DK149953B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostaglandin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostaglandin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK149953B DK149953B DK205377AA DK205377A DK149953B DK 149953 B DK149953 B DK 149953B DK 205377A A DK205377A A DK 205377AA DK 205377 A DK205377 A DK 205377A DK 149953 B DK149953 B DK 149953B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- prostacycline
- preparation
- sodium
- doses
- found
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 5
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 2
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 claims description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 claims 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical group C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 claims 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims 1
- 230000002541 vasodepressive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 3
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 2
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 2
- DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N Iodine aqueous Chemical compound [K+].I[I-]I DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229940020414 potassium triiodide Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 2
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- PJDMFGSFLLCCAO-NVRZHKMMSA-N PGF2alpha methyl ester Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC PJDMFGSFLLCCAO-NVRZHKMMSA-N 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N PGG2 Natural products C1C2OOC1C(C=CC(OO)CCCCC)C2CC=CCCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i 149953
Den foreliggende opfindelse angår en analogi-fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte prosta-glandinderivater med den i krav 1's indledning angivne almene formel (I), hvilken fremgangsmåde er ejendomme-5 lig med det i krav l's kendetegnende del anførte.
Prostaglandin-endoperoxider (PGG2 og PGH2) frembringes ud fra arachidonsyre af et membran-bundet cyclooxygenase- enzymsystem, beskrevet af D.H. Nugteren og E. Hazelhof (Biochem. Biophys. Acta, 326, 448-461, 1973) 10 og omdannes derefter til PGF2a, PGE2, PGD2 eller Throm-boxan A2· Thromboxan A2 deler med prostaglandin-endo-peroxiderne de betydningsfulde biologiske egenskaber, der består i at sammentrække strimler af kanin-aorta og aggregere blodplader.
15 Det har nu vist sig, at mikrosomer stammende fra en række forskellige pattedyrsvæv katalyserer den enzymatiske omdannelse af prostaglandin-endoperoxiderne til et 9-deoxy-6,9a-epoxyprostaglandin F^a-derivat (i det følgende omtalt som Prostacyclin), der ikke sammentræk-20 ker strimler af kanin-aorta, men slapper strimler af kanin-bughule-, -mesenterial- og coronar-arterier, har en kraftig anti-aggregatorisk virkning på blodplader, er en stærk vasodilator i hele dyr og har andre nedenfor beskrevne egenskaber.
25 Prostacyclin er ustabilt ved stuetemperatur i vandigt medium, idet det har en halveringstid på ca.
10 minutter, men dets anti-aggregatoriske virkning kan bevares i adskillige dage ved at opløse forbindelsen i vandig base eller i tør acetone og lagre opløsningen 30 ved -20°C. I gennemsnit er Prostacyclin 10-40 gange mere virksomt som et anti-aggregatorisk middel end PGE^ og 5-20 gange mere virksomt end PGD2, der selv er en kraftig inhibitor for blodpladeaggregation. Prostacyclin afbryder og reverserer også foreliggende blod-35 pladeaggregation.
149953 2
Yderligere undersøgelser har vist, at Prostacyclin har den kemiske struktur vist ved formlen (I): 5 S°2°^pt I / (I) 10 · & !h hvor R er hydrogen, (se Johnson et al., Prostaglandins, 12/6, 915-928, 1976).
Ved den her omhandlede fremgangsmåde fremstilles forbindelser med formlen (I), hvor R er hydrogen eller en farmakologisk acceptabel kation (i det følgende omtalt som Prostacyclin eller salte deraf). Salte af Prostacyclin omfatter alkalimetalsalte, jordalkalimetalsalte eller salte af organiske baser.
20 Prostacyclin eller dets salte kan syntetiseres ud fra en forbindelse med formlen (II) (se nedenfor), hvor R·*- er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller en kation. Oxidativt angreb med iod eller kaliumtri-iodid i nærværelse af et metalbicarbonat ved 5,6-dobbelt-25 bindingen i en forbindelse med formlen (II) med samtidig eller påfølgende ringslutning omfattende 9-hydroxy-gruppen fører til en forbindelse med formlen (III) (se nedenfor), hvor er som ovenfor defineret, og X er iod eller brom. Denne forbindelse med formlen (III) 30 bliver ved den omhandlede fremgangsmåde dehydrohaloge- neret med et alkalimetalalkoxid, hvilket resulterer i indføring af en 5,6-dobbeltbinding (formel (IV), R = alkyl). Denne reaktionsfølge er illustreret i nedenstående reaktionsskema. Den resulterende forbindelse om-35 dannes derefter til den tilsvarende syre eller et salt deraf med en farmakologisk acceptabel kation (formel (I), R som oyenfor defineret).
3 U9S53 OH ^ /“"^^^^COOR1
(ID
OH hA/oh i COOR1 (lll) oh H *0H: Ί r'ooc '^Sy^l I / dv) OH Γ0Η 149953 4
Omdannelsen, af den ved ovennævnte dehydrohaloge-nering vundne esterforbindelse til et salt af Prostacyclin kan foregå ved at behandle esteren, for eksempel methylesteren, med en stærk base, såsom natriumhydroxid, 5 i et opløsningsmiddel og lyofilisere den resulterende reaktionsblanding. Prostacyclin selv kan hensigtsmæssigt fremstilles ved basehydrolyse af esteren i nærværelse af en ækvivalent mængde af et kaustisk alkali i en vandig alkohol eller et vandigt tetrahydrofuran-medium 10 og ekstraheres over i et organisk opløsningsmiddel ved lav temperatur.
Prostacyclin og dets salte udviser en stærk anti-aggregatorisk virkning på blodplader og har derfor særlig anvendelighed som anti-thrombotiske midler ved be-15 handling af og/eller forebyggelse hos pattedyr.
De er også anvendelige hos pattedyr, inklusive mennesker, til at reducere og styre overdreven gastrisk sekretion, og derved reducere-eller undgå gastrointestinal sårdannelse, og accelerere helingen af sådanne sår 20 og læsioner, der allerede foreligger i mave- og tarmkanalen .
Prostacyclin og dets salte udviser endvidere vasodilatorisk virkning på blodkar og har derfor en særlig anvendelighed som anti-hypertensive midler ved be-25 handling af højt blodtryk hos pattedyr, inklusive mennesker. Blodplader kan blive assimileret ind i det vascu-lære endothelium eller endog blive inkorporeret i endo-thel-celler. Biokemisk samarbejde mellem blodplader og vasculært endothelium ved frembringelsen af Prostacyc-30 lin bidrager til heling af vasculært endothelium, og prostacyclin og dets salte har en yderligere anvendelighed til fremme af sårheling hos pattedyr, inklusive mennesker.
Prostacyclin og dets salte kan anvendes, når som 35 helst det er ønsket, til at hæmme blodpladeaggregation, til at reducere den vedhæftende karakter af blodplader 149953 5 og til at behandle eller hindre dannelsen af thrombi hos pattedyr, inklusive mennesker. De kan for eksempel anvendes ved behandling og forebyggelse af myocardial infarct, ved behandling af perifere karsygdomme, til at 5 behandle eller hindre post-operative thromboser, til at fremme åbenheden af kar-transplantationer efter kirurgiske indgreb og til at behandle komplikationer ved arterioschlerose og sådanne tilstande som atheroscle-rose, blodkoaguleringsdefekter, der skyldes lipæmi, og 10 andre kliniske tilstande, hvor den underliggende etiolo-gi er forbundet med manglende lipid-balance eller hyper-lipidæmi.
De kan også anvendes som additiver til blod, blodprodukter, bloderstatningsprodukter og andre væsker, 15 der anvendes ved kunstig ekstra-corporal cirkulation og perfusion af isolerede legemsdele, f.eks. lemmer og organer, hvad enten de er forbundet til legemet, fjernet og under bevaring eller preparering med henblik på transplantation eller forbundet til et nyt legeme.
20 Under disse cirkulationer og perfusioner har aggregerede blodplader en tendens til at blokere blodkarrene og dele af cirkulationsapparatet. Denne blokering undgås ved tilstedeværelse af Prostacyclin. Til dette formål kan Prostacyclin eller dets salte tilsættes gradvis eller i 25 enkelte eller flere portioner til det cirkulerende blod, til donordyrets blod, til den gennemskyllede legemsdel, forbundet til eller frigjort fra modtageren, eller til to eller alle af disse i en total ligevægtsdosis på 0,001 til 10 mg pr. liter cirkulerende væske. Det er 30 navnlig nyttigt at anvende Prostacyclin til laboratoriedyr, f.eks. katte, hunde, kaniner, aber og rotter, for nævnte formål med henblik på at udvikle nye metoder og former for teknik for organ- og lem-transplantationer.
Den mængde Prostacyclin eller salt deraf, der 35 kræves (i det følgende omtalt som den aktive bestanddel) for terapeutisk virkning, vil variere med anvendelsesvejen. I almindelighed vil en egnet dosis for et patte- 149953 6 dyr ligge inden for området fra 0,01 til 200 mg pr. kg legemsvægt, hensigtsmæssigt 0,01 til 10 mg pr. kg.
Selv om det er muligt at benytte den aktive bestanddel som det rå kemikalium, foretrækkes det at be-5 nytte den som en farmaceutisk komposition. Sådanne kompositioner er fortrinsvis ikke-vandige og ikke-hydroxy-liske af natur, men alkaliske vandige opløsninger kan anvendes. Enhedsdoser af en komposition indeholder mellem 0,5 mg og 1,5 g af den aktive bestanddel.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
Eksempel 1
En omrørt opløsning af PGF2a-methylester (50 mg) 15 i ether (1 ml) blev behandlet med natriumbicarbonat (115,0 mg, 10 molekylære ækvivalenter) og vand (1 ml) og derefter dråbevis i 2 timer med vandig kaliumtriiodid (0,7 molær, 0,261 ml). Efter omrøring natten over blev reaktionsblandingen rystet med ether og vandig natrium-20 thiosulfat. Etherfasen blev fraskilt, vasket med vand, tørret med magnesiumsulfat og inddampet, hvorved der vandtes en gul gummi af 5ξ-iod-9-deoxy-6ξ,9α-epoxypro-staglandin F^-methylester.
En opløsning af 5ξ-iod-9-deoxy-6ξ,9α-epoxyprosta-25 glandin F^-methylester (1,00 mg) i methanolisk natrium-methoxid, fremstillet ud fra natrium (46 mg) og tør methanol (0,70 ml), blev henstillet under tør nitrogen i 5 timer og derefter befriet for opløsningsmiddel i høj-vakuum. Det som inddampningsrest vundne amorfe faste 30 stof blev vasket med benzen, henstillet i atmosfærisk luft natten over og omrørt med IN vandig natriumhydroxid (0,5 ml), hvorved vandtes en suspension af farveløse fine nåle. Krystallerne blev opsamlet, vasket med nogle få dråber IN vandig natriumhydroxid og tørret i atmos-35 færisk luft, hvorved vandtes natriumsaltet af 9-deoxy- 5 6,9a-epoxy-A -prostaglandin . Hæmningen af arachi- ; 149953 7 donsyre-induceret aggregation af menneske-blodplader ved en koncentration på 0,2 ng/ml af nævnte salt og dets instabilitet i vand ved surt pH er forenelige med tildelingen af konfigurationen (5Zj-5,6-didehydro-9-deoxy- 5 6,9<x-epoxyprostaglandin F, -natriumsalt.
13 1-0 C-NMR-spektret med høj opløsning for en opløsning af krystallerne i dimethylsulfoxid-dg viste de forventede 20 resonanser, hvis kemiske skift var helt i overensstemmelse med den kemiske struktur, der er fast-10 slået for Prostacyclin. Ingen urenheds-spidser blev fundet.
Eksempel 2 5ξ-Iod-9-deoxy-δξ,9a-epoxyprostaglandin -15 methylester (500 mg) blev omrørt med methanolisk NaOCH^, fremstillet ud fra Na (0,23 g, 10 ækvivalenter) og CH3OH (3,5 ml), under ^ ved stuetemperatur natten over.
IN vandig NaOH (2,5 ml) blev tilsat til den gule reaktionsopløsning for at tilvejebringe hydrolyse af ester-20 delen, og efter 2 timer blev methanolen afdampet i vakuum ved stuetemperatur. Den som inddampningsrest vundne vandige opløsning førte spontant til en masse af farveløse fine nåle af det ønskede natriumsalt (formel (I): R = Na), der blev afkølet (0°C), opsamlet, vasket 25 sparsomt med IN vandig NaOH, lufttørret og lagret i et tilproppet rør. Dette salt (383 mg) havde vmax (KBr-plade) 1692 cm ^ (0-C=C) , og kun 20 ^C-resonanser blev iagttaget (ved 182,7 (C-l), 158,2 (C—6), 140,0 og 134,3 (C-13,14), 100,7 (C-5), 87,5 (C-15), 80,6 og 75,5 (C-9, 30 11), 58,0 (C-12), 49,0, 45,8, 42,4, 41,9, 37,5, 35,8 (C-18), 31,6, 29,9, 29,3, 26,7 (C-19) og 18,4 (C-20) ppm fra TMS i DMSO-dg).
Det således vundne produkt, natrium-(5£)-5,6-di-dehydro-9-deoxy-6,9a-epoxyprostaglandin (syn. natri- 35 umprostacyclin), hæmmede fuldstændigt arachidonsyre-induceret blodpladeaggregation (human pladerig plasma)
Claims (4)
149963 ved 1 ng/ml, og dets profil med hensyn til biologisk aktivitet på kanin-aorta, kanin-bughulearterie, rotte-mavestrimmel og rotte-tyktarm var overensstemmende med virkningsprofilen for natriumprostacyclin vundet ved 5 biosyntese. Efter lufttørring havde saltet en overfladebelægning af natriumcarbonat (ca. 3,5 vægtprocent), der beskyttede vinyletherdelen mod carbondioxid-katalyseret hydrolyse.
10 Prostacyclin blev injiceret intravenøst og intra- aortisk på normotensive bedøvede rotter, og blodtrykket og hjertehastigheden blev noteret. Resultater viste, at Prostacyclin er en virksom vasodepressor med 5 gange styrken af
15 Prostacyclin viste sig at slappe spiralformet skårne strimler af coronararterie fra okse. Virkningen er dosis-afhængig, og afslappelsen kan ses ved doser så lave som 20 nanogram pr. 5 ml bad. På isolerede hjerter fra kaniner perfuseret ved konstant strømningsha- 20 stighed ifølge Langendorf-teknik frembragte Prostacyclin coronar vasodilation. Prostacyclin slappede strimler af bughule- og mesenterial-arterier, men var mindre virksomt end PGE2· Prostacyclin viste sig at hæmme dannelsen af 25 gastriske læsioner induceret på rotter med indomethacin ved doser fra 62,5 til 250yg/kg efter subcutan injektion.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pro- staglandinderivater med den almene formel (I): r\ 35 r-f 111 Si
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB19384/76A GB1583961A (en) | 1976-05-11 | 1976-05-11 | Prostacyclin and derivatives thereof |
| GB1938476 | 1976-05-11 | ||
| GB3415176 | 1976-08-17 | ||
| GB3415176 | 1976-08-17 | ||
| GB3654776 | 1976-09-03 | ||
| GB3654776 | 1976-09-03 | ||
| GB4344576 | 1976-10-20 | ||
| GB4344576 | 1976-10-20 | ||
| GB5306076 | 1976-12-20 | ||
| GB5306076 | 1976-12-20 | ||
| GB1338977 | 1977-03-30 | ||
| GB1338977 | 1977-03-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK205377A DK205377A (da) | 1977-11-12 |
| DK149953B true DK149953B (da) | 1986-11-03 |
| DK149953C DK149953C (da) | 1987-06-29 |
Family
ID=27546654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK205377A DK149953C (da) | 1976-05-11 | 1977-05-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostaglandin-derivater |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52136161A (da) |
| BE (1) | BE854463A (da) |
| CH (1) | CH637948A5 (da) |
| DE (1) | DE2720999C2 (da) |
| DK (1) | DK149953C (da) |
| FR (1) | FR2351111A1 (da) |
| GB (1) | GB1583961A (da) |
| IE (1) | IE46036B1 (da) |
| IL (1) | IL52053A (da) |
| NL (1) | NL181973C (da) |
| NZ (1) | NZ184057A (da) |
| SE (1) | SE436647B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI71138C (fi) * | 1976-12-31 | 1986-11-24 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner |
| US4178367A (en) | 1977-02-21 | 1979-12-11 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Prostaglandin I2 analogues |
| HU182583B (en) * | 1977-03-01 | 1984-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing prostacyclin and analogues thereof |
| DE2743283A1 (de) * | 1977-09-27 | 1979-04-05 | Hoechst Ag | Neue prostacyclin-analoga |
| IT1088036B (it) | 1977-11-25 | 1985-06-04 | Erba Carlo Spa | 15-epi-prostaciclina e prostaciclina analoghi |
| DE2811950A1 (de) * | 1978-03-18 | 1979-12-13 | Hoechst Ag | Neue analoga von prostacyclin |
| ZA787353B (en) * | 1978-05-17 | 1980-08-27 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
| US4430340A (en) * | 1978-07-17 | 1984-02-07 | The Upjohn Company | Stabilization of PGI2 compounds with surfactants |
| IL58384A0 (en) | 1978-10-14 | 1980-01-31 | Beecham Group Ltd | 12-aza analogues of prostcyclin their preparation and pharmaceutical composition containing them |
| ZA815504B (en) * | 1980-09-15 | 1982-08-25 | Upjohn Co | Crystalline pgi2 methyl ester |
| CH651033A5 (de) * | 1981-03-11 | 1985-08-30 | Hoffmann La Roche | Fluorprostacycline. |
| DE3438870A1 (de) * | 1983-12-13 | 1985-06-13 | Stellmacher, Gerhard, Ing.(grad.), 8501 Schwaig | Spannvorrichtung fuer holzbearbeitungsmaschinen |
| KR101701943B1 (ko) | 2009-11-13 | 2017-02-02 | 도레이 카부시키가이샤 | 당뇨병의 치료 또는 예방약 |
| HU231031B1 (hu) | 2016-03-23 | 2019-12-30 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium és eljárás előállítására |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL51189A (en) * | 1976-02-04 | 1985-08-30 | Upjohn Co | Prostaglandin analogs |
-
1976
- 1976-05-11 GB GB19384/76A patent/GB1583961A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-04-07 FR FR7710593A patent/FR2351111A1/fr not_active Withdrawn
- 1977-05-10 CH CH583777A patent/CH637948A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 IL IL52053A patent/IL52053A/xx unknown
- 1977-05-10 DE DE2720999A patent/DE2720999C2/de not_active Expired
- 1977-05-10 BE BE177444A patent/BE854463A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 IE IE950/77A patent/IE46036B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 NZ NZ184057A patent/NZ184057A/xx unknown
- 1977-05-10 SE SE7705423A patent/SE436647B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 JP JP5361977A patent/JPS52136161A/ja active Granted
- 1977-05-10 DK DK205377A patent/DK149953C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 NL NLAANVRAGE7705141,A patent/NL181973C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH637948A5 (en) | 1983-08-31 |
| GB1583961A (en) | 1981-02-04 |
| NZ184057A (en) | 1979-10-25 |
| BE854463A (fr) | 1977-11-10 |
| IE46036B1 (en) | 1983-02-09 |
| NL181973C (nl) | 1987-12-16 |
| DE2720999A1 (de) | 1977-11-24 |
| DK205377A (da) | 1977-11-12 |
| NL181973B (nl) | 1987-07-16 |
| FR2351111A1 (fr) | 1977-12-09 |
| IL52053A0 (en) | 1977-07-31 |
| DE2720999C2 (de) | 1986-09-18 |
| NL7705141A (nl) | 1977-11-15 |
| DK149953C (da) | 1987-06-29 |
| IE46036L (en) | 1977-11-11 |
| SE436647B (sv) | 1985-01-14 |
| JPS52136161A (en) | 1977-11-14 |
| IL52053A (en) | 1983-09-30 |
| JPS619953B2 (da) | 1986-03-27 |
| SE7705423L (sv) | 1977-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK149953B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostaglandin-derivater | |
| US4886788A (en) | Cyclodextrin clathrates of carbacyclin derivatives and their use as medicinal agents | |
| CA1223255A (en) | Carbacyclin derivatives, process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPH0667900B2 (ja) | プロスタグランジンｆ類 | |
| US5004752A (en) | Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents | |
| GB1604161A (en) | Compositions containing prostaglandin analogues | |
| DK144247B (da) | 16-phenoxy-omega-tetranorprostaglandiner af e-eller f-raekken til anvendelse som fertilitetskontrolmidler | |
| KR100799192B1 (ko) | 히드록삼산계 설폰산 유도체 및 그의 의약 용도 | |
| US4539333A (en) | Prostacyclin, methods of using and method of making | |
| US5010065A (en) | Cyclodextrin clathrates of 5-cyanoprostacyclin derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
| JPS6112909B2 (da) | ||
| NO852319L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 13-aza-14-okso-txa2-analog-forbindelser. | |
| US4883810A (en) | Ethers | |
| CA1169871A (en) | Process for the preparation of new heterocyclic compounds | |
| SU1274621A3 (ru) | Способ получени производных простагландина | |
| HU183114B (en) | Process for producing new prostacyclin derivatives | |
| EP0062303A2 (en) | 5 Fluoro PGI compounds | |
| HU184735B (en) | Process for preparing new prostaglandin derivatives of the 6-oxo-pge down 1 series | |
| US4338325A (en) | PGI2 Pharmacologically acceptable salts | |
| US4740523A (en) | Interfuranylene prostacyclins | |
| AT380879B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandin-derivaten | |
| US4670569A (en) | 5-fluoro-PGI2 compounds | |
| US4687864A (en) | 5-fluoro-3-oxa-prostacyclin compounds | |
| IE73875B1 (en) | Cyclopentane ether derivatives process for their production and their pharmaceutical usage | |
| NO138024B (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av optisk aktive prostaglandin-e-derivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |