CH635318A5

CH635318A5 - Analogues de la prostaglandine e(1) et compositions pharmaceutique les contenant.

Info

Publication number: CH635318A5
Application number: CH967578A
Authority: CH
Inventors: Masaki Hayashi; Katsuichi Shimoji; Yoshinobu Arai
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co
Priority date: 1977-09-16
Filing date: 1978-09-15
Publication date: 1983-03-31
Also published as: ZA785230B; FR2403333B1; IE781857L; DK620189D0; FR2453851A1; MY8600652A; FR2453851B1; GB2006753B; CH638492A5; AU527940B2; US4278688A; LU80235A1; DK620289A; IT1192580B; NL7809368A; NL184467C; DE2840032A1; DE2840032C2; JPS5444639A; FR2403333A1

Description

La présente invention a trait à de nouveaux analogues de Prostaglandines.

20 Les Prostaglandines sont des dérivés de l'acide prostanoïque, qui a la formule suivante:

25

coch

(I)

30 On connaît différents types de Prostaglandines dépendant, entre autres, de la structure de l'anneau alicyclique et des substituants qu'il porte. Par exemple, l'anneau alicyclique de la Prostaglandine E (PGE) a la structure: q

(XVIII)

(ii)

Dans les formules ci-dessus et dans les autres formules du présent texte, les lignes pointillées indiquent, d'accord avec les règles généralement admises en nomenclature, que le groupement attaché se tient 45 derrière le plan général du système de l'anneau, c'est-à-dire que ce groupement est en configuration a, les lignes épaissies indiquent que le groupement se tient devant le plan général du système, c'est-à-dire que ce groupement est en configuration ß, et la ligne en zigzag indique que le groupement est en configuration a ou ß. 50 Ces composés sont répartis en subdivisions selon la position de la ou des doubles liaisons dans la ou les chaînes latérales attachées en position 8 et 12 à l'anneau alicyclique. Ainsi, les composés PGt ont une double liaison trans entre les atomes de carbone en positions 13 et 14 (A13 trans) et les composés PG2 ont une double liaison eis entre 55 les atomes de carbone en positions 5 et 6 et une double liaison trans entre les atomes de carbone en positions 13 et 14 (Ascis, A13trans). Par exemple, la Prostaglandine Et (PGEt) est caractérisée par la structuré suivante :

•^Ay3x?/CC0H

(ni)

3

635 318

La structure de la PGE2, en tant que membre du groupe PG2, correspond à celle de la formule III avec une double liaison eis entre les atomes de carbone en positions 5 et 6. Les composés dans lesquels la double liaison entre les atomes de carbone en positions 13 et 14 des membres du groupe PGj est remplacée par un chaînon éthylène sont connus sous le nom de dihydroprostaglandines, par exemple dihydroprostaglandine E, (dihydro-PGE,).

En outre, lorsqu'un ou plusieurs groupes méthylènes sont éliminés du groupe aliphatique attaché en position 12 à l'anneau alicyclique des Prostaglandines, les composés, conformément aux règles usuelles de la nomenclature organique, sont appelés nor-prosta-glandines et, lorsque plus d'un groupe méthylène est éliminé, le nombre en est indiqué par di-, tri-, etc., devant le préfixe nor.

Les Prostaglandines sont connues en général comme ayant des propriétés pharmacologiques; par exemple, elles stimulent les muscles lisses, ont une action hypotensive, diurétique, bronchodilatatrice et antilipolytique et aussi inhibent l'agrégation des plaquettes sanguines et la sécrétion d'acide gastrique; en conséquence, elles sont utiles pour le traitement de l'hypertension, de la thrombose, de l'asthme et des ulcères gastro-intestinaux, pour le déclenchement du travail et de l'avortement chez les mammifères femelles gravides, pour la prévention de l'artériosclérose et comme agents diurétiques. Ce sont des substances liposolubles qu'on peut obtenir en très petites quantités à partir de divers tissus animaux qui sécrètent les Prostaglandines dans l'organisme vivant.

Par exemple, les PGE ont une action inhibitrice sur la sécrétion d'acide gastrique et peuvent donc être utilisées pour le traitement des ulcères gastriques. Elles inhibent aussi la libération d'acides gras provoquée par l'épinéphrine et, de ce fait, elles réduisent la concentration des acides gras libres dans le sang et sont donc utiles pour la prévention de l'artériosclérose et de l'hyperlipémie. La PGE, inhibe l'agrégation des plaquettes sanguines et élimine ainsi le thrombus et prévient la thrombose. Les PGE ont une action stimulante sur les muscles lisses et accroissent la péristaltisme intestinal; ces actions indiquent leur utilité thérapeutique sur l'iléus postopératoire et comme purgatifs. En outre, les PGE peuvent être utilisées comme oxytoci-ques, comme abortifs aux premier et second trimestres, pour la délivrance du placenta après le travail et comme contraceptifs oraux parce qu'elles régularisent le cycle sexuel des mammifères femelles. Les PGE ont des actions vasodilatatrices et diurétiques. Ces PGE sont utiles pour améliorer l'état des patients souffrant de troubles vasculaires cérébraux, parce qu'elles accroissent le flux sanguin cérébral, et sont aussi utiles pour le traitement des états asthmatiques chez les patients à cause de leur action bronchodilatatrice.

Au cours de la dernière décennie, des recherches ont été faites à une échelle très importante afin de découvrir, entre autres, des produits nouveaux ayant les propriétés pharmacologiques des Prostaglandines naturelles, ou une ou plusieurs de ces propriétés à un degré plus poussé, ou des propriétés pharmacologiques inconnues jusqu'alors. On a maintenant trouvé que le nouvel analogue de PGEi constitué par l'ester méthylique de roxo-6-diméthyl-17S,20 PGE, a les propriétés pharmacologiques des Prostaglandines naturelles et constitue, dans certains aspects de ses activités, un perfectionnement.

La présente invention réside donc dans l'oxo-6-dimêthyl-17S,20 PGE, et ses esters, c'est-à-dire des analogues de la Prostaglandine E, répondant à la formule;

z —cook

I

t oh dans laquelle Y représente un chaînon vinylène trans

Z représente un chaînon éthylène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente une liaison simple, R4 représente un groupe méthyl-2S-hexyle et la ligne pointillée attachée aux atomes de carbone des positions 11 et 15 traduit la configuration a (c'est-à-dire la configuration S), ainsi que leurs clathrates de cyclodextrine et, quand R, représente un atome d'hydrogène, les sels métalliques de l'acide correspondant.

Selon une caractéristique de la présente invention, les analogues de la Prostaglandine E, de formule IV dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés par hydrolyse en groupes hydroxy des groupes OR9 d'un composé de formule générale:

0

z-cocr

L

dans laquelle R1' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, R9 représente un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydro-furannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-1-éthyle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, puis, quand R1' représente un atome d'hydrogène, et si on le désire, par transformation soit en ester de formule générale IV dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, soit en un sel d'une base minérale ou organique, selon les méthodes décrites plus loin.

On peut transformer les groupes OR9 des composés de formule générale V en groupes hydroxy par hydrolyse acide modérée:

1) à l'aide d'une solution aqueuse d'acide organique tel que l'acide acétique, propionique, oxylique ou p-toluènesulfonique, ou d'une solution aqueuse d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhydri-que ou sulfurique, avantageusement en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol (de préférence le méthanol), ou un éther tel que le diméthoxy-l,2-éthane, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne (de préférence le tétrahydrofuranne), à une température allant de la température ambiante à 75° C (de préférence en dessous de 45e C), ou

2) à l'aide d'une solution anhydre d'un acide organique tel que l'acide p-toluènesulfonique ou trifluoroacétique au sein d'un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de 10 à 45° C. Avantageusement, on exécute cette hydrolyse modérée à l'aide d'un mélange d'acide chlorhydrique, d'eau et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide chlorhydrique, d'eau et de méthanol, d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, ou d'un mélange d'acide p-toluènesulfonique et de méthanol.

Les composés de formule générale V peuvent être préparés par oxydation d'un composé de formule générale:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

635318

4

oh

-coca

9

dans laquelle divers symboles sont tels que définis précédemment par des méthodes connues en soi pour la transformation d'un groupe hydroxy en position 9 d'un composé prostaglandinique en groupe oxo. Par l'expression méthodes connues en soi, telle qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature chimique.

De préférence, on exécute cette oxydation en milieu neutre, dans des conditions modérées, par exemple par réaction avec:

1 ) un complexe sulfure de diméthyle/N-chlorosuccinimide, un complexe thioanisole/N-ehlorosuccinimide, un complexe sulfure de diméthyle/chlore ou un complexe thioanisole/chlore au sein d'un haloalcane, par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, ou dans du toluène, à une température de —30 à 0 C [cf. «J. Amer. Chem. Soc.», 94, 7586 (1972)],

2) un complexe trioxyde de chrome/pyridine, par exemple du réactif de Collins, au sein d'un haloalcane, par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, à une température allant de 0 C à la température ambiante et, de préférence, à 0 C, ou

3) du réactif de Jones en présence d'acétone et d'acide sulfurique dilué, à une température allant de 0 C à la température ambiante.

Les composés de formule générale VI, c'est-à-dire, en somme, de formule générale suivante:

•ocr

ÓR 9

t

I

ÒR9

dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés par hydrolyse en milieu acide d'un composé de formule générale: i

I

cr9

dans laquelle la ligne en zigzag /w attachée à l'atome de carbone de la position 5 indique que la double liaison entre les atomes de carbone en positions 5 et 6 est Z ou E, et les autres symboles sont tels que définis précédemment.

On doit exécuter précautionneusement l'hydrolyse pour éviter l'élimination des groupes R'; on peut l'exécuter à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique, par exemple l'acide acétique, pro-pionique, oxalique ou p-toluènesulfonique, ou d'une solution aqueuse d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique ou sulfurique, en la présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple un éther tel que le diméthoxy-1,2-éthane, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne de préférence le tétrahydrofuranne, à une température de 0 à 75 C (de préférence entre 0 C et la température ambiante). Avantageusement, on peut exécuter l'hydrolyse à l'aide d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de tétrahydrofuranne, ou d'acide chlorhydrique dilué. La progression de cette hydrolyse est de préférence surveillée par Chromatographie en couche mince pour éviter l'élimination des groupes R9.

On prépare les composés de formule générale VII par dêshydro-halogénation d'un composé de formule générale:

coor dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, les configurations absolues sur les atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5S, 6S), (5R, 6R), (5S, 6R) ou (5R, 6S), ou un de leurs mélanges, et les autres symboles sont tels que définis précédemment.

On peut exécuter cette déshydrohalogénation à l'aide d'un réactif connu de déshydrohalogénation, par exemple:

1) quand X représente un atome de brome, une bicycloamine telle que le DBU (diaza-1,5 bicyclo[5.4.0]undécène-5), le DBN (diaza-1,5 bicyclo[4.3.0]nonène-5) ou le DABCO (diaza-1,4 bicyclo[2.2.2]octane), ou un alcoolate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou

2) quand X représente un atome d'iode, une bicycloamine telle que le DBN, le DBU ou le DABCO, ou un alcoolate (contenant de 1 à 4 atomes de carbone), un peroxyde, un carbonate, un hydroxyde, un benzoate, un acétate, un trifluoroacêtate ou un bicarbonate de métal alcalin, tel que le sodium ou le potassium, ou l'acétate d'argent ou le peroxyde de tétraméthylammonium. On peut exécuter la réaction à une température allant de la température ambiante jusqu'à

110 " C, de préférence jusqu'à 80'" C, et quand :

1) le réactif est une bicycloamine, en présence, si on le désire, d'un solvant organique inerte, mais de préférence en l'absence d'un solvant organique inerte ou en présence de toluène ou de benzène, ou

2) quand le réactif est autre qu'une bicycloamine, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou la N,N-diméthylformamide.

On peut préparer les composés de formule générale VIII à partir d'un composé de formule générale:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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Ór10

or il dans laquelle R10 et R1 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe tétrahydro-pyrannyle-2 ou un groupe tétrahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-l-éthyle, les configurations absolues sur les atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5S, 6S), (5R, 6R), (5S, 6R) ou (5R, 6S) ou un de leurs mélanges, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, quand un des deux symboles R10 et R11 ou les deux représentent de l'hydrogène, par réaction du composé de formule générale IX avec un dihydro-2,3-pyranne, un dihydro-2,3-furanne ou de l'éther éthylvinylique, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'un agent de condensation, par exemple l'acide p-toluènesulfonique. On comprendra que les composés de formule générale VIII tombent dans le domaine de la formule générale IX quand R10 et Rn représentent l'un et l'autre un groupe tétrahydro-pyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle ou un groupe éthoxy-l-éthyle.

Les composés de formule générale IX, dans laquelle les configurations absolues sur les atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5R, 6R) ou (5S, 6S), ou un mélange des deux et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par bro-muration, ou ioduration, et cyclisation simultanées d'un composé de formule générale:

c) d'iode et d'iodure de potassium en présence de carbonate ou 1 de bicarbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potas sium, dans de l'eau, ou (IX) d) d'iode en présence d'un carbonate de métal alcalin, par exem-5 pie de sodium ou de potassium, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme, à une température allant de 0 C à la température ambiante. Le produit de formule générale IX ainsi obtenu est un mélange d'isomères dans lesquels les configurations absolues sur les atomes de carbone des posilo tions 5 et 6 sont (5R, 6R) et (5S, 6S). Si on le désire, on peut séparer ce mélange par Chromatographie liquide en colonne, en couche mince ou à haute performance, sur gel de silice, pour obtenir chacun des isomères, bien qu'une telle séparation ne soit pas obligatoire.

Les composés de formule générale IX, dans laquelle les configurations absolues sur les atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5R, 6S) ou (5S, 6R), ou un mélange des deux, et les divers symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale:

20

30

?H

eis cocr

1'

(X)

dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est eis et les divers symboles sont tels que définis précédemment.

On peut exécuter commodément la transformation d'un composé 55 de formule générale X en un composé de formule générale IX quand :

1) X dans le composé de formule générale IX représente un atome de brome, à l'aide de N-bromosuccinimide ou de N-bromo-acétamide au sein d'un solvant aprotique, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'éther di- 60 éthylique, la N,N-diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, ou d'un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température de —30 à 70° C, ou

2) X dans le composé de formule générale IX représente un atome d'iode, à l'aide : 65

a) d'iode dans de la pyridine,

b) de periodate de potassium et d'iodure de potassium dans de l'acide acétique aqueux,

ocr

1'

(XI)

dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est trans et les divers symboles sont tels que définis précédemment par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale X en composés de formule générale IX. Le produit de formule générale IX ainsi obtenu est un mélange d'isomères dans lesquels les configurations absolues sur les atomes de carbone en positions 5 et 6 sont (5R, 6S) et (5S, 6R). Si on le désire, on peut séparer ce mélange par Chromatographie liquide en colonne, en couche mince ou à haute performance, sur gel de silice, pour obtenir chacun des isomères, bien qu'une telle séparation ne soit pas obligatoire.

Les composés de formule générale XI peuvent être préparés par photo-isomérisation des composés de formule générale X à l'aide de la lumière d'une lampe à vapeur de mercure sous haute pression, en présence de sulfure de diphényle ou de disulfure de diphényle, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple un mélange de benzène et de méthanol, à la température ambiante. Le produit obtenu peut être purifié par Chromatographie en colonne ou en couche mince sur gel de silice prétraité par du nitrate d'argent, pour obtenir les composés de formule générale XI.

Selon une autre caractéristique de la présente invention, les analogues de la Prostaglandine E, de formule IV, dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, peuvent aussi être préparés par hydrolyse en groupe hydroxy des groupes —OR15 et —OR16 d'un composé de formule générale:

z-cocr

1'

(XVIII)

°"15

or dans laquelle RIS et R16, identiques ou différents, représentent cha

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6

cun un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2 (chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle), un groupe éthoxy-l-éthyle ou un groupe triméthylsilyle, au moins un des deux symboles R15 et R16 devant représenter un groupe triméthylsilyle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale V en le composé de formule IV, puis, quand R1' représente un atome d'hydrogène, et si on le désire, par transformation soit en ester de formule générale IV dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, soit en un sel d'une base minérale ou organique selon les méthodes décrites plus loin.

On peut préparer les composés de formule générale XVIII à partir d'un composé de formule générale:

z-coor or i

i or dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale VI en composés de formule générale V.

On peut préparer les composés de formule générale XIX à partir d'un composé de formule générale:

z-coor

■

18

dans laquelle R17 et R18, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-l-éthyle, au moins un des symboles R17 et R18 devant représenter un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment par réaction avec un agent de triméthylsilylation approprié, par exemple la N-triméthylsilyldiéthylamine ou la N,0-bis-(triméthylsilyl)acétamide, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'acétone ou le chlorure de méthylène et, de préférence, à la température ambiante.

Les composés de formule générale XX, c'est-à-dire, en somme, de formule générale suivante:

ch

« . •

.cocr cr

ór dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale IX dans laquelle au moins un des symboles R10 et R11 représente un atome d'hydrogène, par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale VIII en composés de formule générale VI, via les composés de formule générale VII.

Si on le désire, on peut préparer les composés de formule générale IX ou X, où R1' est un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par estérification d'un composé de formule générale IX ou X, où R1' est un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par des méthodes connues en soi pour l'estêrification des acides carboxyliques, par exemple par réaction avec:

a) le diazométhane, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique, à une température de —10 à 25°C et, de préférence, à 0°C pour obtenir l'ester méthylique,

b) l'alcool correspondant en présence de dicyclohexylcarbodi-imide comme agent de condensation, ou c) l'alcool correspondant après formation d'un anhydride mixte par addition d'une amine tertiaire puis d'un halogénure de pivaloyle ou d'un halogénure d'arylsulfonyle ou d'alcoylsulfonyle (cf. les brevets britanniques Nos 1362956 et 1364125 de la titulaire).

On peut préparer les matières de départ de formule générale X par les méthodes décrites dans les demandes de brevets japonais publiées avant examen N™ 49-124048,49-134656, 50-13362, 50-25549, 50-101340 et 51-68547, les brevets britanniques Nos 1398291, 1450691,1464916 et 1483240, et les brevets américains Nos 3962312, 3966792 et 4024174, ou par des modifications évidentes de ces méthodes.

Comme on l'a dit plus haut, les analogues de la Prostaglandine E! de formule IV, dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, peuvent être préparés par estérification de l'acide correspondant de formule IV dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction avec:

a) le diazométhane, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique, à une température de —10 à 25° C et, de préférence, à 0°C pour obtenir l'ester méthylique,

b) l'alcool correspondant en présence de dicyclohexylcarbodi-imide comme agent de condensation, ou c) l'alcool correspondant après formation d'un anhydride mixte par addition d'une amine tertiaire et d'un halogénure de pivaloyle ou d'un halogénure d'alcoylsulfonyle ou d'arylsulfonyle (cf. les brevets britanniques Nos 1362956 et 1364125 de la titulaire).

On peut préparer les clathrates de cyclodextrine des analogues de Prostaglandine Ej de formule IV, en dissolvant la cyclodextrine dans de l'eau ou dans un solvant organique miscible à l'eau et en ajoutant à la solution l'analogue de Prostaglandine dans un solvant organique miscible à l'eau. On chauffe alors le mélange et on isole le clathrate de cyclodextrine formé, en concentrant le mélange sous pression réduite ou en le refroidissant et en séparant le produit par filtration ou décantation. On peut faire varier la proportion de solvant organique par rapport à l'eau selon les solubilités des matières de départ et des produits de réaction. De préférence, on ne laisse pas la température s'élever au-dessus de 70° C pendant la préparation des clathrates de cyclodextrine. On peut utiliser, pour leur préparation, des cyclo-dextrines a, ß ou y ou leurs mélanges. La transformation en leurs clathrates de cyclodextrine sert à accroître la stabilité des analogues de Prostaglandines.

Comme il a été dit plus haut, on peut, si on le désire, transformer en sels des composés de formule générale IV dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, par des méthodes connues en soi. De préférence, ces sels sont des sels non toxiques. Par le terme sels non toxiques, tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des sels dont les cations sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les utilise à des doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des composés de formule

5

10

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générale IV ne soient pas contrariées par des effets secondaires imputables à ces cations. De préférence, ces sels sont solubles dans l'eau. Parmi les sels qui conviennent, on peut citer les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, les sels d'ammonium et les sels d'amines pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire non toxiques). Les aminés qui conviennent pour former de tels sels avec des acides carboxyliques sont bien connues et comprennent, par exemple, les aminés dérivant, en théorie, du remplacement d'un ou de plusieurs des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des groupes, qui peuvent être identiques ou différents quand plus d'un atome d'hydrogène est remplacé, choisis par exemple, parmi les groupes alcoyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupes hydroalcoyles contenant de 1 à 3 atomes de carbone. Les sels d'amines non toxiques qui conviennent sont, par exemple, les sels de tétra-alcoylammonium, tels que ceux de tétraméthylammonium, et d'autres sels d'amines tels que les sels de méthylamine, de diméthylamine, de cyclopentylamine, de benzylamine, de phénéthylamine, de pipéri-dine, de monoéthanolamine, de diéthanolamine, de lysine ou d'arginine.

On peut préparer ces sels à partir des acides de formule générale IV, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction de quantités stœchiométriques d'un acide de formule générale IV et de la base appropriée, par exemple un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, de l'hydroxyde d'ammonium, de l'ammoniac ou une amine organique, au sein d'un solvant convenable. On peut isoler les sels par lyophilisation de la solution ou, s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel, par filtration, après élimination d'une partie du solvant si c'est nécessaire.

Les analogues de la Prostaglandine E, de formule IV, leurs clathrates de cyclodextrine et leurs sels lorsqu'ils existent ont les intéressantes propriétés pharmacologiques typiques des Prostaglandines, de façon sélective, en particulier l'activité d'hypotension, l'activité d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines, l'activité d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et de l'ulcération gastrique, et sont utiles pour le traitement de l'hypertension, pour le traitement des troubles de la circulation périphérique, pour la prévention et le traitement de la thrombose cérébrale et de l'infarctus du myocarde et pour le traitement des ulcères gastriques. Par exemple, dans des tests standards de laboratoire:

a) en administration intraveineuse au chien anesthésié à l'allo-barbital, les produits selon l'invention provoquent des chutes de tension artérielle de 32 et 60 mmHg durant 8 et 11 min aux doses respectives de 0,2 à 0,5 Hg/kg de poids corporel de l'animal,

b) ils provoquent une inhibition de 50% de l'agrégation des plaquettes sanguines, induite par l'adénosinediphosphate dans du plasma de rats, riche en plaquettes à la concentration de

1,8 x 10-3 |ig/ml, par comparaison avec des témoins,

c) ils provoquent une augmentation du pH de l'acide gastrique de 2,0-2,5 à au moins 4,0 chez 50% des rats traités à la pentagastrine quand on le perfuse dans l'estomac au taux de 0,44 jxg par animal et par minute,

d) dans l'ulcération par stress chez les rats [provoquée par la méthode de Takagi et Obake «Jap. J. Pharmac.», 18,9-18 (1968) par immersion des rats dans un bain d'eau à 19° C pendant 6 h], ils provoquent 74,06% et 61,52% d'inhibition de l'ulcération par stress en administration orale aux doses respectives de 10 et 20 ng/kg de poids corporel de l'animal, et e) dans l'ulcération induite chez les rats par l'indométhacine, ils provoquent 83,25% et 92,64% d'inhibition de l'ulcération en administration orale aux doses respectives de 5 et 10 ng/kg de poids corporel de l'animal.

Les analogues de Prostaglandines de la présente invention, leurs clathrates de cyclodextrine et leurs sels, lorsqu'ils existent, peuvent causer de la diarrhée. Mais en administration orale, la dose nécessaire pour provoquer la diarrhée chez 50% des souris traitées est 10 mg/kg de poids corporel de l'animal.

Les composés de formule V et XVIII sont nouveaux et comme tels constituent une caractéristique de la présente invention.

Les exemples de référence et les exemples qui suivent illustrent la préparation des nouveaux analogues de Prostaglandine E! de la présente invention. Dans ces divers exemples, IR, RMN, CCM et CCGS signifient respectivement: spectre d'absorption infrarouge, spectre de résonance magnétique nucléaire, Chromatographie en couche mince et Chromatographie en colonne sur gel de silice.

Les proportions relatives de solvants, par exemple pour les séparations chromatographiques, sont en volumes.

Exemple de référence 1 :

Ester méthylique de l'acide bromo-5-èpoxy-6,9-bis-( têtrahydropyranyl-2-oxy )-l 1,15 prostène-13-oïque-( 13E)-(5RS, 6RS, 9a, lia, 15S)

Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,4 g de l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9-bis-(tétrahydro-pyrannyl-2-oxy)-l l,15-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 1 la, 15S) dans un mélange de 30 ml de chlorure de méthylène et de 6 ml de N,N-diméthylformamide à une suspension de 1,35 g de N-bromo-succinimide dans 50 ml de chlorure de méthylène, à une température de —20 à — 10°C, et on agite le mélange pendant 30 min à la même température. On verse ensuite le mélange réactionnel dans un mélange glace/eau et on extrait par de l'éther diéthylique. On lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (4/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 3,43 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:

CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle = 2/1): Rf= 0,65 et 0,69

IR (film liquide): v = 1745,1440,1030,980 cm-'

RMN (solution dans CDC13): S = 5,72-5,30 (2H, m), 4,80-4,46 (3H, m), 4,32-2,32 (11H, m), 1,00-0,75 (3H, m)

Par le même procédé que celui décrit ci-dessus, on prépare le composé suivant:

a) A partir de l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9-bis-(tétra-hydropyranyl-2-oxy)-11,15-méthyl-16-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 1 la, 15S, 16S), on prépare l'ester méthylique de l'acide bromo-5-époxy-6,9-bis-(tétrahydropyranyl-2-oxy)-11,15-méthyl-16-prostène-13-transoïque-(13E)-(5RS, 6RS, 9a, 1 la, 15S, 16S) ayant les caractéristiques physiques suivantes:

CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle/mé-thanol = 19/38/1): Rf = 0,45 et 0,54

IR (film liquide): v = 1710,1440,1020,980 cm-1

RMN (solution dans CDC13): 8 = 8,70 (1H, large s), 5,70-5,25 (2H, m), 4,80-4,45 (3H, m), 4,23-3,25 (8H, m), 1,02-0,75 (6H, m).

Exemple de référence 2:

Ester méthylique de l'acide iodo-5-époxy-6,9-bis-(tétrahydropyranyl-2 oxy)-ll, 15-(propyl-3 cyclopentyl)-15-pentanor-16,17,18,19, 20-prostène-13-oïque-( 13E)-(5RS, 6RS, 9alla, 15S)

A une solution de 980 mg d'ester méthylique de l'acide hydroxy-9-bis-(tétrahydropyranyl-2 oxy)-11,15-(propyl-3-cyclopentyl)-15-pentanor-16,17,18,19,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 1 la, 15S) dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute une solution de 1,428 g de bicarbonate de sodium dans 15 ml d'eau et on refroidit le mélange entre 0 et 5"C au bain de glace. On ajoute au mélange, par portions, une solution de 0,475 g d'iode dans 20 ml de chlorure de méthylène, à la même température, puis on agite le mélange réactionnel pendant 1 h. On ajoute à ce mélange une solution aqueuse de thiosulfate de sodium jusqu'à ce que la couleur de l'iode disparaisse. On extrait le mélange réactionnel par du chloroforme, on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un

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8

mélange (1/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 974 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:

CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle = 2/1): Rf= 0,60

IR (film liquide): v = 2950,2875,1742 cm-1 RMN (solution dans CDC13): 5 = 5,68-5,30 (2H, m), 4,78-4,48 (3H, m), 3,67 (3H, s), 0,98-0,76 (3H, m)

Par le même procédé que celui décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants:

a) A partir de l'ester méthylique de l'acide trihydroxy-9,11,15-méthyl-15-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, lia, 15RS), on prépare l'ester méthylique de l'acide iodo-5-époxy-6,9-dihydroxy-l 1,15-méthyl-15-prostène-13-oïque-(13E)-(5RS, 6RS, 9a, lia, 15RS) ayant les caractéristiques physiques suivantes:

CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf = 0,45 IR (film liquide): v = 2970, 2950, 2880,1745 cm-' RMN (solution dans CDC13): 8 = 5,82-5,3 (2H, m), 4,71-4,45 (1H, m), 4,3-3,7 (2H, m), 3,69 (3H, s)

b) A partir de l'ester méthylique de l'acide trihydroxy-9,11,15-diméthyl-17,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, lia, 15S, 17S), on prépare l'ester méthylique de l'acide iodo-5-époxy-6,9-dihydroxy-ll,15-diméthyl-17,20-prostène-13-oïque-(13E)-(5RS, 6RS, 9a, lia, 15S, 17S) ayant les caractéristiques physiques suivantes:

CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf = 0,42

IR (film liquide): v = 2980,2950,1850, 1750 cm-'

RMN (solution dans CDC13): 8 = 5,5-5,3 (2H, m), 3,54 (3H, s).

Exemple de référence 3:

Ester méthylique de l'acide iodo-5-époxy-6,9-bis-(tétrahydropyranyl-2-oxyJ-lI, l5-méthyl-15-prostène-13-oïque-( 13E)-(5RS, 6RS,

9a, lia, 15RSJ

A une solution de 1,067 g de l'ester méthylique, préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2a, dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,4 mg d'acide p-toluènesulfonique et 1,337 g de dihydro-2,3-pyranne et on agite le mélange à — 4°C pendant 4 Vi h. On neutralise ensuite le mélange réactionnel à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait par du chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (2/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,2 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:

CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/1): Rf= 0,67

IR (film liquide): v = 2950, 2880,1745 cm"1 RMN (solution dans CDC13): 8 = 5,8-5,2 (2H, m), 5,1-4,3 (3H, m), 3,67 (3H, s)

a) A partir de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2b, on prépare l'ester méthylique de l'acide iodo-5-époxy-6,9-bis-(tétrahydropyranyl-2-oxy)-11,15-diméthyl-17,20-prostène-13-oï-que-(13E)-(5RS, 6RS, 9a, 1 la, 15S, 17S) ayant les caractéristiques physiques suivantes:

CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf = 0,70 IR (film liquide): v = 2950,2880,1745 cm"'

RMN (solution dans CDC13): 5 = 5,5-5,12 (2H, m), 4,63-4,4 (2H, m), 3,54 (3H, s)

Exemple de référence 4:

Ester méthylique de l'acide oxo-6-hydroxy-9-bis-(tétrahydropyranyl-2 ' oxy)-ll, 15-prostène-13-oïque-(13E)-(9a, lia, 15S)

Sous atmosphère d'azote, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 970 mg d'ester méthylique de l'acide bromo-5 époxy-6,9-bis-(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l 1,15-prostène-13-oïque-(13E)-(5RS, 6RS, 9a, lia, 15S) — préparé comme décrit dans l'exemple de référence 1 — et de 2 ml de DBU, puis on refroidit à 0°C. On ajoute 6 ml d'eau au mélange réactionnel qu'on acidifie ensuite à pH 1 par de l'acide chlorhydrique IN, à O C, et qu'on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne le composé cherché brut ayant la caractéristique physique suivante:

CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle/n-hexane = 1/1): Rf = 0,31.

Exemple de référence 5:

Ester méthylique de l'acide oxo-6-hydroxy-9-bis-(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l 1,15-méthyl-16-prosténe-13-oïque-( 13E)-(9a, lia, 15S, 16S)

Sous atmosphère d'azote, on agite à 70° C pendant 3 h une solution de 2,233 g de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple de référence la, et de 7,4ml de DBU, puis on refroidit à 0°C. Au mélange réactionnel on ajoute 37 ml d'acide chlorhydrique IN et 37 ml d'une solution tampon au phosphate (pH 6,68) en refroidissant à 0°C. On extrait rapidement le mélange réactionnel par de l'éther diéthylique. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne un produit huileux. A une solution du produit huileux ainsi obtenu dans 40 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 4 ml d'eau et 4 ml d'acide acétique aqueux à 65% (en volumes) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h, puis on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par de l'eau, par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne

I,323 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:

CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/1): Rf = 0,34

IR (film liquide): v = 3425,1740,1710, 970 cm-1 RMN (solution dans CDC13): S = 5,7-5,3 (2H, m), 4,75-4,4 (2H, m), 3,66 (3H, s), 4,4-3,25 (7H, m), 1,05-0,7 (6H, m)

a) A partir de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple de référence 3a, on prépare l'ester méthylique de l'acide oxo-6-hydroxy-9-bis-(tétrahydropyranyl-2-oxy)-11,15-diméthyl-17,20-prostène-13-oï-que-(13E)-(9a, lia, 15S, 17S) ayant les caractéristiques physiques suivantes:

CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/1): Rf = 0,33

IR (film liquide): v = 2950,2880,1745 cm"1 RMN (solution dans CDC13): 8 = 5,51-5,15 (2H, m), 4,66-4,36 (2H, m), 3,51 (3H, s)

Exemple de référence 6:

Ester méthylique de l'acide dioxo-6,9-bis-(tétrahydropyranyl-2 oxy)-

II,15-prostène-13-oïque-( 13E)-( lia, 15S)

A une solution de l'ester brut, préparé comme décrit dans l'exemple de référence 4 dans 10 ml d'éther diéthylique, on ajoute 10 ml d'une solution d'acide chromique (obtenue à partir de 760 mg de trioxyde de chrome, de 2,56 g de sulfate de manganèse, de 0,84 ml d'acide sulfurique et de 19 ml d'eau), à 0-5° C, et on agite le mélange à la même température pendant 1 h. On extrait le mélange réactionnel par de l'éther diéthylique et on lave l'extrait par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (17/3) de n-hexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 480 mg du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:

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CCM (solvant de développement: acétate d'êthyle/n-hexane = 1/1): Rf = 0,45

a) A partir de l'ester préparé comm décrit dans l'exemple de référence 5a, on prépare l'ester méthylique de l'acide dioxo-6,9-bis-(tétrahydropyranyl-2-oxy)-11,15-diméthyl-17,20-prostène-13-oïque-(13E)-(1 la, 15S, 17S) ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle = 2/1): Rf= 0,39

IR (film liquide): v = 2950,2880,1750,1720 cm-' RMN (solution dans CDC13): 8 = 5,6-5,21 (2H, m), 4,66-4,45 (2H, m), 3,51 (3H, s)

Exemple de référence 7:

Ester méthylique de l'acide dioxo-6,9-dihydroxy-l 1,15-prosténe-13-oïque-( 13E)-(lia, 15S) [ester méthylique de l'oxo-6 PGE1J

A une solution de 480 mg de l'ester méthylique de l'acide dioxo-6,9-bis-(tétrahydropyranyl-2 oxy)-11,15-prostène-13-oïque-( 13E)-( 11 a, 15S), préparé comme décrit dans l'exemple de référence 6, dans

1 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 3 ml d'acide acétique aqueux à 65% (en volumes) et on agite le mélange à 45° C pendant 3 h. On dilue le mélange réactionnel avec 16 ml d'eau et on l'extrait par un mélange (1/1) d'acétate d'éthyle et de n-hexane. On lave l'extrait par de l'eau, par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/1) d'acétate d'éthyle et de n-hexane, ce qui donne 177 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:

CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf = 0,32 IR (film liquide): v = 3630-3510,1740,1723,1440,1372,1242, 1178,1160,1078, 975 cm->

RMN (solution dans CDC13): 5 = 5,65-5,40 (2H, m), 4,28-3,85 (2H, m), 3,65 (3H, s), 2,93-2,05 (10H, m), 1,00-0,75 (3H, m)

Exemple 1:

En opérant comme à l'exemple de référence 7, mais à partir de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple de référence 6a, on prépare l'ester méthylique de l'acide dioxo-6,9-dihydroxy-11,15-diméthyl-17,20-prostène-13-oïque-(13E)-(l la, 15S, 17S) [ester méthylique de l'oxo-6-diméthyl-17S, 20 PGE,] ayant les caractéristiques physiques suivantes:

CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf = 0,39 IR (film liquide): v = 2980,2950, 2890, 1750, 1720, 1440 cm-' RMN (solution dans CDC13): S = 5,65-5,50 (2H, m), 4,3-3,9 (2H, m), 3,67 (3H, s), 1,0-0,7 (6H, m)

Exemple 2:

Clathrate de cyclodextrine a de l'ester méthylique de l'oxo-6 diméthyl-17S,20 PGE!

On ajoute une solution de 3,64 mg d'ester méthylique de l'oxo-6-diméthyl-17S,20 PGE!, préparé comme décrit dans l'exemple 1, dans

0,6 ml d'éthanol à une solution de 110,66 mg de cyclodextrine a dans

2 ml d'eau, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 min. On concentre le mélange sous pression réduite, ce qui donne 98,22 mg du clathrate de cyclodextrine cherché. La teneur de ce produit en ester méthylique d'oxo-6-diméthyl-17S,20 PGE] est de 3,2% en poids.

Exemple 3:

Clathrate de cyclodextrine ß de l'ester méthylique de l'oxo-6-diméthyl-17S, 20 PGE1

On ajoute une solution de 3,35 mg de l'ester, préparé comme décrit dans l'exemple 1, dans 0,6 ml d'éthanol à une solution de 41,9 mg de cyclodextrine ß dans 2,1 ml d'eau, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 min. On concentre le mélange sous pression réduite, ce qui donne 35,28 mg du clathrate de cyclodextrine cherché. La teneur de ce produit en ester méthylique d'oxo-6-diméthyl-17S,20 PGEi est de 8,1% en poids.

La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un nouveau composé thérapeutiquement utile de formule générale IV ou un de ses clathrates de cyclodextrine, ou, quand R1 dans la formule IV représente un atome d'hydrogène, un de ses sels en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. En pratique clinique, on administrera normalement les nouveaux composés de formule générale IV par voie orale, vaginale, rectale ou parentérale.

Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres dispersables et les granulés. Dans ces compositions solides, un ou plusieurs des composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, l'amidon de pomme de terre, l'acide alginique, le lactose ou le mannitol. Ces compositions peuvent aussi comprendre, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant les diluants inertes habituellement utilisés en pharmacie, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants, tels que des agents de mouillage et de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de substance absorbable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs des substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.

Les compositions solides pour l'administration vaginale comprennent les ovules préparés de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs.

Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires préparés de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs.

Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme solvants ou milieux de suspension non aqueux, on peut citer le propylèneglycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales telle l'huile d'olive, et les esters organiques injectables tel l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels que des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. Ces compositions peuvent être stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants ou par irradiation. On peut aussi les fabriquer sous forme de compositions solides stériles, qui peuvent être dissoutes extemporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu injectable stérile.

Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention est variable, mais il est nécessaire qu'il représente une proportion telle qu'on obtienne un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps. En général, les préparations doivent normalement contenir au moins 0,025% en poids de substance active quand elles sont destinées à l'administration par injection; pour l'administration orale, les préparations contiendront normalement au moins 0,1% en poids de substance active. La dose à employer dépend de l'effet thérapeutique désiré, du mode d'administration et de la durée du traitement.

Chez l'être humain adulte, les doses par personne sont généralement comprises entre 0,005 et 5 mg en administration orale dans le traitement de l'hypertension, entre 0,005 et 5 mg en administration orale dans le traitement des troubles de la circulation périphérique, entre 0,01 et 50 mg en administration orale dans la prévention et le traitement de la thrombose cérébrale et de l'infarctus du myocarde,

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et entre 0,0005 et 1 mg en administration orale dans le traitement de l'ulcération gastrique.

L'exemple qui suit illustre les compositions pharmaceutiques selon l'invention.

Exemple 4:

On dissout dans de l'éthanol (10 ml) de l'ester méthylique de l'oxo-6 diméthyl-17S,20 PGEj (2 mg), on mélange la solution avec du mannitol (18,5 g), on tamise à travers un tamis de maille 30 (standard britannique), on sèche à 30° C pendant 90 min et on tamise de nouveau à travers un tamis de maille 30 (même standard). On ajoute de l'Aérosil (silice microfine: 200 mg) et on introduit à la machine la 5 poudre obtenue dans cent capsules N° 2 en gélatine dure, de façon à obtenir des capsules contenant chacune 20 jtg de l'ester ci-dessus, qui est libéré dans l'estomac après ingestion des capsules. Aérosil est une marque déposée.

Claims

635318
2. Procédé de préparation de l'analogue de Prostaglandine selon la revendication 1 dans la formule duquel les divers symboles sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse en groupes hydroxy les groupes OR15 et OR16 d'un composé de formule générale:

z-coor"

dans laquelle R15 et R16 représentent chacun un groupe tétrahydro-pyrannyle-2 non-substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, puis, si on le désire, on transforme l'acide ou l'ester obtenu en clathrate de cyclodextrine.

2

REVENDICATIONS I. Analogues de la Prostaglandine Elt répondant à la formule:

(IV)

6 5 ^ ^—CODR1

dans laquelle Y représente un chaînon vinylène trans, Z représente un chaînon éthylène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente une liaison simple, R4 représente un groupe méthyl-2S-hexyle et la ligne pointillée rattachée à l'atome de carbone en position 11 et à l'atome de carbone en position 15 traduit la configuration a, leurs clathrates de cyclodextrine ainsi que les sels des produits pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'hydrolyse des groupes OR15 et OR16 est une hydrolyse modérée exécutée en milieu acide à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique ou minéral, à une température allant de la température ambiante à 75 C, ou à l'aide d'une solution anhydre d'un acide organique dans un alcanol inférieur, à une température de 10 à 45° C.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'hydrolyse exécutée à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide se fait en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, et à une température allant de la température ambiante à 45 JC.
5. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un analogue de Prostaglandine selon la revendication 1, un de ses clathrates de cyclodextrine, ou, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, un de ses sels avec une base minérale ou organique, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques.
6. A titre de moyens pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 2, les composés de formule générale:

z-c03r-

(XVIII)

V^-V-R»

dans laquelle R15 et R16 sont tels que définis dans la revendication 2 et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1.