CH637948A5 - Process for the preparation of prostaglandin derivatives - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prostaglandinderivaten.
Prostaglandin-endoperoxyde (PGG2 und PGH2) werden mit Hilfe eines membrangebundenen Cycfooxygenase-En-zymsystems aus Arachidonsäure erzeugt, wie von Hamberg und Samuelsson [Biochem. Biophys. Acta. 326 (1974) 448-*
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461] beschrieben, und werden anschliessend in PGF2a, PGE2, PGDS oder Thromboxan A2 umgewandelt. Thromboxan A2 teilt mit den Prostaglandinendoperoxyden wichtige biologische Eigenschaften und zwar die kontrahierende Wirkung auf Streifen von Kaninchenaorta und die Aggregationswirkung auf Thrombozyten.
Es wurde nun gefunden, dass Mikrosome, welche aus einer Vielzahl von Säugetiergeweben erhältlich sind, die en-zymatische Umwandlung der Prostaglandinendoperxoyde in ein Prostaglandinderivat, im folgenden als Prostacyclin bezeichnet, katalysieren. Dieses als Prostacyclin bezeichnete Prostaglandinderivat verursacht keine Kontraktion von Streifen von Kaninchenaorta, bewirkt vielmehr eine Erschlaffung von Streifen abdominaler Eingeweidearterien sowie von Co-ronararterien von Kaninchen, zeigt eine starke Hemmwirkung auf die Aggregation von Thrombozyten, ist ein starker Vasodilatator innerhalb des gesamten tierischen Organismus und hat noch weitere im folgenden beschriebene Eigenschaften.
Aus Blutgefässen von Kaninchen oder Schweinen wie Venen und Arterien erhaltene Mikrosomen sowie aus dem Magenfundus von Ratten gewonnene Mikrosomen bewirken eine 80- bis 90% ige Umwandlung der Prostaglandinendoper-oxyde. Aus dem Lungengewebe von Kaninchen oder aus Pylorusgewebe von Ratten gewonnene Mikrosomen bewirken eine 25% ige Umwandlung der Prostaglandinendoperoxyde, während Mikrosomen, welche aus Geweben von Rattennieren, -gehirn, -milz, -leber, -herz und -samenbläschen erhältlich sind, eine Umwandlung der Prostaglandinendoperoxyde von 5 % oder weniger bewirken.
Prostacyclin ist bei Raumtemperatur in wässrigem Medium instabil und hat eine Halbwertszeit von annähernd 10 Minuten. Es ist jedoch möglich, seine aggregationshemmende Wirksamkeit für die Dauer von mehreren Tagen zu erhalten, indem man die Substanz in wässrigen Alkalien oder in trok-kenem Aceton löst und bei — 20°C aufbewahrt. Die aggregationshemmende Wirkung des Prostacyclins ist im Durchschnitt 10- bis 40mal stärker als diejenige von PGEX und 5- bis 20mal stärker als diejenige von PGD2, welche selbst eine starke Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation ausübt. Prostacyclin unterbricht ausserdem eine bereits in Gang befindliche Aggregation der Thrombozyten und macht diese rückgängig.
Prostacyclin kann durch Biosynthese hergestellt werden, indem man Mikrosomen aus frischem Säugetiergewebe mit einem Prostaglandinendoperoxyd (d.h. PGG2 und/oder PGH2) inkubiert, und aus dem Inkubationsgemisch Prostacyclin oder dessen Salz mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und Prostacyclin oder dessen Salz gewinnt.
Beispielsweise kann PGG2 oder PGH2 mit aus Aortagewebe stammenden Mikrosomen in einer geeigneten Pufferlösung, wie beispielsweise Trispuffer, etwa 2 Minuten lang bei einer Temperatur im Bereich von 22°C inkubiert werden. Die Umwandlung der Prostaglandinendoperoxyde beträgt dabei annähernd 85%.
Die Extraktion des Prostacyclins wird z.B. erreicht, indem man kalten trockenen Diäthyläther (0°C) zu der Inkubationsmischung hinzufügt. Die Zugabe von kaltem Äther beendet die Enzymreaktion. Das Prostacyclin geht in die Ätherphase ein, welche von der wässrigen Phase abgetrennt werden kann. Durch Abdampfen des Äthers mit Hilfe von Standardmethoden wie Durchblasen von Stickstoff durch die Lösung wird das Prostacyclin als Rückstand erhalten, welcher im Anschluss daran in einer wässrigen Lösung für weitere Untersuchungen suspendiert oder in wasserfreiem Aceton gelöst und bei einer Temperatur im Bereich von —20°C für späteren Gebrauch aufbewahrt werden kann.
Die in der Inkubationsmischung verwendeten aortischen Mikrosomen können aus Schweine- oder Kaninchenaorten extrahiert werden. Die Aorten können zu einem Feststoff gefroren werden, vorzugsweise, indem man sie in flüssigen Stickstoff eintaucht, und anschliessend zu Pulver zerstossen werden, welches in einer geeigneten Pufferlösung suspendiert und anschliessend homogenisiert wird. Das Homogenisat kann dann anschliessend zentrifugiert werden, um die Mi-krosomenfraktion zu isolieren, die dann in deionisiertem Wasser suspendiert und lyophilisiert werden kann. Dass die Inukubationsmischung eine praktisch sofort auftretende aggregationshemmende Wirkung zeigt, konnte durch Beobachtung der Aggregation von menschlichen Thrombozyten in einem Aggregometer nach Born gezeigt werden.
Prostacyclin kann in ähnlicher Weise wie aus Aorta-Mikrosomen auch aus anderen der obengenannten mikroso-malen Gewebe gewonnen werden. Das in der obenbeschriebenen Inkubationsmischung gebildete Prostacyclin unterscheidet sich von anderen aus Prostaglandinendoperoxyden gewonnenen metabolischen Produkten. Seine biologischen Eigenschaften gegenüber isolierten Geweben, seine Instabilität und seine starke aggregationshemmende Wirkung zeigen, dass Prostacyclin nicht PGE2 oder PGF2„ ist. Die Anwesenheit von Prostaglandin Da-Isomerase in Homogenisaten verschiedener Gewebe wurde bereits beschrieben. Da Prostacyclin instabil ist und eine stärkere aggregationshemmende Wirkung als PGD2 hat, kann es nicht PGD2 sein. Darüberhinaus findet sich PGD2-Isomerase in der überstehenden Flüssigkeit, die beim Zentrifugieren bei 100000 X g erhalten wird, d.h. in einer Fraktion, die kein Prostacyclin ausgehend von Prostaglandinendoperoxyden liefert. Des weiteren benötigt PGD2-Isomerase als Cofaktor Glutathion, während die Inkubationen im vorliegenden Fall in Abwesenheit von Cofaktoren durchgeführt werden. PGE2, PGF2a und PGD2 sind keine Substrate für aortische Mikrosomen, weshalb 15-Oxo-prostaglandine und andere Produkte des Prosta-glandinkatabolismus nicht als Prostacyclin angesehen werden können. Es ist auch nicht anzunehmen, dass Prostacyclin ein bekanntes 15-Hydroxyperoxy-prostaglandin ist, und zwar einerseits weil 15-Hydroperoxy-PGE2 eine kontrahierende Wirkung auf Streifen von Kaninchenaorten zeigt und weil andererseits die Produkte des spontanen Zerfalls von Prostacyclin sich bei der biologischen Untersuchung nicht wie PGE2, PGF2r; oder PGD2 verhalten. Prostacyclin zeigt eine aggregationshemmende Wirkung und kann folglich nicht mit Thromboxan A2 oder B2 identisch sein, da die beiden letztgenannten Substanzen aggregationsfördernd wirken.
Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass Prostacyclin die in Formel I
OH
worin R Wasserstoff bedeutet, dargestellte chemische Struktur hat, vergleiche die nicht vorveröffentlichte Literaturstelle Johnson et. al., Prostaglandins, 12/6 (1976) 915-928.
Prostacyclin kann deshalb als (5Z-)-5,6-Didehydro-9--desoxy-6,9a—epoxyprostaglandin Flt( bezeichnet werden.
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Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia
RO C
(Ia),
OZ
worin R Wasserstoff oder ein pharmakologisch annehmbares Kation, Z1 und Z2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, z.B. Carboxylacyl- oder Trialkylsilylgrup-pe, wie Trimethylsilyl, bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel III, welche im Reaktionsschema weiter unten dargestellt wird, durch Behandlung mit einem Alkalimetallalkoxyd dehydrohalogeniert. In der Formel III bedeuten X Jod oder Brom, Y eine Gruppe der Formel -OR1 oder -NHR2, worin R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch annehmbares Kation und R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Durch die Dehydrohalogenierung wird eine Verbindung der weiter unten gezeigten Formel IV erhalten, die a), wenn Y eine Gruppe der Formel -OR1 mit R1 =
Alkyl oder eine Gruppe der Formel -NHR2 bedeutet, in die entsprechende Verbindung, worin Y eine Gruppe der Formel -OR1, worin R1 Wasserstoff oder ein pharmakologisch annehmbares Kation bedeutet, überführt, und b), wenn beide oder eine der Gruppen Z1 und Z2 eine Schutzgruppe bedeutet, diese entfernt. In der obengenannten Dehydrohalogenierung wird ein Alkalimetallalkoxyd, z.B. Natriummethoxyd, verwendet. Vorzugsweise wird in einer inerten Atmosphäre gearbeitet.
Die Verbindungen der Formel III können beispielsweise aus den weiter unten gezeigten Verbindungen der Formel II durch oxydativen Angriff auf der 5,6-Doppelbindung mit einem Halogenierungsmittel und gleichzeitige oder nachfolgende Cyclisierung mit der 9-Hydroxylgruppe hergestellt werden. Der oxydative Angriff kann vorteilhaft mit Jod oder Kaliumtrijodid in Gegenwart von Metallbicarbonat ausgeführt werden.
Das obenbeschriebene Reaktionsschema wird mit den folgenden Formeln veranschaulicht.
•COY
OH
'OZ
OZ
v
COY
(III)
OZ
oz~
v
(IV)
i
£.
Wenn Z1 und/oder Z2 in den Formeln II, III und IV Schutzgruppen bedeuten, können diese Schutzgruppen nach bekannten Verfahren, beispielsweise alkalische Hydrolyse, entfernt werden.
Wenn Y in den Formeln II, III und IV die Gruppe OR1 mit Rl = C1 bis C4 Alkyl bedeutet, z.B. Methyl, kann der Ester zu einer Verbindung der Formel I hydrolysiert werden, worin Z1 und Z2 beide vorzugsweise Wasserstoff bedeuten.
Prostacyclinsalze können durch Behandeln des entsprechenden Esters, z.B. des Methylesters, mit einer starken Base wie Natriumhydroxyd in einem geeigneten Lösungsmittel und Lyophilisieren des resultierenden Reaktionsgemisches erhalten werden. Das Prostacyclin selbst kann zweckmässigerweise durch basische Hydrolyse der entsprechenden Ester oder Amide in Gegenwart einer geeigneten Menge einer Alkalibase in einem wässrigen alkoholischen oder wässrigen
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Tetrahydrofuranmedium hergestellt und gewünschtenfalls in ein organisches Lösungsmittel bei niedriger Temperatur extrahiert werden.
Bevorzugt wird das Natriumsalz von Prostacyclin hergestellt. Das Natriumsalz wird vorzugsweise in kristalliner Form isoliert, insbesondere im Gemisch mit Natriumcarbonat, das beispielsweise durch Waschen des Natriumsalzes mit wässrigem Natriumhydroxid und nachfolgende Lufttrocknung erhalten wird.
Prostacyclin und seine Salze stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese von Prostaglandinanalogen dar und zeigen eine starke aggregationshemmende Wirkung auf Thrombozyten und sind demzufolge besonders nützlich als Antithrombozyten für die Behandlung und/oder Prophylaxe bei Säugetieren.
Sie eignen sich ausserdem dazu, die Magensekretion bei Säugetieren einschliesslich Menschen zu reduzieren und zu steuern und auf diese Weise die Bildung von gastrointestina-len Geschwüren zu verringern oder zu verhindern oder aber die Heilung derartiger Geschwüre und Schäden, die bereits im Gastrointestinaltrakt vorhanden sind, zu beschleunigen.
Ausserdem zeichnen sich Prostacyclin und seine Salze durch eine vasodilatorische Wirkung auf Blutgefässe aus, weshalb diese Verbindungen als Antihypertensiva bei der Behandlung von hohem Blutdruck beim Menschen und anderen Säugetieren besonders nützlich sind. Blutplättchen können vom Gefässendothelium assimiliert werden oder sogar in die endothelialen Zellen eingebaut werden. Die biochemische Cooperation zwischen den Blutplättchen und dem Gefässendothelium bei der Bildung von Prostacyclin trägt zu der Wiederherstellung des Gefässendotheliums bei, so dass Prostacyclin und seine Salze eine weitere Nützlichkeit in der Förderung der Wundheilung beim Menschen und Säugetieren aufweist.
Prostacyclin und dessen Salze können, wenn immer dies erwünscht ist, dazu verwendet werden, die Aggregation der Thrombozyten zu verhindern, den adhäsiven Charakter der Thrombozyten zu vermindern und die Bildung von Thromben beim Menschen und anderen Säugetieren zu verhüten oder zu behandeln. Prostacyclin und seine Salze können beispielsweise zur Behandlung und Verhütung von Myocardin-farkten, zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen sowie zur Verbesserung der Durchgängigkeit von Gefässtrans-plantaten nach chirurgischen Eingriffen verwendet werden. Ausserdem eignen sich diese Verbindungen zur Behandlung von Komplikationen der Arteriosklerose und Zuständen wie Atherosklerose, Störungen der Blutgerinnung in Folge von Lipämie, und anderen klinischen Zuständen, bei denen die Krankheitsursache im Zusammenhang mit einem gestörten Lipidhaushalt oder mit Hyperlipidämie steht.
Prostacyclin und seine Salze können ausserdem als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatzstoffen und anderen Flüssigkeiten, welche zur künstlichen Aufrechterhaltung eines Kreislaufes ausserhalb des Körpers oder zur Durchspülung isolierter Körperteile wie Gliedmassen und Organe, welche entweder noch mit dem ursprünglichen Körper in Verbindung stehen, abgetrennt sind und für eine Transplantation vorbereitet werden oder welche bereits mit einem neuen Körper verbunden sind, verwendet werden. Während dieser Durchströmung oder Durchspülung kann es zur Aggregation von Thrombozyten kommen, wodurch es zu einer Verstopfung der Blutgefässe und von Teilen der Durchströmungsapparatur kommen kann. Diese Blockierung kann durch die Verwendung von Prostacyclin oder einem Salz davon verhindert werden, das allmählich oder in einer oder in mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem durchströmten Körperteil, welcher mit dem Empfänger verbunden oder nicht verbunden ist, oder zwei oder mehreren dieser Kreisläufe z.B. in einer Gesamtdosis von 0,001 bis 10 mg je Liter der zirkulierenden Flüssigkeit zugegeben wird. Es ist besonders nützlich Prostacyclin bei Laboratoriumstieren, z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten, für diese Zwecke zu verwenden, um auf diese Weise neue Methoden und Techniken für die Organ-und Gliedmassentransplantation zu entwickeln.
Die für die Erzielung des gewünschten therapeutischen Effektes benötigte Menge Prostacyclin oder eines Salzes davon, im folgenden als aktive Komponente bezeichnet, richtet sich im allgemeinen nach der Verabreichungsart. Im allgemeinen sind für Säugetiere Dosierungen von 0,01 bis 200 mg, zweckmässigerweise 0,01 bis 10 mg, je kg Körpergewicht angezeigt.
Obgleich die aktive Komponente als Rohprodukt verabreicht werden kann, ist deren Verabreichung in Form von pharmazeutischen Zubereitungen bevorzugt. Derartige Zubereitungen sind im allgemeinen nicht-wässrig und nicht-hy-droxylisch, jedoch können alkalische wässrige Lösungen eingesetzt werden. Einzeldosen enthalten vorzugsweise 0,5 mg bis 1,5 g der aktiven Komponente.
Derartige Zubereitungen sowohl für den Gebrauch in der Human- als auch in der Veterinärmedizin enthalten die aktive Komponente zusammen mit einem oder mehreren Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen therapeutischen Zusatzstoffen. Der Trägerstoff bzw. die Trägerstoffe müssen annehmbar sein, was bedeutet, dass sie sich mit den anderen Bestandteilen der Formulierungen vertragen und keine schädigende Wirkung auf den Empfänger ausüben.
Zu diesen Zubereitungen zählen insbesondere solche für die parenterale Verabreichung, z.B. subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, welche selbstverständlich steril sein müssen.
Die Formulierungen werden zweckmässigerweise in Form von Einzeldosen angeboten und können nach in der Pharmazie allgemein üblichen Methoden hergestellt werden. Sämtliche Methoden schliessen eine Stufe ein, in welcher die aktive Komponente mit dem Trägerstoff, der aus einem oder mehreren Bestandteilen zusammengesetzt ist, innig vermischt wird. Im allgemeinen geht man dabei so vor, dass man die aktive Komponente mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägerstoffen oder beiden zusammen innig und gleich-mässig vermischt und, sofern notwendig, das Produkt in gewünschter Weise verformt.
Biochemische Herstellung von Prostacyclin
Schweineaorta wurde von der Adventitia befreit, die Aorta schnell in flüssigem Stickstoff gefroren, zu einem feinen Pulver vermählen, in 0,05molarem Trispuffer (pH 7,5, 1 : 4, Gew.-Vol.) suspendiert und mit hoher Geschwindigkeit in einem Polytron-Homogenisator (Kimenatic, Luzern, Schweiz) homogenisiert. Das Homogenisat wurde bei 1000 X g 15 Minuten und die erhaltene überstehende Flüssigkeit nochmals bei 10000 X g 5 Minuten zentrifugiert. Der 10000 X g gewonnene Rückstand wurde verworfen, während der beim anschliessenden Zentrifugieren der überstehenden Flüssigkeit bei 100000 X g während 60 Minuten gewonnene Rückstand in deionisiertem Wasser suspendiert und gefriergetrocknet wurde. Man erhielt eine durchschnittliche Ausbeute von 150 mg aortamikrosomalem Pulver (51 % Protein) pro 100 g Aortagewebe.
5 mg mikrosomales Aortapulver wurde mit 1 |i,g Prosta-glandinendoperoxyd (PGG2 oder PGH2) in 1 ml 0,05molarem Trispuffer (pH 7,5) zwei Minuten bei 22°C inkubiert. Die Enzymaktivität wurde durch direkte biologische Untersuchung des inkubierten Gemisches geschätzt. Nach einer Inkubationszeit von 2 Minuten bei 22°C ging die gesamte
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Prostaglandinendoperoxydwirkung verloren, was sich durch das Fehlen einer Kontraktion von Kaninchenaortastreifen zeigte, wenn diese nach der Kaskadensuperfusionstechnik von Vane [Br. J. Pharraac. 23, (1964), 369-373] untersucht wurden. Es zeigte sich eine 100% ige Umwandlung von PGG2 oder PGH2.
Das Prostacyclin wurde durch Zugabe von 1 ml kaltem trockenem Diäthyläther zu dem inkubierten Gemisch extrahiert, wodurch auch die enzymatische Reaktion unterbrochen wurde. Das Prostacyclin trat dann in die Ätherphase über, die anschliessend von der wässrigen Phase getrennt wurde. Der Äther wurde verdampft, indem Stickstoff hindurchgeleitet wurde, und es verblieb das Prostacyclin, welches entweder in 0,5 bis 1 ml eiskaltem 0,05molarem Trispuffer gelöst und sofort für Thrombozytenzusammenbal-lungsstudien verwendet oder in 1 ml wasserfreiem Aceton gelöst und bei —-20°C für den späteren Gebrauch gelagert wurde.
Die aggregationshemmende Aktivität des extrahierten Prostacyclins verschwand, nachdem 15 Sekunden lang zum Sieden erhitzt wurde, oder nach Stehen bei 22°C während 20 Minuten. Die aggregationshemmende Aktivität von Prostacyclin konnte einige Tage nach Lösen der Substanz in trockenem Aceton und Lagern bei — 20°C bewahrt werden.
Bei Verwendung von Kaninchenaorta bei einem ähnlichen Versuch wurden die gleichen Ergebnisse erhalten.
Wirkungen von Prostacyclin a) Die Aggregation von Thrombozyten in 1 ml frischem, menschlichem thrombozytenreichem Plasma (PRP) wurde in einem Born-Aggregometer beobachtet. Es wurde eine sofortige aggregationshemmende Aktivität des frischen Reaktionsgemisches aus der biochemischen Herstellung von Prostacyclin von Aortamikrosomen mit PGH2 oder PGG2 beobachtet. Die niedrigste aggregationshemmende Konzentration wurde mit Proben erhalten, die 0,5 bis 5 ng Prosta-cyclin/ml enthielten.
Diese Wirkung verschwand, nachdem das inkubierte Gemisch 20 Minuten bei 22°C stehen gelassen oder 15 Sekunden zum Sieden erhitzt wurde. 50 (ig/ml Aortamikrosomen allein konnten die Aggregation von etwas PRP herbeiführen. Die Produkte des spontanen Abbaus von 100 ng/ml PGG2 ergaben keine aggregationshemmende Aktivität.
Diäthylätherextrakte von Prostacyclin verhinderten auch die Aggregation von Thrombozyten, die durch Arachidon-säure und PGG2 hervorgerufen wurde. Die wirksame aggregationshemmende Konzentration von Prostacyclin nach Lagern in Äther betrug 1 bis 10 ng/ml.
b) Prostacyclin wurde intravenös und intraaortikal in anaesthetisierte Ratten normalen Blutdrucks injiziert und der Blutdruck sowie die Pulszahl aufgezeichnet. Die Ergebnisse zeigten, dass Prostacyclin ein starkes blutdrucksenkendes Mittel ist, das fünfmal wirksamer ist als PGE2.
c) Es wurde gefunden, dass Prostacyclin zu Spiralen geschnittene Coronararterien vom Ochsen erschlaffen lässt. Die Wirkung hängt von der Dosis ab, und die Erschlaffung ist schon bei Dosen von 20 ng/5 ml Bad ersichtlich. In isolierten Kaninchenherzen, die mit konstanter Fliessgeschwindigkeit nach dem Langendorf-Verfahren durchspült wurden, erzeugte Prostacyclin koronare Gefässerweiterung.
Prostacyclin liess Streifen von abdominalen und mesen-terischen Arterien erschlaffen, war aber weniger wirksam als PGE2.
d) Es wurde gefunden, dass Prostacyclin die Bildung von Magenaffektionen, die bei Ratten durch Indomethacin in Dosen von 62,5 bis 250 (xg/kg nach subkutaner Injektion hervorgerufen wurden, verhinderte.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1. ■: > :
Eine gerührte Lösung von 50 mg PGF2a-methylester in
1 ml Äther wurde mit 115,0 mg (10 Moläquivalenten) Na-triumbicarbonat sowie 1 ml Wasser und dann während
2 Stunden mit 0,261 ml 0,7molarem wässrigem Kaliumtri-jodid behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Äther und wässrigem Natriumthiosulfat geschüttelt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Harz von 5^-Jod-9-desoxy-6^,9a-epoxy-prostaglandin-Flf;-methylester eingedampft.
Eine Lösung von 100 mg 5Ç-Jod-9-desoxy-6^,9a-epoxy-prostaglandin-Fla-methylester in methanolischem Natriummethoxyd, hergestellt aus 46 mg Natrium und 0,70 ml trok-kenem Methanol, wurde 5 Stunden unter trockenem Stickstoff stehen gelassen und dann unter Hochvakuum vom Lösungsmittel befreit. Der zurückbleibende amorphe Feststoff wurde mit Benzol gewaschen, über Nacht an der Luft stehen gelassen und mit 0,5 ml wässrigem n-Natriumhy-droxyd gerührt. Man erhielt eine Suspension von farblosen feinen Nadeln. Die Kristalle wurden gesammelt, mit einigen Tropfen wässrigem n-Natriumhydroxyd gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt das Natriumsalz von 9-Des-oxy-6,9a-epoxy-A5-prostaglandin-Fia. Die Verhinderung von durch Arachidonsäure verursachter Aggregation von menschlichen Thrombozyten bei einer Konzentration von 0,2 ng/ml durch dieses Salz und seine Unbeständigkeit in Wasser bei saurem pH, zusammen mit weiterem Beweis, ist mit der zugeschriebenen Konfiguration (5Z)-5,6-Didehydro-9-desoxy--6,9a-epoxyprostaglandin-FIa-natriumsalz vereinbar.
Das bei hoher Auflösung aufgenommene 13C NMR-Spek-trum einer Lösung der Kristalle in Dimethylsulfoxyd-d6 zeigte die erwarteten 20 Resonanzen, deren chemische Verschiebungen in vollständiger Übereinstimmung mit der für Prostacyclin aufgestellten chemischen Struktur waren. Dabei wurden keinerlei Peaks, welche einer Verunreinigung zuzuschreiben waren, entdeckt.
Beispiel 2
500 mg 5£~Jod-9-desöxy-6£,9a-epoxyprostagIandin-F1(1--methylester wurden mit methanolischem Natriummethoxyd, welches aus 0,23 g (10 Äquivalenten) Natrium und 3,5 ml Methanol hergestellt war, unter Stickstoff bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Zu der gelben Reaktionslösung wurden 2,5 ml wässrige ln-NaOH zugesetzt, um die hydrolytische Esterspaltung zu bewirken. Nach 2 Stunden wurde das Methanol im Vakuum bei Zimmertemperatur verdampft. Die zurückbleibende wässrige Lösung formte sich spontan zu einer Masse farbloser feiner Nadeln des gewünschten Natriumsalzes (Formel I: R = Na), die auf 0QC gekühlt, gesammelt, vorsichtig mit wässriger ln-NaOH gewaschen, an der Luft getrocknet und in einer verschlossenen Röhre gelagert wurden. Es wurden 383 mg dieses Salzes erhalten, welches die folgenden physikalischen Daten zeigte:
I !
vmax (KBr-Scheibe) 1962 cm-1 (O—C=C); es wurden
!
zwanzig 31C-Resonanzen beobachtet bei 182,7 (C-l), 158,2 (C-6), 140,0 und 134,3 (C-13 und 14), 100,7 (C-5), 87,5 (C-l5), 80,6 und 75,5 (C-9 und 11), 58,0 (C-12), 49,0, 45,8, 42,4, 41,9, 37,5, 35,8 (C-l 8), 31,6, 29.9, 29,3, 26,7 (C-19) und 18,4 (C-20) ppm aus TMS in DMSO-d6. Das so erhaltene Produkt Natrium-(5Z)-5,6-didehydro-9-desoxy-6,9a-
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-epoxy-prostaglandin-Fla (Synonym: Natriumprostacyclin) verhinderte vollständig die durch Arachidonsäure verursachte Thrombozytenaggregation (menschliches thormbozy-tenreiches Plasma) bei 1 ng/ml. Das Profil seiner biologischen Wirksamkeit an Kaninchenaorta, abdominaler Kaninchenarterie, Rattenmagen und Rattenkolon stimmte mit dem von Natriumprostacyclin, das durch Biosynthese erhalten wurde, überein.
Nach Trocknen an der Luft hatte das Salz einen Überzug von Natriumcarbonat (ca. 3,5 Gew.-%), welcher den 5 Vinylesteranteil gegen durch Kohlendioxyd katalysierte Hydrolyse schützt.
v
Claims (17)
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- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von den Verbindungen der Formel Ia die Schutzgruppe Z1 und/oder Z2 abspaltet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel IaVworinR Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation; undZ1 und Z2 je Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIIXCOYOZOZworinX Brom oder Jod; undY -OR1 oder -NHR2, wobei R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch annehmbares Kation und R2 Aikyi mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,bedeuten, und Z1 und Z2 die angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallalkoxyd dehydrohalogeniert und, wenn Y -NHR2 oder R1 Alkyl bedeutet, die erhaltene Verbindung hydrolysiert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III verwendet, worin Z1 und Z2 Wasserstoff bedeuten.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III verwendet, worin R1 Methyl bedeutet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III verwendet, in der X Jod bedeutet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrohalogenierung mit Natriummethoxyd durchführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrohalogenierung in einer inerten Atmosphäre durchführt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, däss man eine Verbindung der Formel Iaherstellt, worin R -, ein pharmakologisch annehmbares Kation und Z1 und Z2 beide Wasserstoff bedeuten.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ia herstellt, in der R ein Alkalimetallkation und Z1 und Z2 beide Wasserstoff bedeuten.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ia herstellt, worin R Natrium und Z1 und Z2 beide Wasserstoff bedeuten.
- 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel Ia in einer kristallinen Form herstellt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel Ia in einer kristallinen Form im Gemisch mit Natriumcarbonat herstellt, indem man die erhaltene Verbindung mit wässrigem Natriumhydroxyd wäscht und an. der Luft trocknet.
- 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, in der Y eine Gruppe -OR1 bedeutet, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit Natriummethoxyd dehydrohalogeniert und den erhaltenen Alkylester mit Natriumhydroxyd zu einer Verbindung der Formel Ia, worin R Natrium und Z1 und Z2 beide Wasserstoff bedeuten, hydrolysiert.
- 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 5^-Jod-9-desoxy-6£,9a-epoxy-prostaglandin--Fla-methylester mit Natriummethoxyd dehydrohalogeniert und den erhaltenen Ester mit wässrigem Natriumhydroxyd' zu einer Verbindung der Formel la, worin R Natrium und Z1 und Z2 beide Wasserstoff bedeuten, in kristalliner Form hydrolysiert.
- 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit wässrigem Natriumhydroxyd wäscht und an der Luft zu einer Verbindung der Formel Ia im Gemisch mit Natriumcarbonat trocknet.
- 16. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIOHCOYOZmit Jod oder Kaliumtrijodid in Gegenwart von Metallbicar-bonat zu einer Verbindung der Formel III, worin X Jod bedeutet, umsetzt und letztere zu èiner Verbindung der Formel Ia dehydrohalogeniert.
- 17. Anwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallbicarbonat Natriumbicarbonat verwendet.
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