CH529739A

CH529739A - Procédé pour la préparation d'un stéroïde de la série des prégnadiènes

Info

Publication number: CH529739A
Application number: CH281872A
Authority: CH
Inventors: Panichi Fabio
Original assignee: Sdc Steroidi Dev Co
Priority date: 1972-02-28
Filing date: 1972-02-28
Publication date: 1972-10-31
Also published as: JPS5616799B2; JPS4897863A

Description


  
 



  Procédé pour la préparation d'un stéroïde de la série des prégnadiènes
 La présente invention a pour objet un nouveau procédé pour la préparation des stéroïdes   11ss,16&alpha;,17&alpha;,21-tétrahy-      droxy-3,20-dicéto    de la série des prégnadiènes   (ta4),      caratérisé    par les étapes suivantes:

  
 1) on ortho-estérifie un composé de cette série, de formule partielle
EMI1.1     
 pour obtenir un composé de formule partielle
EMI1.2     
 2) on hydrolyse cet ortho-acétate pour obtenir le   17a-acétate    de formule partielle
EMI1.3     
  
 3) on acétyle le   17a-acétate    obtenu pour préparer le   17a,21-diacétate    de formule partielle
EMI2.1     

 4) on   désacétyle    le composé IV pour obtenir le   At6,21-acétate    de formule partielle
EMI2.2     

 5) on oxyde sélectivement le composé V obtenu en phase liquide par une solution   KMnO4    à une température ne dépassant pas 00 C, en observant une durée de réaction ne dépassant pas 30 secondes, pour obtenir le   16a,17a-diol-21-acétate    de formule partielle
EMI2.3     

 6)

   on hydrolyse ou alcoolyse le composé VI pour obtenir le composé final désiré, Ac dans les formules
III à VI désignant un groupe acétyle.



   On a déjà proposé de préparer de tels composés, par exemple la triamcinolone, en soumettant le composé correspondant qui est saturé en positions 1 et 2, à une fermentation microbiologique, en présence d'un microorganisme qui effectue la déshydrogénation voulue.



   Il a également été proposé de préparer la triamcinolone par hydrolyse, sous des conditions bien déterminées, du composé 16,17-méthylènedioxy (éventuellement substitué) correspondant, par exemple de l'acétonide du composé   16a, 17 -dihydroxy.   



   Le but de la présente invention était le développement d'une synthèse chimique à partir des substances aisément accessibles afin de pouvoir préparer les stéroïdes définis ci-dessus en grandes quantités, avec un rendement accru, et par un procédé ne nécessitant pas les installations vastes et coûteuses d'un procédé microbiologique qui, en plus, demande une récupération et purification entraînant des pertes considérables.



   Le procédé selon l'invention trouve une application particulière pour la préparation de la triamcinolone.



  Dans la description qui suit, il est donc souvent fait référence à ce stéroïde bien que le présent procédé soit approprié pour préparer tous les stéroïdes de la classe définie ci-dessous. Pour préparer la triamcinolone, on peut obtenir le composé de départ, la 9a-fluoro-prédnisolone, à partir de la prédnisolone qui est un produit commercialisé.

   Pour cette préparation, on estérifie la prédnisolone, par exemple avec l'acide acétique ou ses dérivés fonctionnels, et   l'on    obtient le 21-acétate de   prédnisoione.    Cet acétate est déshydraté pour donner le 21-acétate de   A9,ll-prédnisolone.    Ce composé est ensuite amené à réagir avec du HOBr, et la   9a-bromo-    prédnisolone, sous forme de 21-acétate, est déshydrohalogénée pour donner le   9a,110-époxy-prédnisolone-21-    acétate, et, enfin, on obtient, par réaction avec du HF et hydrolyse subséquente, la 9a-fluoroprédnisolone   (II).   



   Le procédé selon l'invention comprend 6 étapes qui seront maintenant expliquées plus en détail avant de donner des exemples de mise en oeuvre proprement dits.



   L'étape 1) est une ortho-acétylation, c'est-à-dire la formation d'un ortho-acétate. On peut effectuer cette réaction par une transestérification en utilisant, par exemple, l'ortho-ester éthylique de l'acide acétique (ortho-acétate de triéthyle). Généralement, on utilise un catalyseur acide   (HCI,    HBr, H2SO4, acide p-toluène sulfonique, etc.), et   l'on    travaille au sein d'un solvant polaire. On donnera ci-dessous les conditions générales de cette étape.



   L'étape 2) consiste en une hydrolyse du composé   II    pour obtenir le 17a-acétate, à savoir le composé ayant un groupe OH en 21 libre. On préfère conduire cette réaction au sein d'un système acide tamponné, généralement aux valeurs de pH comprises entre 1 et 3,5, et d'un solvant polaire, à température ambiante ordinaire, afin de conserver le groupe ester en 17a. La réaction est habituellement complète après 40 heures environ.



   Dans la troisième étape, on éstérifie le groupe 21hydroxyle, en général au moyen d'un dérivé de l'acide acétique, par exemple de l'anhydride ou d'un halogénure, et en présence d'un agent accepteur d'acide comme un carbonate, oxyde ou hydroxyde métallique ou une base organique, de préférence une amine tertiaire. La réaction est habituellement conduite à des températures ne dépassant pas 100 C. Le temps de réaction peut varier; il est généralement voisin de 2 heures.



   L'étape 4) comprend la désacétylation du composé   IV.    On effectue cette réaction d'une façon convenable en chauffant une solution du composé   W    avec un agent de désacétylation, par exemple l'acétate de sodium, en l'absence d'humidité. La température de réaction est généralement comprise entre 80 et 1300 et demande une
 durée de 2 à 3 heures.



   L'étape 4) est habituellement suivie d'une purification. I1 est à noter à ce propos que le procédé selon l'invention ne demande généralement pas de purification des produits intermédiaires qui sont obtenus avec un rendement élevé très surprenant et avec une pureté qui
 est plus que suffisante pour l'utilisation du produit in
 termédiaire respectif dans l'étape suivante.



   Dans l'étape 5), on effectue l'oxydation du composé
V pour obtenir un glycol. Cette étape du procédé selon l'invention est conduite d'une façon nouvelle et permet  de ce fait la glycolisation sélective de la double liaison 16,17 sans attaque notable des autres doubles liaisons du composé.



   La température de réaction ne doit pas dépasser 00 C. Elle peut descendre   jusqu'à 250    C environ, et   l'on    travaille de préférence autour de   - 150    C; la température de réaction optimale dépend d'ailleurs de la concentration des composants de réaction. Le stéroïde est généralement admis à la réaction sous forme de solution acétonique à 1 à   5'0/,    et le permanganate de sodium sous forme de solution dans l'acétone aqueux (environ   1:1)    à 1 à 5    < )/o    également. La quantité de permanganate est en général 1,05 à 1,5 fois la quantité   stoechiométrique      requise; l'excès est détruit par une solution d'agent réducteur plus réactif que le stéroïde insaturé.

   I1 est pos-    sible de travailler en continu en chargeant les solutions de réactifs, stéroïde et oxydant, dans un tube de réaction, et en passant l'effluent de ce tube dans la solution de réducteur.



   L'hydrolyse finale (étape 6) est habituellement une hydrolyse alcaline, conduite à l'abri d'oxygène afin d'éviter une décoloration du produit. On préfère utiliser comme base le méthoxyde de sodium préparé in situ, mais on peut également prendre une base du commerce comme le méthoxyde de sodium, le carbonate, le bicarbonate ou l'hydroxyde de potassium ou leurs analogues sodiques. La température se situe en général voisine de   5O    C, et la réaction demande une durée générale de 1 à 2 heures.



   Dans l'exemple qui suit, toutes les parties et pourcentages sont en poids sauf indication contraire. La relation entre parties en poids et parties en volume est la même que celle entre kgs et litres. Les différentes parties de l'exemple correspondent aux chiffres des étapes ci-dessus; à la fin de chaque étape, on donne des notes concernant les variantes éventuelles.



   Exemple
 1. Préparation du   17a,21-ortho-acétate    d'éthyle
 de   9a-fluoroprédnisolone    (C):
 Le mélange de réaction est composé de: 1000 parties de   9 -fluoro-prédnisolone    (B),
 1000 parties en volume de diméthyl formamide,
 1300 parties en volume d'orthoacétate de triéthyle, et
 5 parties d'acide p-toluènesulfonique.



  On charge le stéroïde, l'ortho-acétate de triéthyle, et la plupart du diméthylformamide dans un réacteur. Le réacteur est équipé d'un chauffage extérieur, d'un agitateur à faible vitesse de rotation, d'une tête de distillation, d'un système de purge à l'azote avec sortie par la tête de distillation, et d'une ampoule d'égouttage avec égalisation de pression.



   On purge le réacteur pour chasser l'air, et   l'on    commence à chauffer sous agitation. Lorsque la température atteint 500 C, on ajoute l'acide toluènesulfonique par l'ampoule d'égouttage préalablement purgée, sous forme d'une solution dans le diméthylformamide restant; par exemple, d'une concentration de 1 g de catalyseur dans 10 ml de diméthylformamide.



   La température optimale de réaction est voisine de
 1200 C, température qu'on atteint après   1t/2    à 2 heures.



  Pendant toute la réaction, on maintient un faible flux
 d'azote. 30 minutes après le début de la réaction, la
 tête de distillation et le flux d'azote sont ajustés de manière à permettre à   l'méthanol    qui se forme de distiller.



   Lorsque la réaction est complète, on arrête le chauffage, et quand la température est descendue à   750    C, on ajoute une solution de 3 parties en volume de pyridine dans 500 parties en volume d'acétone sous agitation vigoureuse.



   On obtient, après refroidissement à température ordinaire, une suspension que   l'on    transvase dans un récipient environ 10 fois plus grand, équipé d'un agitateur à vitesse élevée et   l'on    ajoute, sous agitation vigoureuse, 25000 parties d'eau. Le produit précipité est refroidi pendant 1 heure à 00 C, filtré, lavé avec de l'eau, et séché.



   Rendement: A peu près quantitatif.



   Propriétés du produit: voir tableau.



  2. Préparation du 17a-acétate
 de   9a-fluoro-prédnisolone    (D):
 On prépare une solution composée de 62,5 parties de biphtalate de potassium, 125 parties en volume de
HCl ln, 3650 parties d'eau et 21000 parties en volume de méthanol. A cette solution, on ajoute 100 parties du composé C. On agite la suspension obtenue à température ambiante ordinaire jusqu'à ce que l'hydrolyse soit complète, ce qui est indiqué par TLC (gel de silice/   BPB  ). La durée de réaction est de l'ordre de 40 heures.



   On concentre la solution sous pression réduite à un volume de 3500 parties environ et   l'on    obtient une suspension de cristaux. On dilue cette suspension avec 7000 parties d'eau, refroidit sous agitation à 00 C pendant 2 heures, on filtre le produit, le lave avec de l'eau, et on le sèche.



   Rendement: 90   o/o    environ de la théorie.



   Propriétés: voir tableau.



  3. Préparation du   17a,21-diacétate   
 de   9a-fluoro-prédnisolone    (E):
 Dans un réacteur muni d'un agitateur et d'une ampoule d'égouttage, on suspend 1000 parties du composé    (D) dans 2000 parties en volume de pyridine, et on refroidit la suspension à une température inférieure à    30 C. On ajoute à cette suspension, sous agitation, 660 parties en volume d'anhydride acétique lentement par l'ampoule d'égouttage, en prenant soin que la température reste inférieure à 100 C. On observe la réaction par
TLC (gel de silice/  BPB  ) jusqu'à ce que le test au produit de départ soit négatif. A ce moment, on ajoute jusqu'à 2000 parties d'eau en prenant soin que la température ne monte pas au-dessus de 250 C.



   Le mélange de réaction est alors versé dans 20000 parties d'eau contenant 2100 parties d'acide chlorhydrique à   35 0/o.    On refroidit la suspension obtenue à 00 C environ et l'agite à cette température pendant 2 heures au moins. On filtre le produit, le lave avec l'eau à un
 pH de l'eau de lavage supérieur à 5,5, et on le sèche.



   Rendement et propriétés: voir tableau.



   4. Préparation du 21-acétate
 de   9a4luoro-A16-prédnisolone    (F):
 Dans un réacteur muni d'un agitateur, d'un conden
 sateur à reflux, d'un système de purge à l'azote, et d'un
 corps de chauffe, on charge 1000 parties du composé
 (E), 500 parties d'acétate de potassium et 2000 parties
 en volume de diméthylformamide. On purge le réacteur
 à l'azote, et on commence à chauffer, de préférence
 très lentement au début, jusqu'à la température de  réaction (1050 C) qui est obtenue après 11/2 heure environ.



   En général, la réaction est complète après 2 à 3 heures.



   Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange réactionnel, et on le transvase dans un récipient environ 10 fois plus grand. On ajoute lentement, sous agitation vigoureuse, 30000 parties d'eau. On refroidit   la suspension obtenue à une température inférieure à 5O C, et on l'agite pendant 2 heures. Le produit préci-    pité est filtré, bien lavé avec l'eau, et séché. Le produit obtenu peut être purifié par filtration à travers une courte colonne de gel de silice.



  5. Préparation du 21-acétate
 de   9a-fluoro-16a-hydroxy-prédnisolone    (G):
 On prépare trois solutions:
Solution I composé F . 1000 parties acétone 37100 parties en volume acide formique 267 parties en volume eau 2670 parties
Solution 2 permanganate de potassium 747 parties eau 21300 parties acétone 32000 parties en volume
Solution 3 métabisulfite de sodium . 747 parties eau . .. . . .. 7500 parties
 On refroidit les solutions 1 et 2 séparément à - 150 C, et on les fait passer dans un tube de réaction où elles sont mises en contact intime pendant 3 secondes à - 150 C. On arrête la réaction en passant 1'effluent du tube de réaction dans la solution 3. Le bioxyde de manganèse qui se forme est ensuite enlevé par filtration.



  Le filtrat obtenu est alors concentré sous pression réduite pour enlever l'acétone. La suspension aqueuse restante est dilué avec 2 volumes d'eau et laissée au repos à 50 C pendant 10 à 24 heures. On collectionne le produit par filtration, on le lave et sèche.



  6. Préparation de   16ce-hydroxy-9 -fluoroprédnisolone   
 (triamcinolone) (A):
 Dans un réacteur muni d'un agitateur, on charge: composé G 1000 parties méthanol 7500 parties en volume et   l'on    refroidit la suspension à moins de 50 C. Pendant le refroidissement et toute la préparation suivante, on fait passer de l'azote à travers le réacteur pour éviter la présence d'oxygène qui peut avoir pour effet une coloration du produit. En même temps, on dissout 50 parties de sodium dans 2500 parties en volume de méthanol, on purge la solution également à l'azote, et on la refroidit. Lorsque les deux mélanges sont bien refroidis et exempts d'oxygène, on ajoute la solution de méthoxyde lentement au mélange contenant le stéroïde, sous agitation. Aux fins de sécurité, on maintient une très légère surpression d'azote.



   La durée normale de réaction est de 11/2 à 2 heures.



  Quand le produit de départ a disparu, on neutralise la solution avec de l'acide acétique aqueux à   50 ego    en volume   (250    parties en volume environ sont nécessaires).



  Si un solvant non miscible à l'eau est présent, on le chasse sous pression réduite. La suspension méthanolique est versée dans 20000 à 100000 parties d'eau, sous forte agitation, et le tout est refroidi à 50 C.



   Après 1 heure, le produit est filtré, lavé et séché.



   Rendement et propriétés physiques: voir tableau.



   La triamcinolone ainsi obtenue peut êre utilisée directement à des fins thérapeutiques. Mais il est également possible de la transformer en dérivés, par exemple en   l'achetai    avec l'acétone, etc.



   Le tableau suivant résume les propriétés physiques des produits intermédiaires ainsi que les rendements de chaque étape.



   Tableau
 Etape Composé Spectroscopie à l'infrarouge M.P. Rendement
   NO      NO    bandes formées bandes disparues o C   ' /o   
 1 C - 3336,   t/2    3516   (cul)    228-229   cs   100
 2 D 3506, 1729, 1245 (cml) 248-251   cs    90
 3 E   12411),    17261)   (cul)    3506   (cet)    234-236    >     90    4 F 1585 (cmÚ) 1726, 17513), 1241, 12213) - co 95
 P*) F - - - # 90   
 5 G 3416 (cmÚ)ê) 1585 226-228 85-92
 6 (A) 1723-1709   (cm1)5)      ¯    240-245 90    rendement total:

    >  60 µ/o      )    très fort 2) très large 3) réduit
P*) facultatif (purification)  
 On voit que le rendement total, par rapport au stéroide de départ, est relativement très élevé et dépasse de loin celui des procédés mierobiologiques. Le procédé selon l'invention permet une synthèse aisée et,   n'utili-    sant que des matières auxiliaires courantes et peu coûteuses, dès lors une voie pour obtenir les   llB,16a,17a,21-    tétrahydroxy-3,20-dicétostéroïdes de la série des prégnadiènes en grandes quantités et d'un prix sensiblement réduit.



   Le schéma suivant illustre les différentes étapes de préparation du produit (A).
EMI5.1     

EMI5.2

Claims

REVENDICATION I

Procédé pour la préparation des stéroïdes llP,16 , 17a,21-tétrahydroxy-3,20-dicéto de la série des prégnadiènes (A1,4), caractérisé par les étapes suivantes: 1) on ortho-estérifie un composé de cette série, de formule partielle EMI6.1 pour obtenir un composé de formule partielle EMI6.2 2) on hydrolyse cet ortho-acétate pour obtenir le 17-acétate de formule partielle EMI6.3 3) on acétyle le 17a-acetate obtenu pour préparer le 17a,21-diacétate de formule partielle EMI6.4 4) on désacétyle le composé IV pour obtenir le Al6,21-aétate de formule partielle EMI6.5 5)

on oxyde sélectivement le composé V obtenu en phase liquide par une solution de KMnO4 à une température ne dépassant pas 00 C, en observant une durée de réaction ne dépassant pas 30 secondes, pour obtenir le 16a,17a-diol-21-acétate de formule partielle EMI6.6 6) on hydrolyse ou alcoolyse le composé VI pour obtenir le composé final désiré, Ac dans les formules 111 à VI désignant un groupe acétyle.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'étape 2) est une hydrolyse acide, de préférence en milieu tamponné à un pH entre 1 et 3,5.

2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on effectue une purification du composé V, obtenu dans la 4e étape du procédé, par une chromatographie en colonne.

3. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on opère l'oxydation de l'étape 5) en refroidissant séparément au préalable une solution du composé V et une solution de KMnO4, on fait passer les deux solutions dans un tube de réaction où elles sont mises en contact intime, et l'on arrête brusquement la réaction en passant l'effluent du tube de réaction dans une solution d'un agent réducteur.

4. Procédé selon la revendication I et la sousrevendication 3, caractérisé en ce qu'on opère l'oxydation à une température voisine de - 150 C, le temps de contact dans le tube de réaction étant de l'ordre de 3 secondes.

5. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'étape 6) est une alcoolyse alcaline, en milieu méthanolique anhydre contenant un catalyseur basique, de préférence le méthoxyde de sodium.

6. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on cétalise le composé obtenu avec l'acétone, pour obtenir le 17a,21-cétal.

REVENDICATION II Application du procédé selon la revendication I pour préparer la 16a-hydroxy-9a-fluoroprédnisolone, à partir de la 9a-fluoro-prédnisolone.