-C1 <SEP> H <SEP> ¯ <SEP> A(50) <SEP> A(200) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> m-F <SEP> H <SEP> A(100) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> H <SEP> H(-)-Isomeres <SEP> A(100) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> H <SEP> Me(-)-Tsomeres <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> p-C1 <SEP> Me(-)-Isomeres <SEP> A(100)
<tb>  <SEP> p-C1 <SEP> Me(+)-Isomeres <SEP> A(150) <SEP> A(100)
<tb>  <SEP> p-C1 

   <SEP> Me <SEP> A(100)
<tb>  <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> o <SEP> A(200)
<tb>  <SEP> H <SEP> -CH2CHs <SEP> A(100)
<tb>  <SEP> p-CF3 <SEP> H <SEP> A(150) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> H <SEP> Et <SEP> A(200)
<tb>  <SEP> p-MeO <SEP> H <SEP> A(100) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> H <SEP> H(+)-Isomeres <SEP> A(200) <SEP> A(50) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> 3,4-Di-Cl <SEP> H <SEP> A(200)
<tb>  <SEP> p-Et <SEP> H <SEP> A(25) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> m-Me <SEP> H <SEP> A(50) <SEP> A(25) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> p-Br <SEP> H <SEP> A(200)
<tb>  <SEP> p-F <SEP> H <SEP> A(100) <SEP> A(50) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> p-Br <SEP> -CH24 <SEP> A(200)
<tb>  <SEP> 2
<tb>  <SEP> m-MeO <SEP> Me <SEP> A(100) <SEP> A(50) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> H <SEP> Me(+)-Isom.

  <SEP> A(200)
<tb>  <SEP> 4-Cl-3-CF3 <SEP> H <SEP> A(200)
<tb>  <SEP> p-NO2 <SEP> H <SEP> A(200)
<tb>  <SEP> p-Me <SEP> H <SEP> A(200) <SEP> A(60) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> m-CF3 <SEP> H <SEP> A(25) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> 3-Br-4-MeO <SEP> H <SEP> A(200)
<tb>  <SEP> p-Me <SEP> H(+)-Isom. <SEP> A(50) <SEP> A(25) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> p-Me <SEP> H(-)-Isom. <SEP> A(100) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> p-Me <SEP> Me <SEP> . <SEP> A(lQ0) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> p-OH <SEP> H <SEP> A(200) <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> p-EtO <SEP> H <SEP> A(50)
<tb>  <SEP> p-C1 <SEP> Et <SEP> A(100)
<tb>  <SEP> H <SEP> CH2)3COF <SEP> A(200)
<tb> m-MeO <SEP> H <SEP> A(200)
<tb>  * Aktiv (in der angegebenen Dosis in mg/kg, die oral gegeben wird.



  Me- Methyl; Et - Äthyl   Raumtemperatur während 30 Minuten, wäscht dann mit kalter, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, mit kaltem Wasser und schliesslich mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung.



  Man trocknet die organische Lösung über Magnesiumsulfat und engt die abfiltrierte Lösung ein, wobei man 8,40   g des    Dimethansulfonats in Form eines hellgelben Öls erhält. Man vereinigt eine Lösung dieses Öls in 100 ml Tetrahydrofuran mit 1,0 g Natriumamid, erhitzt diese Mischung zum Sieden am Rückfluss und filtriert. Durch Eindampfen der Lösung erhält man 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in Form einer farblosen Flüssigkeit. Durch Umwandeln dieses Amins mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid erhält man l-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhält man das Produkt in Form von farblosen Kristallen. F 166 bis 167  C.



   In analoger Weise erhält man:
Razemisches 1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]-he- xan-hydrochlorid, schmutzigweisse Kristalle, F. 215 bis   2l70C;     (-)-1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan-hy- drochlorid, F. 197 bis   200  C,      [a]DCH3ON      = - 670;       (+)-l-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo-E3, 1.0]-hexan-hy-    drochlorid, weisse Kristalle, F. 190 bis 192 C,   [&alpha;]DCH3OH    =    +630;    razemisches 1-Phenyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan-hy- drochlorid, F. 166 bis 168  C;

   razemisches 3-Methyl-1-phenyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-he- xan-hydrochlorid, weisse Kristalle, F. 158 bis 160  C;
1 -(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan-hydro- chlorid, weisse Kristalle, F. 182 bis   184 CC;   
1-(m-Fluorphenyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan-hydro- chlorid, graue Kristalle, F. 140 bis   146 CC;     (-)-1-Phenyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan-hydrochlorid, hellgelb-braune Kristalle, F. 170 bis   172"C;    razemisches 1-Phenyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan, Kp.   20mbar    = 130 bis 133  C;  (-)-3-Methyl-1-phenyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan-hy- drochlorid, farblose Kristalle, F. 194 bis   196"C,      [&alpha;]DCH3OH    = -   73O;

  ;     (-)-1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-he- xan-hydrochlorid, farblose Kristalle, F. 211 bis 212  C,   [&alpha;]DCH3OH    = -   68 ;     (+)-1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-he- xan-hydrochlorid, schwachgefärbte Kristalle, F. 209 bis 210  C   [&alpha;]DCH3OH    = + 670;

   razemisches   1 -(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo    [3.1.0]-hexan-hydrochlorid, hellgelb-braun gefärbte Plättchen, F. 180 bis 182  C;    3-Benzyl-l-phenyl-3-azabicyclo-[3.1.0-h    chlorid, weisse Kristalle, F. 194 bis 196  C;
3-Phenäthyl- 1   -phenyl-3-azabicyclo-[3. 1 .0]-hexan-hy-    drochlorid, F. 207 bis 209  C;
1-(p-Trifluormethylphenyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]-hy- drochlorid, F. 249 bis 251  C;
3-Äthyl-1-phenyl-3-azabicyclo-[3.   1 .0j-hexan-hydro-    chlorid, gelbbraun gefärbte Kristalle, F. 148 bis 152  C;
1-(p-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan-hy- drochlorid, hellrosa Plättchen (aus Isopropanol), F. 174 bis 175 C; 

  ;    (+ )- 1 -Phenyl-3-azabicyclo-[3.1 .0]-hexan-hydrochlorid,    farblose Nadeln, F. 169 bis 171  C,   [a]DCH3oH    = +   68 ;   
1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo-[3.1   .0j-hexan-hy-    drochlorid, farblose Kristalle, F. 180 bis 181  C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azabicycloalkanen der allgemeinen Formel: EMI1.1 worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CnH2nRl, in der n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und Rl für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen, bedeutet, der racemischen Mischungen dieser Verbindungen,

ihrer Spiegelbildisomeren und der pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: EMI1.2 worin der Phenylrest unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert ist und W für abspaltbare Gruppen steht, in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur von 0 bis 1 500C mit Natriumamid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel: XNH2 worin X die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die abspaltbaren Gruppen W Bromatome, Chloratome, Jodatome, Methansulfonyloxygruppen oder p-Toluolsulfonyloxygruppen sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumcarbonat oder Äthyldiisopropylamin, durchführt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein Alkanol mit I bis 6 Kohlenstoffatomen oder Tetrahydrofuran einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene racemische Verbindungen mittels einer optisch aktiven Säure in ihre Spiegelisomeren spaltet.

Von verschiedenen Verbindungen mit einer Azabicycloalkan-Struktur, wie Verbindung 1 [J Med. Chem. 20 (1977), 221] bzw. mit einer Phenylpyrrolidin-Struktur, wie die Profadol genannte Verbindung 2 [Chem. Ind. (London) 1969, 1077], EMI1.3 ist berichtet worden, dass sie Analgetica mit gemischten agonistischen-antagonistischen Eigenschaften darstellen. Die gemeinsamen, für die signifikante Aktivität verantwortlichen Merkmale dieser Verbindungen sind offenbar die m Hydroxyphenylgruppe und der 1-Methyl- bzw. 1-Alkylsub- stituent.

Anderseits war die Verbindung 3 in den Laboratorien der Patentinhaberin Gegenstand von Untersuchungen als mögliches anxiolytisches Mittel Nun ergab die Reduktion dieser Verbindung das 1 -(4-Chlorphenyl)-3-azabicyclo [3.1 .O]hexan der Formel 4a: EMI1.4 4a X = C1 4b X= CH3 welches bei der Ratte analgetische Wirkung aufwies. Hierauf wurden eine Reihe neuer 1 -Phenyl-3-azabicyclo[3. I .O]hexane hergestellt, unter welchen sich insbesondere das p-Methyl **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.