CH638226A5 - Derivatives of 9-fluoroprednisolone - Google Patents
Derivatives of 9-fluoroprednisolone Download PDFInfo
- Publication number
- CH638226A5 CH638226A5 CH296278A CH296278A CH638226A5 CH 638226 A5 CH638226 A5 CH 638226A5 CH 296278 A CH296278 A CH 296278A CH 296278 A CH296278 A CH 296278A CH 638226 A5 CH638226 A5 CH 638226A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- dione
- hydroxy
- pregnadiene
- fluoro
- compound according
- Prior art date
Links
- WAIJIHDWAKJCBX-BULBTXNYSA-N 9-Fluoroprednisolone Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WAIJIHDWAKJCBX-BULBTXNYSA-N 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 44
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 43
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N (8r,9s,10s,13s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1C1=CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 11
- -1 for example Chemical class 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical class C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 3
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 3
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- XCESQNFRBAHSGO-WRJHFWDFSA-N (8s,10s,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@@H](C(=O)C)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XCESQNFRBAHSGO-WRJHFWDFSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTIKAHQFRQTTAY-UHFFFAOYSA-N fluoro(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)F CTIKAHQFRQTTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHTUQUSBOTPBB-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-methyl-2-pyrrolidin-1-ylbenzimidazole Chemical compound C1CCCN1C1=NC=2C(C)=CC=CC=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 JTHTUQUSBOTPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARMRVBPTRYGBFI-OJINLJEVSA-N 2-[(8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethyl pentanoate Chemical compound C(CCCC)(=O)OCC[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CCC=C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C ARMRVBPTRYGBFI-OJINLJEVSA-N 0.000 description 1
- FOTITZRWZUAVPH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 FOTITZRWZUAVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDYGIMAMLUKRLQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 QDYGIMAMLUKRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006051 Capron® Polymers 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNFMJYXRIMLMBZ-UHFFFAOYSA-N Clemizole hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1C[NH+]1CCCC1 DNFMJYXRIMLMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N heptanoyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCC DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DISPOJHKKXSCLS-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphorylmethanamine Chemical compound CNP(N)(N)=O DISPOJHKKXSCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 9-Fluorpredniso-lons, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten.
Das 9-Fluorprednisolon (=9a-Fluor-llß-17a,21-tri-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion) ist seit langem bekannt. (J. Amer. Chem. Soc., 77,1955,4181). Dieses Kortikoid ist als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate, die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist.
Es wurde gefunden, dass bisher unbekannte Derivate des 9-Fluorprednisolons systemisch nur schwach wirksam sind, aber bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, die meist diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft.
Die neuen Derivate des 9-Fluorprednisolons sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
(I),
worin
R] eine Alkanoylgruppe oder Cycloalkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen oder eine Benzoylgruppe bedeutet und
X ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Alkanoyloxy-gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
Unter einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoylgruppe Rj und einer 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoyloxygruppe X soll eine Gruppe verstanden werden, welche sich von einer offenkettigen oder cyclischen, geradkettigen oder verzweigten Carbonsäure, wie zum Beispiel, Buttersäure Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trime-thylessigsäure, Capronsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentyl-carbonsäure, Cyclohexylcarbonsäure oder Caprylsäure, oder 5 gegebenenfalls der Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure ableiten.
Besonders bevorzugte Alkanoylgruppen Rj und Alkanoyl-oxygruppen X sind solche, die sich von einer bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancarbonsäure ableiten, io 9-Fluorprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Chloratoms sind beispielsweise: Das 17 a-Acetoxy-21 -chlor-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-1,4-pre-gnadien-3,20-dion,
das 21 -Chlor-9a-f luor-11 ß-hydroxy-17 a-propionyloxy-1,4-15 pregnadien-3,20-dion, das 17a-Butyryloxy-21-chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21 -Chlor-9a-fluor-11 ß-hydroxy-17 a-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 20 das 21-Chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion und das 17 a-Benzoyloxy-21 -chlor-9a-fluor-11 ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
9,21-Difluorprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I 25 sind beispielsweise das 17a-Acetoxy-9a-,21-difluor-llß-hydroxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion das 9a, 21-Difluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion, 30 das 17a-Butyryloxy-9a,21-difluor-llß-hydroxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion oder das 9a,21-Difluor-1 lß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion.
9-Fluorprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I mit 35 X in der Bedeutung einer Alkanoyloxygruppe sind vorzugsweise solche, in denen die Reste Ri und X zusammen 5 bis 14 Kohlenstoffatome besitzen. Solche Fluorprednisolon-Derivate sind beispielsweise:
Das 17 a-Acetoxy-9a-f luor-11 ß-hydroxy-21 -propionyloxy-40 l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17a-Acetoxy-21-butyryloxy-9cc-fluor-l lß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17 a-Acetoxy-9a-f luor-11 ß-hydroxy-21 -isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 45 das 17<x-Acetoxy-9cx-fluor-llß-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21-Butyryloxy-9a-fluor-l lß-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17 a-Benzoyloxy-21 -butyryloxy-9a-f luor-11 ß-hydroxy-50 l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 9a-Fluor-l lß-hydroxy-17,21-diisobutyryloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion und das 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-17 a, 21 -divaleryloxy-1,4-pregna-dien-3,20-dion.
55 Die neuen 9-Fluorprednisolon-Derivate können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Das erfindungsge-mässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man den Epoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel II
60
65
(II),
638 226
4
mit Fluorwasserstoff öffnet.
Die neuen Verbindungen können auch folgendermassen hergestellt werden, indem man a) 9-Fluorderivate der allgemeinen Formel III
cii2oh c=o
0
(III)
worin Rx die obengenannte Bedeutung besitzt, in der 21-Stel-lung halogeniert oder verestert oder b) zur Herstellung von 9-Fluorprednisolon-Derivaten der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Fluor-bzw. Chloratoms, einen Orthoester der allgemeinen Formel IV
ch2o worin R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Cy-cloalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phe-nylgruppe und R2 eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe darstellen, mit Trimethylsilylhalogenid oder Tri-phenylmethylhalogenid spaltet.
Das erfindungsgemässe Verfahren und die Verfahrensvariante a können unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in den US-Patentschriften 3 678 034,3 718 671 und 3 828 083 beschrieben sind. Die Ausgangsverbindungen für diese Verfahren könnten unter den in dem US-Patent 3 152 154 und in den deutschen Offenlegungsschriften 23 40 591 und 20 55 221 beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
Das Verfahren (a) kann ebenfalls unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt werden, vorzugsweise, indem man die Verbindung der Formel III in einem mit fluorwasserstoffhal-tigem inerten Lösungsmittel umsetzt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Äther (Diäthyläther, Diisopropylät-her, Tetrahydrofuran, Pyridin, etc.) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan etc. ).
Das Verfahren gemäss Verfahrensvariante (b) kann ebenfalls unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Hydroxysteroide mit Acylchloriden oder Acylanhydriden in Gegenwart von Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff-p-Toluolsulfonsäure, Tri-fluoressigsäure oder in Gegenwart von Basen, wie Kaliumcar-bonat, Pyridin, Collidin oder p-Dimethylaminopyridin ver-estern.
Eine bevorzugte Methode zur Chlorierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III besteht darin, die 21-Hydroxy-gruppe mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise mit Methansulfon-säure oder p-Toluolsulfonsäure zu verestern und anschliessend die Sulfonsäuregruppen gegen Chlor auszutauschen. Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise, indem man ein Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder in Gegenwart wässriger Alkalis auf die Verbindungen der Formel III einwirken lässt. Der Austausch der Sulfonsäuregruppe gegen ein Chloratom erfolgt vorzugsweise, indem man die 21-Sulfonsäureester mit einem Alkalichlorid, wie zum Beispiel Lithiumchlorid in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid umsetzt.
5
Die Spaltung der Orthoester der allgemeinen Formel IV mit Trimethylsilylfluorid, Trimethylsilylchlorid oder Triphenylme-thylchlorid erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einen dipolaren aprotischen Lösungsmittel (Dimethylform-io amid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxyd, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, etc.), einem Äther (Diäthyläther, Diiso-propyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther etc.), einem chlorierten Kohlenwasserstoff (Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachloräthan etc.), einem Kohlenwasserstoff 15 (Benzol, Toluol, Cyclohexan etc.) oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren können somit in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus Prednisolon hergestellt werden, welches seinerseits rela-20 tiv einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, dass die erfindungsgemässen Verbindungen mit relativ geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von ca. 15% aus Diosgenin hergestellt werden können. Demgegenüber sind die Synthesen der bekannten hochwirksamen Kortikoide aus 25 Diosgenin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (ca. 0,5 bis 5 %). Dies ist angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen 30 kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antün-flammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Appli-35 kationnur schwach wirksam.
Die antiinflammatorische Wirksamkeit wurde wie folgt bestimmt: Auf der menschlichen Haut wurde in folgender Weise eine Hyperämie erzeugt.
Auf dem Rücken freiwilliger männlicher und weiblicher 40 Versuchspersonen wurde durch 20 mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt.
Auf gekennzeichnete 4 cm2 grosse Felder innerhalb des gestrippten Bereiches wurden ca. 50 mg der Salbenzubereitungen 45 aufgetragen.
Um vergleichbare Ausgangswerte zu erhalten, wurden Relativzahlen benutzt, da die Farbe der unbehandelten Haut wie auch die Rötung des hyperämischen Bereiches individuell unterschiedlich ist.
so Der Farbwert der unbehandelten Haut wurde als 100, der der gestrippten Haut als 0 angesetzt.
Der Hautfarbwert der in Vasokonstriktion befindlichen Haut (100) wurde durch eine Verhältnisbildung ermittelt.
Geringere, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wur-55 de entsprechend zwischen 0 und 100 bewertet.
In der nachfolgenden Tabelle werden die Mittelwerte, die aus Untersuchungen der verschiedenen Probanden und von verschiedenen Rückenregionen stammen, aufgeführt.
Die systemische Wirksamkeit der Verbindungen wurde mit-60 hilfe des Adjuvans-Ödem-Tests wie folgt ermittelt:
SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5 %igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikani-65 sehen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmasses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend ap-
5
638 226
pliziert man den Ratten oral unterschiedliche Mengen der Testsubstanz. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.
Die in den genannten Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
V asokonstriktionstest
Ergebnisse nach
Adjuvans-Ödem-Test
Nr.
Substanz
Konzentr. %
4 Stunden
8 Stunden
ED5o
I
6a,9a-DifIuor-l lß-hydroxy-
0,1%
58
68
0,04 mg/kg
21 -valeryloxy-1,4-pregnadien-
0,001%
54
66
3,20-dion (=Diflucortolon-
0,00001%
32
36
valerianat)
II
21 - Acetoxy-9a-f luor- llß-
0,1%
55
66
3,8 mg/kg
hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-
0,001%
52
63
pregnadien -3,20-dion
0,00001%
31
42
(DOS 20 55 221)
III
17 a-Acetoxy-9a-f luor-11 ß-
0,1%
67
78
7,7 mg/kg
hydroxy-21 -hexanoyloxy-1,4-
0,001%
60
74
pregnadien-3,20-dion
0,00001%
23
36
IV
17a- Acetoxy-9a-fluor-11 ß-
0,1%
57
74
hydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4-
0,001%
57
68
7,0 mg/kg
pregnadien-3,20-dion
0,00001%
33
42
V
9a-Fluor-l lß-hydroxy-17a,21-
0,1%
65
83
5,0 mg/kg
dipropinyloxy-1,4-pregnadien-
0,001%
58
76
3,20-dion
0,00001%
39
47
VI
21-Butyryloxy-9a-fluor-llß-
0,1%,
62
83
hydroxy-17 a-propionyloxy-1,4-
0,001%
58
76
5,7 mg/kg
pregnadien-3,20-dion
0,00001%
43
47
VII
9a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-17a-
0,1%
60
75
propinyloxy-21 -valeryloxy-
0,001%
57
76
6,0 mg/kg
1,4-pregnadien-3,20-dion
0,00001%
40
43
Villi
17a-Benzoyloxy-9a-fluor-l 1 ß-
0,1%
62
78
hydroxy-21 -propionyloxy-1,4-
0,001%
59
70
überlO mg/kg
pregnadien-3,20-dion
0,00001%
40
43
IX
17 a-Benzoyloxy-21 -butyryloxy-
0,1%
68
82
9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-1,4-pregna-
0,001%
67
80
über
dien-3,20-dion
0,00001%
51
58
10 mg/kg
X
17 a-Benzoyloxy-21 -chlor-9a-
0,1%
60
72
über
fluor-11 ß-hydroxy-1,4-pregna-
0,001%
56
64
10 mg/kg
dien-3,20-dion
0,00001%
43
45
Zu ähnlichen Ergebnissen gelangt man, wenn man die systemische Wirksamkeit der erfindungsgemässen 9-Fluorprednisolon-Derivate mit Hilfe des bekannten Thymolysetests oder des 55 bekannten Natrium-Kaliumretentionstests ermittelt.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbren- 60 nungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cuta-neus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten 6s Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet.
Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
I Synthesen
Beispiel 1
a) 500 mg Pyridintosylat, zweimal mit Benzol im Vakuum
638 226
zur Trockne eingeengt, werden in 500 ml Benzol und 40 ml N,N-Dimethylformamid mit 5 g 9a-Fluor-prednisolon versetzt. Bei einer Badtemperatur von 130 °C destilliert man 50 ml Lösungsmittel ab und fügt 6 ml Orthoessigsäuretriäthylester hinzu. Innerhalb von 2,5 Stunden wird das restliche Benzol abdestilliert und nach Zugabe von 2,4 ml Pyridin engt man im Vakuum ein. Man isoliert 17a,21-(l-ÄthoxyäthyIidendioxy)-9a-fluor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als gelbes, öliges Epi-merengemisch.
b) Eine Lösung des so erhaltenen Öls in 150 ml Methanol wird mit einem Gemisch aus 54 ml 0,1N Essigsäure und 6 ml 0,1N wässriger Natriumacetat-Lösung 1 Stunde bei 90 °C reflu-xiert. Man engt bis zur Trockne ein, gibt auf Wasser und extrahiert mit Essigester. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 9 g 17a-Acetoxy-9a-fluor-llß,21-dihydroxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion als Schaum.
c) Man rührt 3,0 g 17a-Acetoxy-9a-fluor-llß,21-di-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 17 ml Pyridin und 8 ml Propionsäureanhydrid 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Eiswasserfällung filtriert man ab, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und dampft nach dem Waschen und Trocknen über Natriumsulfat ein. Man isoliert 4,9 g, die an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) chromatographiert werden. Ausbeute: 2,96 g
17 a-Acetoxy-9a-f luor-11 ß-hydroxy-21 -propionyloxy-1,4-
25
pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 219 °C. [a] D = +81° (Pyridin). UV:e239 = 15100 (Methanol).
Beispiel 2
4,5 g 17a-Acetoxy-9a-fluor-llß,21-dihydroxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion werden in 50 ml Pyridin und 25 ml Buttersäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit Eiswasser gefällt, abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 3,6 g 17a-Acetoxy-21-butyryloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 218 °C.
Beispiel 3
1,0 g 17a-Acetoxy-9a-fluor-llß,21-dihydroxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion wird analog Beispiel 2 mit 6 ml Valeriansäu-reanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid in 10 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 680 mg 17a-Acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 213 °C.
Beispiel 4
Man lässt 3,0 g 17a-Acetoxy-9a-fluor-llß,21-dihydr-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 30 ml Pyridin mit 15 ml Ca-pronsäureanhydrid 1,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2. Das Rohprodukt wird an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Man isoliert 2,36 g 17a-Acetoxy-9a-fluor-21-hexanoyloxy-llß-hydroxy-l,4-
pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 222 °C.
[a] q = +82 °C (Pyridin). UV:e239 = 15500 (Methanol).
Beispiel 5
3,0 g 17a-Acetoxy-9a-fluor-llß,21-dihydroxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion werden mit 15 ml Trimethylessigsäureanhy-drid in 30 ml Pyridin 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird, wie im Beispiel 2 beschrieben, isoliert und an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 2,06 g 17a-Acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-21-trimethyl-acetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 227°C.
5 [a] D =+79 °C. (Pyridin). UV:e 239=15500 (Methanol).
Beispiel 6
io 5,0 g analog Beispiel la und lb mit Orthopropionsäuretri-äthylester anstelle von Orthoessigsäuretriäthylester aus 9a-Fluor-prednisolon hergestelltes 9a-Fluor-l lß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 50 ml Pyridin mit 25 ml Propionsäureanhydrid 2 Stunden bei Raum-
15 temperata gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 2 beschrieben. 4,8 g Rohprodukt werden an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15 % Aceton) gereinigt. Ausbeute: 4,62 g 9a-Fluor-l lß-hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt
20191 °C. [cc] q = +51°(Chloroform). UV:e239= 15700 (Methanol).
25
Beispiel 7
5,0 g 9ct-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2 mit Buttersäureanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Man isoliert 4,93 g 21-Butyryloxy-30 9cc-fluor-l lß-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-
25
3,20-dion. Schmelzpunkt 179 °C. [a] j-j = +51 ° (Chloroform). UV:ë239= 15700 (Methanol).
35
Beispiel 8
Man lässt 5 g 9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-propio-nyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion analog Beispiel 2 mit Vale-riansäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid reagieren. Die Aufarbeitung erfolgt ebenfalls wie in Beispiel 2 beschrie-40 ben. Das Rohprodukt wird an 750 g Kieselgel mit einem Methy-lenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Ausbeute: 5,03 g 9a-Fluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 190 °C.
[a] ^ = +54° (Chloroform). UV:8239=15800 (Methanol).
45
Beispiel 9
Man setzt 5,0 g 9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-propio-nyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion analog Beispiel 2 mit Capron 50 säureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid um. Das Rohprodukt von 5,8 g wird an 700 g Kieselgel mit einem Methy-lenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Man isoliert 4,32 g 9a-Fluor-21-hexanoyloxy-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 208 °C.
55 M X) = +52° (Chloroform). UV:e239= 15900 (Methanol).
Beispiel 10
5,0 g 9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-60 l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2 mit Trime-thylessigsäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid umgesetzt und aufgearbeitet. 5,9 g Rohprodukt werden an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0—12% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 2,23 g 9a-65 Fluor-11 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-21 -trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 214 °C.
[a] j) = + 53° (Chloroform). UV:e239=15700 (Methanol).
638 226
Beispiel 11
a) 25 g 9a-Fluor-prednisolon werden in 250 ml Pyridin und 125 ml Buttersäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Eiswasserfällung wird abfiltriert und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 2,5 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 23,1 g21-ButyryIoxy-9a-fluor-llß,
17a-dihydroxy-l ,4-pregnadien-3,20-dion.
b) Zu einer Suspension von 24 g Kupfer(I)-jodid in 480 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei 0 °C unter Argon
100 ml einer 5proz. Lösung von Methyllithium in Äther hinzugetropft. Die gelbe Mischung wird auf — 30 °C abgekühlt und eine Lösung von 22,3 g 21-Butyryloxy-9a-fluor-l lß,17a-di-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 400 ml trocknem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt 3-4 Stunden bei dieser Temperatur. Das überschüssige Reagenz wird mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung zerstört. Nach der Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 20,3 g 17a-Butyryloxy-9a-fIuor-llß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
c) 2,0 g 17a-Butyryloxy-9a-fluor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel lc mit Propionsäureanhydrid umgesetzt, aufgearbeitet und gereinigt. Man isoliert 1,4 g 17a-Butyryloxy-9a-fIuor-llß-hydroxy-21-propio-nyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 146 °C.
Beispiel 12
1,5 g 17a-Butyryloxy-9a-fluor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2 mit Valerian-säureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid zu 17a-Buty-ryloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-21-valeryloxy-l,4 -pregnadien-3,20-dion umgesetzt. Schmelzpunkt 220 °C.
Beispiel 13
1.4 g 17a-Butyryloxy-9a-fluor-l lß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 15 ml Pyridin und 10 ml önanthsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird in Eiswasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Im Rückstand wird die überschüssige önanthsäure durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das Rohprodukt wird an 250 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Man isoliert 790 mg 17a-Butyryl-oxy-9a-f luor-21 -heptanoyloxy-11 ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Beispiel 14
4.5 g 17a-Butyryloxy-9a-fluor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20 -dion werden analog Beispiel 2, jedoch mit Isobuttersäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid, umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Ausbeute: 2,1 g 17a-Butyryloxy-9a-fluor-llß-hydr-oxy-21 -isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Beispiel 15
a) 3 g 9a-Fluorprednisolon werden in 30 ml Pyridin und 15 ml Valeriansäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird in Eiswasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand wird die überschüssige Valeriansäure durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das Rohprodukt wird an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-
Gradienten (0-15% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 2,87 g 9ct-Fluor-llß,17a-dihydroxy-21-valeryloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion.
b) 2 g 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-21-valeryloxy-l,4-
5 pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 1 lb mit Lithium-dimethylcuprat zu 1,86 g9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion umgelagert.
c) 1,8 g9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion setzt man analog Beispiel 2, jedoch mit io Propionsäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid zu 920 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-21-p,ropionyloxy-17a-vale-ryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion um. Schmelzpunkt 206 °C.
Beispiel 16
15 3,4 g 9a-Fluor-l lß,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion behandelt man analog Beispiel 2 mit Buttersäureanhydrid und arbeitet entsprechend auf. Man isoliert 1,96 g 21-Butyryloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-17a-valeryl-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 234 °C.
20
Beispiel 17
Die Lösung von 2,0 g 9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 20 ml Pyridin wird mit 10 ml Capronsäureanhydrid 1,5 Stunden bei Raumtemperatur
25 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser gefällt, abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 1,96 g Rohprodukt, wird an 200 g Kieselgel mit dem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chroma-
30 tographiert. Ausbeute: 1,58 g 9a-Fluor-21-hexanoyloxy-llß-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Beispiel 18
a) 12 g 9a-Fluorprednisolon werden analog Beispiel IIa
35 jedoch mit Isobuttersäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid zu 10,4 g 9a-Fluor-llß,17a -dihydroxy-21-isobuty-ryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion umgesetzt.
b) 10 g 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel IIb mit Li-
40 thiumdimethylcupratzu 6,9 g 9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion umgelagert.
c) 2,1 g 9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion setzt man analog Beispiel lc mit Propionsäureanhydrid zu 1,3 g 9a-Fluor-llß-hydroxy-17a-iso-
45 butyryloxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion um.
Beispiel 19
1,2 g 9a-Fluor-l lß,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-
50 l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2 mit Buttersäureanhydrid umgesetzt, aufgearbeitet und chromatographiert. Man isoliert 670 mg 21-Butyryloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
55 Beispiel 20
a) 5,0 g 9a-Fhior-l lß,17a-dihydroxy-21-trimethylacet-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel IIb mit Lithiumdimethylcuprat zu 3,4g 9ct-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion umgelagert.
60 b) 2,4 g 9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-trimethylacet-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel lc mit Propionsäureanhydrid zu 1,2 g 9a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-21-propionyloxy-17a-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion umgesetzt.
65
Beispiel 21
3,1g analog Beispiel la und 1 b mit Orthobenzoesäuretri-äthylester anstelle von Orthoessigsäuretriäthylester aus 9a-
638 226
8
Fluor-prednisolon hergestelltes 17a-Benzoyloxy-9a-fluor-1 lß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 30 ml Pyridin und 15 ml Propionsäureanhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel lc. Das Rohprodukt wird an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Ausbeute: 1,34 g 17a-Benzoyloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 235 °C
(Zers.). [a] ^ = +22° (Pyridin). UV: 8234=28800 (Methanol).
Beispiel 22
3,0 g 17a-Benzoyloxy-9a-fluor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 30 ml Pyridin und 15 ml Buttersäureanhydrid analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Reinigung des Rohproduktes an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12%) isoliert man 1,9 g 17a-Benzoyloxy-21-butyryloxy-9a-fIuor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 218 °C
(Zers.). [a] ^ = +21° (Pyridin). UV: e234=28900 (Methanol).
Beispiel 23
2,8 g 17a-Benzoyloxy-9a-fluor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2, jedcoh mit Va-leriansäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid, umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Man erhält 1,81 g 17a-Benzoyloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
25
Schmelzpunkt 208 °C. [a] ^ = + 22° (Pyridin). UV: e234=29000 (Methanol).
Beispiel 24
2,1 g 17a-Benzoyloxy-9a-fhior-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2 mit Isobuttersäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 200 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Man erhält 1,09 g 17a-Benzoyloxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy-21 -isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Beispiel 25
1,8 g 17a-Benzoyloxy-9a-fluor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion setzt man analog Beispiel 2 mit Trime-thylessigsäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid um, arbeitet entsprechend auf und chromatographiert wie dort beschrieben. Man isoliert 720 mg 17a-Benzoyloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Beispiel 26
Man rührt 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid bei 0 °C mit 1,3 ml Thionylchlorid 30 Minuten lang. Danach fügt man 800 mg 17a-Acetoxy-9a-fluor-llß,21-dihydroxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion hinzu und rührt 5,5 Stunden bei 0 °C weiter. Man gibt auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester und wäscht die Extrakte mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser neutral. Man trocknet über Natriumsulfat und isoliert nach Einengen im Vakuum 1 g Rohprodukt, das an 65 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt wird. Ausbeute: 535 mg 17a-Acetoxy-21-chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 265°C
(Zers.). [a] ^ = +101 ° (Pyridin). UV:e239= 15800 (Meth-
5 anol).
Beispiel 27
Man setzt 1,2 g 9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-propio-nyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion mit Thionylchlorid in Hexa-10 methylphosphorsäuretriamid analog Beispiel 26 um. Das Rohprodukt wird an 150 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15 % Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 860 mg 21-Chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-17ct-propio-nyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 229 °C
Ar
15 (Zers.). [a] D = +98° (Pyridin). UV:e239 =15900 (Methanol).
Beispiel 28
20 950 mg 9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion behandelt man analog Beispiel 26 mit Thionylchlorid in Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Aufreinigung des Rohproduktes erfolgt an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15 % Aceton). 25 Ausbeute: 520 mg21-Chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-17a-iso-butyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 216 °C.
Beispiel 29
2,5 g 17a-Benzoyloxy-9a-fluor-llß,21-dihydroxy-l,4-30 pregnadien-3,20-dion setzt man analog Beispiel 26 um und reinigt das Rohprodukt an 250 mg Kieselgel mit einem Methy-lenchlorid-Aceton-Gradienten (0—12% Aceton). Ausbeute: . 1,1 gl7a-Benzoyloxy-21-chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-l,4-
25
35 pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 256 °C (Zers.). [a] j-, = +15° (Pyridin). UV:e234=28600 (Methanol).
Beispiel 30
a) Eine Suspension von 8,7 g 21-Fluor-17a-hydroxy-
40 1,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion in 100 ml Diethylenglykoldi-methyläther wird mit 12 g N,N-Dimethylaminopyridin und 8,8 ml Acetanhydrid 6,5 Stunden bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 2 N Salzsäure gewaschen. Nach der Wasserdampf destination extra-« hiert man mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und isoliert nach dem Eindampfen 7,9 g 17a-Acetoxy-21-fluor-1,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion.
b) 7,6 g 17a-Acetoxy-21-fluor-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion werden in 76 ml Dioxan gelöst und mit 7,2 g
50 N-Bromsuccinimid versetzt. Nach tropfenweiser Zugabe von 38 ml lOproz. wässriger Perchlorsäure rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter und gibt die Reaktionslösung in eine Lösung von 3,5 g Natriumhydrogensulfit in 350 ml Wasser. Man saugt den Niederschlag ab und erhält nach dem Trocknen 55 10 g 17a-Acetoxy-9a-Brom-21-fluor-llß-hydroxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion.
c) 10 g des obigen Rohproduktes werden in 600 ml Ethanol mit 14,0 g Kaliumacetat 2 Stunden bei 110 °C refluxiert. Man engt die Reationslösung im Vakuum ein und gibt auf Eiswasser.
so Der Niederschlag wird abfiltriert und das Rohprodukt an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0— 6% Aceton) gereinigt. Ausbeute: 3,4 g 17a-Acetoxy-9,llß-epoxy-21-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dion.
d) 31 ml einer 70proz. (HF)I)/Pyridin-Lösung werden auf 65 — 60 °C abgekühlt und mit einer Lösung von 3 g 17a-Acetoxy-
9,llß-epoxy-21-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dion in 3 ml Pyridin versetzt. Die Reaktionslösung wird 10 Stunden bei — 5 °C gerührt und anschliessend 3 Tage im Kühlschrank aufbewahrt.
638 226
Man gibt auf ammoniakalisches Eiswasser und filtriert den Niederschlag ab. Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15 % Aceton) gereinigt. Ausbeute: 2,15 g 17a-Acetoxy-9a,21-difluor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 276 °C
(Zers.). [a] ^ = +16° (Chloroform). UV:e239=15800
(Methanol).
Beispiel 31
a) Analog Beispiel 30a stellt man aus 7,9 g 21-Fluor-17a-hydroxy-l,4,9(l l)-pregnatrien-3,20-dion und Propionsäureanhydrid 5 g 21-Fluor-17a-propionyloxy-l,4-9(ll)-pregnatrien-3,20-dion her, die unter den im Beispiel 30b beschriebenen Bedingungen mit N-Bromsuccinimid umgesetzt werden. Ausbeute: 8,5 g 9a-Brom-21-fluor-11 ß-hydroxy-17a-propionyl-oxy-1,4-pregandien-3,20-dion.
b), 8,5g des obigen Rohproduktes werden unter den im Beispiel 30c beschriebenen Bedingungen mit Kaliumacetat umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-6% Aceton) gereinigt. Ausbeute: 5,3 g 9,llß-Epoxy-21-fluor-17a-propionyloxy-
1,4-pregnadien-3,20-dion c) Man behandelt analog Beispiel 30d 5,0 g 9,llß-Epoxy-21-fluor-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion mit 70proze. (HF)t]/Pyridin-Lösung. Das Reaktionsprodukt wird an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Ausbeute: 3,98 g 9a,21-Dif luor-11 ß-hydroxy-17 a-propionyloxy-1,4-pregnadien-
25
3,20-dion. Schmelzpunkt 214 °C. [a] j-j = +15° (Chloroform). UV: e239= 15800 (Methanol).
Beispiel 32
a) Man behandelt 20,0 g 17a-Butyryloxy-21-fluor-
1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion, hergestellt analog Beispiel 30a aus 21-Fluor-17a-hydroxy-l,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion und Buttersäureanhydrid, mit N-Bromsuccinimid analog Beispiel 30b. Ausbeute: 24,9 g 9a-Brom-17a-butyryloxy-21-fluor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
b) Unter den im Beispiel 30c beschriebenen Bedingungen behandelt man obiges Rohprodukt mit Kaliumacetat. Man isoliert 16,1 g 17a-Butyryloxy-9,llß-epoxy-21-fluor-l,4-pre-gnadien-3,20-dion.
c) Analog Beispiel 30d werden 15,1 g 17a-ButyryIoxy-9,llß-epoxy-21-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dion mit 70proz. (HF)n/Pyridin-Lösung behandelt. Das Rohprodukt wird an 1,5 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradien-ten (0-15% Aceton) gereinigt. Man erhält 13,4 g 17a-Butyry-loxy-9a,21 -difluor-11 ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
25
Schmelzpunkt 126 °C. [a] ^ =+11° (Chloroform). UV: e239=15300 (Methanol).
Beispiel 33
a) Man stellt analog Beispiel 30a aus 9,0 g 21-Fluor-17a-hydroxy-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion und Valeriansäure-anhydrid 7,1 g 21-Fluor-17a-valeryIoxy-l,4,9(ll)-pregna-trien-3,20-dion her, die analog Beispiel 30b mit N-Bromsuc-cinimid behandelt werden. Ausbeute: 8,7 g 9a-Brom-21-fluor-llß-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
b) 6,0 g obigen Rohproduktes werden analog Beispiel 30c mit Kaliumacetat umgesetzt. Nach der Reinigung des Reak-tionsproudktes an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton) erhält man 4,2 g 9,11 ß-Epoxy-21-fluor-17a-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
c) Analog Beispiel 30d stellt man durch Umsetzung von 3,8 g9,llß-Epoxy-21-fluor-17a-valeryloxy-l,4-pergnadien-
3,20-dion mit einer 70proz. (HF)n/Pyridin-Lösung 3,1 g 9a, 21 -Difluor-11 ß-hydroxy-17 a-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion her, die nach der Reinigung an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton)
25
5 erhalten werden. Schmelzpunkt 139 °C. [a] £) = +10° (Chloroform). UV: e239=15800 (Methanol).
Beispiel 34
io a) Unter den im Beispiel 30a beschriebenen Bedingungen stellt man aus 8,9 g 21-Fluor-17a-hydroxy-l,4,9(ll)-pregna-trien-3,20-dion und Capronsäureanhydrid 7,3 g 21-FIuor-17a-hexanoyloxy-1,4-9 (ll)-pregnatrien-3,20-dion her, die analog Beispiel 30b mit N-Bromsuccinimid umgesetzt werden. Aus-
15 beute: 8,2 g 9a-Brom-21-fluor-17a-hexanoyloxy-llß-hydr-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
b) Analog Beispiel 30c behandelt man 8,0 g obigen Rohproduktes mit Kaliumacetat und reinigt das Rohprodukt mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton). Man iso-
20 liert 5,8 g 9,llß-Epoxy-21-fluor-17a-hexanoyloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion.
c) 3,2 g 9,llß-Epoxy-21-fluor-17a-hexanoyloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion werden, wie im Beispiel 30d beschrieben, mit einer 70proz. (HF)n/Pyridin-Lösung behandelt. Das Reak-
25 tionsprodukt reinigt man an 350 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton). Ausbeute: 2,6 g 9a,21-Difluor-17a-hexanoyloxy-llß-hydroxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion.
30 Beispiel 35
a) Analog Beispiel 30a stellt man aus 8,1 g 21-Fluor-17a-hydroxy-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion und Isobuttersäure-
. anhydrid 6,2 g 21-Fluor-17a-isobutyryloxy-l,4,9(l l)-pregna-trien-3,20-dion her, die analog Beispiel 30b mit N-Bromsuccin-
35 imid umgesetzt werden. Ausbeute: 6,9 g 9a-Brom-21-fluor-lla-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
b) 6,0 g des obigen Rohproduktes setzt man analog Beispiel 30c mit Kaliumacetat um und reinigt das Reaktionsprodukt an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten
40 (0-5% Aceton). Man erhält 4,1 g 9,llß-Epoxy-21-fluor-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
c) 3,5 g 9,llß-Epoxy-21-fluor-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion lässt man analog Beispiel 30d mit einer 70proz. (HF^/Pyridin-Lösung reagieren. Das Rohprodukt
45 wird an 400 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15 % Aceton) gereinigt. Ausbeute 2,9 g 9a,21-Dif luor-11 ß-hydroxy-17 a-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
so Beispiel 36
a) 8,0 g 21-Fluor-17a-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-
3,20-dion werden zu einem Gemisch aus 80 ml Isovaleriansäure und 32 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben und anschliessend 2,5 Stunden bei 80 °C gerührt. Man gibt auf warmes Was-
55 ser, um den Uberschuss an Anhydrid zu zerstören, danach extrahiert man mit Methylenchlorid. Nach dem Neutralisieren mit lproz. Pyridin/Wasser und Trocknen über Natriumsulfat dampft man im Vakuum ein. Man löst die Substanz in einer geringen Menge Pyridin, gibt auf Eiswasser und neutralisiert das so Pyridin mit verdünnter Salzsäure. Nach üblicher Aufarbeitung isoliert man 5,8 g 21-Fluor-17a-isovaleryloxy-l,4,9 (ll)-pre-gnatrien-3,20-dion.
b) 5,3 g21-Fluor-17a-isovaleryloxy-l,4,9 (ll)-pregna-trien-3,20-dion werden analog Beispiel 30b mit N-Bromsuccin-
65 imid behandelt. Man erhält 6,2 g 9a-Brom-21-fluor-11 ß-hydroxy-17a-isovaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
c) 6,0 g des obigen Rohproduktes werden analog Beispiel 30c mit Kaliumacetat umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird an
638 226
600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton) gereinigt. Ausbeute 3,7 g 9,llß-Epoxy-21-fluor-17a-isovaleryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
d) Unter den Bedingungen des Beispiels 30d lässt man 3 g 9,llß-Epoxy-21-fluor-17a-isovaleryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion mit einer 70proz. (HF),,/Pyridin-Lösung reagieren. Das Rohprodukt reinigt man an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) Ausbeute 2,1 g 9a,21-Difluor-llß-hydroxy-17a-isovaleryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Beispiel 37
a) Wie im Beispiel 30a beschrieben, werden 8,7 g 21-Fluor-17a-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion und Trimethyl-acetanhydrid zu 6,3 g 21-Fluor-17a-trimethylacetoxy-
1,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion umgesetzt, das analog Beispiel 30b mit N-Bromsuccinimid behandelt wird. Nach der üblichen Aufarbeitung isoliert man 6,5 g 9a-Brom-21-fluor-llß-hydr-oxy-17a-trimethylacetoxy-l ,4-pregnadien-3,20-dion. .
b) 6,0 g des obigen Rohproduktes setzt man analog Beispiel 30c mit Kaliumacetat um und reinigt das Rohprodukt an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0— 5%) Aceton). Ausbeute 3,1 g 9,llß-Epoxy-21-fluor-17a-tri-methylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
c) Analog Beispiel 30d stellt man aus 3,0 g 9,1 lß-Epoxy-21 -fluor-17 a-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion durch Reaktion mit einer 70proz. (HF)I)/Pyridin-Lösung 1,9 g 9a, 21-Difluor-l 1 ß-hydroxy-17a-trimethyl-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion her, die nach der Reinigung an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 — 15 % Aceton) erhalten werden.
Beispiel 38
a) Man stellt analog Beispiel 30a aus 15,4 g 21-Fluor-17a-hydroxy-l,4,9(l l)-pregnatrien-3,20-dion und 2-Phenylpro-pionsäurechlorid 7,0 g 21-Fluor-17a-(2-phenylpropionyloxy)-1,4,9(11 )-pregnatrien-3,20-dion her, das analog Beispiel 30b mit N-Bromsuccinimid umgesetzt wird. Man erhält 6,9 g 9a-Brom-21-fluor-llß-hydroxy-17a-(2-phenyl-propionyloxy),-l,4-pregnadien-3,20-dion.
b) 6,5 g des obigen Rohproduktes werden unter den Bedingungen des Beispiels 30c mit Kaliumacetat umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 650 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton) gereinigt. Ausbeute 3,8 g 9,11 ß-Epoxy-21 -fluor-17 a-(2-phenyl-propionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion.
c) Man behandelt analog Beispiel 30d 3,5 g 9,1 lß-Epoxy-21-fluor-17a-(2-phenyl-propionyloxy)-l,4-pr-gnadien-3,20-dion mit einer 70proz. (HF)n /Pyridin-Lösung und reinigt das Rohprodukt an 400 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton). Ausbeute 2,1 g 9a,21-Difluor-llß-hydroxy-17a(2-phenyl-propionyloxy),l-4-pre-gnadien-3,20-dion.
Beispiel 39
a) Aus 9,1 g21-Fluor-17a-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion, 91 ml Cyclopentansäure und 44 ml Trifluoressigsäu-reanhydrid stellt man analog Beispiel 36 5,8 g 17a-Cyclopen-tancarbonyloxy-21-fluor-l,4,9(l l)-pregnatrien-3,20-dion her, das analog Beispiel 30b mit N-Bromsuccinimid behandelt wird. Nach der üblichen Aufarbeitung isoliert man 6,1 g 9a-Brom-
17a-cyclopentancarbonyloxy-21 -fluor-11 ß-hydroxy-1,4-pre-gnadien-3,20-dion.
b) 6,0 g des obigen Rohproduktes setzt man analog Beispiel 30c mit Kaliumacetat um und reinigt das Rohprodukt an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 —
10
5 % Aceton). Man erhält 4,5 g 17a-Cyclopentancarbonyloxy-9,11 ß-epoxy-21-fluor-l ,4-pregnadien-3,20-dion.
c) 4,0 g 17a-Cyclopentancarbonyloxy-9,llß-epoxy-21-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dion lässt man analog Beispiel 30d 5 mit einer 70proz. (HF)I)/Pyridin-Lösung reagieren. Das Rohproduktwird an 400 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15 % Aceton) gereinigt. Ausbeute 2,8 g 17a-Cyclopentancarbonyloxy-9a,21-difluor-l 1 ß-hydroxy,-l,4-pregnadien-3,20-dion.
10
Beispiel 40
a) Unter den Bedingungen des Beispiels 36 werden aus 9,2 g 21-Fluor-17a-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion, 92 ml Cyclohexancarbonsäure und 40 ml Trifluoressigsäurean-15 hydrid 5,8 g 17a-Cyclohexancarbonyloxy-21-fluor-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion hergestellt, das analog Beispiel 30b mit N-Bromsuccinimid umgesetzt wird. Ausbeute 6,1 g 9a-Brom-17 a-cyclohexancarbonyloxy-21-fluor-11 ß-hydroxy-1,4-pre-gnadien-3,20-dion.
20 b) 6,0 g des obigen Rohproduktes setzt man analog Beispiel 30c mit Kaliumacetat um und reinigt das Rohprodukt an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton). Ausbeute 3,4 g 17a-Cyclohexancarbonyloxy-9,llß-epoxy-21-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dion. 25 c) Analog Beispiel 30d stellt man aus 3,1g 17a-Cyclohe-xancarbonyloxy- 9,1 lß-epoxy-21-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dion durch Reaktion mit einer 70proz. (HF)n/Pyridin-Lösung 2,4 g 17a-Cyclohexancarbonyloxy-9a,21-difluor-llß-hydr-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion her, die nach der Reinigung an 30 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15 % Aceton) erhalten werden.
Beispiel 41
1 g 17a,21-(l-Ethoxybenzylidendioxy)-9a-fluor-llß-35 hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion wird in 40 ml Dimçthyl-formamid mit 4 ml Trimethylsilylfluorid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung und üblicher Aufarbeitung wird im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten 40 (0-10% Aceton) gereinigt. Ausbeute 240 mg 17a-Benzoyl-oxy-9a,21 -difluor-11 ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
II Pharmazeutische Zubereitung 45 Beispiel 1
Zusammensetzung einer Salbe
0,03 % 9a-Fluor-l lß-hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
2,50% Allercurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchengrösse so ca. 8 |x (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für 1-p-Chlorbenzyl -2-pyrrolidyl-methyl-benzimidazol) 6,00% Hostaphat KW 340(R 5 (tert. Ester aus O-Phosphorsäure undWachsalkoholtetra-glykoläther)
0,10% Sorbinsäure 55 10,00% Neutralöl (Migloyol 812®)
3,50% Stearylalkohol 1,50% Wollfett, wasserfrei DAB 6 76,36% entsalztes Wasser
60 Beispiel 2
Herstellung eines Inhalationsmittels 1,000 g mikronisiertes 9a-Fluor-llß-hydroxy-17a,21-dipro-pionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (mittlere Korngrösse kleiner als 7 |x und 39 000 g vermahlene Lactose werden gemischt. 65 Pro Inhalation wird eine Dosis von 20 mg Inhalationsmittel angewendet.
C
Claims (43)
- 638 226PATENTANSPRÜCHE 1. Derivat des 9-Fluorprednisolons der allgemeinen Formel ICH0XC=0__ - OR-EOworinRj eine Alkanoylgruppe oder Cycloalkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen oder eine Benzoylgruppe bedeutet undX ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Alkanoyloxy-gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
- 22.17a-Acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-21-propionyl-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 3638 226gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, enthalten.3.17a-Acetoxy-21-butyryloxy-9a-fluor-l lß-hydroxy-l,4-pregnaiden-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4.17 a- Acetoxy-9a-f luor-11 ß-hydroxy-21 -valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 55.17a-Acetoxy-9a-fluor-21-hexanoyloxy-l lß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 6.17a-Acetoxy-9-a-fluor-l 1 ß-hydroxy-21-trimethyl-acetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 7.9a-Fluor-l lß-hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 8.21-Butyryloxy-9a-fluor-l lß-hydroxy-17a-propionyl-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 9.9a-Fluor-ll ß-hydroxy-17 a-propionyloxy-21 -valeryl-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 1010.9a-Fluor-21 -hexanoyloxy-11 ß-hydroxy-17 a-propio-nyloxy-l,4-pregnaiden-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 11.9a-Fluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-21-trime-thylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 12.17cc-Butyryloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-21-propiony-loxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 13.17a-Butyryloxy-9a-f luor-11 ß-hydroxy-21 -valeryl-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 14.17a-Butyryloxy-9a-fluor-21-heptanoyloxy-llß-hy-droxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 1515.17 a-Butyryloxy-9a-f luor-11 ß-hydroxy-21 -isobuty-ryloy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 16. 9a-Fluor-llß-hydroxy-21-propionyloxy-17a-vale-ryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 17.21 -Butyryloxy-9a-f luor-11 ß-hydroxy-17 a-valeryl-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 18. 9a-Fluor-21-hexanoyloxy-llß-hydroxy-17a-valeryl-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 19.9a-Fluor-llß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-21-pro-pionyloxy-l,4-pregnaiden-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 2020.21-Butyryloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-17a-isobuty-ryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 21. 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-21 -propionyloxy-17a-trime-thylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 22.17a-Benzoyloxy-9a-fhior-l lß-hydroxy-21-propio-nyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 23.17a-Benzoyloxy-21-butyryloxy-9.o-fluor-l 1 ß-hydro-xy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 24.17a-Benzoyloxy-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-21-valerylo-xy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 2525.17 a-Benzoyloxy-9a-f luor-11 ß-hydroxy-21 -isobuty-ryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 26.17a-Benzoyloxy-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-21-tri-methylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 27.17a-Acetoxy-21-chlor-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 28.21 -Chlor-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-17 a-propiony loxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 29.21-Chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 3030.17a-Benzoyloxy-21 -chlor-9a-fluor-11 ß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung nach Anspruch 1.
- 31.17 a-Acetoxy-9a,21 -difluor-11 ß-hydroxy-1,4-pre-gnadien-3,20-dion als Verbindung gemäss Anspruch 1.
- 32. 9a,21-Difluor-l 1 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung gemäss Anspruch 1.
- 33.17a-Butyryloxy-9a,21-difluor-llß-hydroxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion als Verbindimg gemäss Anspruch 1.
- 34.9 a,21 -Difluor-11 ß-hydroxy-17 a-isobutyry loxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindimg gemäss Anspruch 1.
- 3535. 9a,21-Difluor-llß-hydrox -17a-valeryloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion als Verbindung gemäss Anspruch 1.
- 36. 9 a, 21 -Difluor-11 ß-hydroxy-17 a-isovaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung gemäss Anspruch 1.
- 37.9a,21-Difluor-17a-hexanoyloxy-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung gemäss Anspruch 1.
- 38. 9a,21 -Difluor-11 ß-hydroxy-17a-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung gemäss Anspruch 1.
- 39.17a-Cyclopentylcarbonyloxy-9a,21-difluor-l lß-hy-droxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung gemäss Anspruch 1.
- 40455055606540.17a-Cyclohexylcarbonyloxy-9a,21-difluor-llß-hy-droxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung gemäss Anspruch 1.
- 41.17a-Benzoyloxy-9a,21-difluor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Verbindung gemäss Anspruch 1.
- 42. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als mindestens eine Wirkstoffkomponente eine neue Verbindung der Formel ch2x c=0ho worinRi eine Alkanoylgruppe oder Cycloalkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen oder eine Benzoylgruppe bedeutet und X ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Alkanoyloxy-
- 43. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der FormelCH0XI 2c=o 01^(I),worinRi eine Alkanoylgruppe oder Cycloalkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe bedeutet undX ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Alkanoyloxy-gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man den Epoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel IICH-X I 2 C=0(II),mit Fluorwasserstoff öffnet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2712862A DE2712862C2 (de) | 1977-03-21 | 1977-03-21 | Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE19782809732 DE2809732C2 (de) | 1978-03-03 | 1978-03-03 | Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH638226A5 true CH638226A5 (en) | 1983-09-15 |
Family
ID=25771793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH296278A CH638226A5 (en) | 1977-03-21 | 1978-03-17 | Derivatives of 9-fluoroprednisolone |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53130651A (de) |
| AT (1) | AT365203B (de) |
| AU (1) | AU525614B2 (de) |
| CA (1) | CA1104124A (de) |
| CH (1) | CH638226A5 (de) |
| CS (1) | CS202591B2 (de) |
| DD (1) | DD134955A5 (de) |
| DK (1) | DK126378A (de) |
| ES (1) | ES468107A1 (de) |
| FR (1) | FR2384792A1 (de) |
| GB (1) | GB1603281A (de) |
| GR (1) | GR70385B (de) |
| IE (1) | IE46584B1 (de) |
| IL (1) | IL54308A (de) |
| IT (1) | IT1095477B (de) |
| LU (1) | LU79271A1 (de) |
| NO (1) | NO151043C (de) |
| NZ (1) | NZ186735A (de) |
| RO (1) | RO81525B (de) |
| SE (1) | SE431656B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2853785A1 (de) * | 1978-12-11 | 1980-06-19 | Schering Ag | Neue prednison-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung |
| JPH07116215B2 (ja) * | 1989-04-19 | 1995-12-13 | エスエス製薬株式会社 | 新規なステロイド化合物 |
| JPH07213320A (ja) * | 1994-02-04 | 1995-08-15 | Daiwa:Kk | 長尺物用バック |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2055221A1 (en) * | 1970-11-10 | 1972-05-18 | Laboratorio Chimico Farmaceutico Dr. P. Blasina S.R.L., Mailand (Italien) | 17-acyloxy-3-keto-pregn-4-enes prepn - by acylating 17-hydroxy steroids in presence ofstannic chloride |
| CH529739A (fr) * | 1972-02-28 | 1972-10-31 | Sdc Steroidi Dev Co | Procédé pour la préparation d'un stéroïde de la série des prégnadiènes |
| US3832366A (en) * | 1973-07-30 | 1974-08-27 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing 21-chloro-17-acyloxy-20-ketosteroids |
-
1978
- 1978-03-17 CH CH296278A patent/CH638226A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-17 DD DD78204259A patent/DD134955A5/de unknown
- 1978-03-18 RO RO93558A patent/RO81525B/ro unknown
- 1978-03-20 CA CA299,299A patent/CA1104124A/en not_active Expired
- 1978-03-20 NZ NZ186735A patent/NZ186735A/xx unknown
- 1978-03-20 IE IE545/78A patent/IE46584B1/en unknown
- 1978-03-20 LU LU79271A patent/LU79271A1/de unknown
- 1978-03-20 AT AT0195978A patent/AT365203B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-20 GR GR55756A patent/GR70385B/el unknown
- 1978-03-20 GB GB10925/78A patent/GB1603281A/en not_active Expired
- 1978-03-20 IT IT21364/78A patent/IT1095477B/it active
- 1978-03-20 SE SE7803168A patent/SE431656B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-20 JP JP3225378A patent/JPS53130651A/ja active Granted
- 1978-03-20 NO NO780984A patent/NO151043C/no unknown
- 1978-03-20 IL IL54308A patent/IL54308A/xx unknown
- 1978-03-21 CS CS781785A patent/CS202591B2/cs unknown
- 1978-03-21 ES ES468107A patent/ES468107A1/es not_active Expired
- 1978-03-21 AU AU34346/78A patent/AU525614B2/en not_active Expired
- 1978-03-21 FR FR7808099A patent/FR2384792A1/fr active Granted
- 1978-03-21 DK DK126378A patent/DK126378A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ186735A (en) | 1980-10-24 |
| JPS6131116B2 (de) | 1986-07-17 |
| AT365203B (de) | 1981-12-28 |
| NO151043C (no) | 1985-01-30 |
| IT1095477B (it) | 1985-08-10 |
| DD134955A5 (de) | 1979-04-04 |
| IE46584B1 (en) | 1983-07-27 |
| IL54308A (en) | 1984-03-30 |
| CA1104124A (en) | 1981-06-30 |
| DK126378A (da) | 1978-09-22 |
| SE7803168L (sv) | 1978-09-22 |
| NO151043B (no) | 1984-10-22 |
| GB1603281A (en) | 1981-11-25 |
| ES468107A1 (es) | 1979-07-01 |
| AU525614B2 (en) | 1982-11-18 |
| AU3434678A (en) | 1979-09-27 |
| IE780545L (en) | 1978-09-21 |
| RO81525B (ro) | 1983-04-30 |
| SE431656B (sv) | 1984-02-20 |
| GR70385B (de) | 1982-10-05 |
| IL54308A0 (en) | 1978-06-15 |
| LU79271A1 (de) | 1978-06-29 |
| CS202591B2 (en) | 1981-01-30 |
| FR2384792A1 (fr) | 1978-10-20 |
| ATA195978A (de) | 1981-05-15 |
| NO780984L (no) | 1978-09-22 |
| JPS53130651A (en) | 1978-11-14 |
| RO81525A (ro) | 1983-04-29 |
| FR2384792B1 (de) | 1980-04-04 |
| IT7821364A0 (it) | 1978-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0072547B1 (de) | Neue 6-alpha-Methylprednisolon-Derivate ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP0100874A2 (de) | Neue 6,16-Dimethylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP0110041B1 (de) | Neue 6alpha-Methylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP0072546B1 (de) | Neue Hydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| CH644614A5 (de) | 17-alpha-acyloxy-5-beta- und 17-alpha-acyloxy-5-alpha-corticoide. | |
| DE2645104C2 (de) | 11&beta;-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2617655C2 (de) | Kortikoide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP0149464A2 (de) | 6-Alpha,16-beta-Dimethylkortikoide | |
| EP0003341B1 (de) | 11,17-substituierte Pregnane, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten | |
| EP0149222A2 (de) | Neue 6alpha, 16alpha-Dimethylkortikoide | |
| CH631997A5 (en) | Process for the preparation of novel derivatives of 9-chloro-prednisolone | |
| AT372966B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 9-fluorprednisolon-derivaten | |
| DE2712862C2 (de) | Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2645105C2 (de) | Derivate des 9-Chlorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat | |
| DE2809732C2 (de) | Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten | |
| DE2632678C2 (de) | 6&alpha;-Fluor-12&alpha;-Halogen-Kortikoide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH643864A5 (de) | 16,17-pyrazolino- und 16,17-isopyrazolino-1, 4-pregnadien-derivate. | |
| EP0164298A2 (de) | Neue 6alpha-Methyl-D-homo-kortikoide | |
| AT370112B (de) | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide | |
| DE2150268A1 (de) | Neue pregnansaeure-derivate | |
| EP0012271B1 (de) | Neue Prednison-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Verwendung | |
| AT373604B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 9-chlorprednisolons | |
| DE2742982C2 (de) | 9-Chlorprednisolon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat | |
| EP0049783B1 (de) | D-Homo-kortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE2204361A1 (de) | Neue pregnansaefre-derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |