DD141026A5 - Herstellung von 4"-deoxy-4"-acylamido-derivaten von oleandomycin,erythromycin und erythromycincarbonat - Google Patents

Description

Die Erfindung "betrifft halbsynthetische Macrolide, nämlich Derivate von Oleandoraycin- Erythromycin A und B, Erythromycylamin und Erythromycincarbonat, Vielehe in der -'f'-Stellung einen Acylamidorest aufweisen, und insbesondere ^lv^u~ Deoxy-V-acylamido-derivate von Oleandomycin, dessen 11- und 2'-Fionoalkanoyl- und 11,2'-Dialkanoylestern, von Erythromycin A, dessen 11- und 2'-Honoalkanoyl- und 11,2'-Dialkanoylestern und 6,9-Hemiketalderivaten, von Erythromycin B und dessen 2'-Monoalkanoylestern, von Erythromycin-Ä-carbonat und dessen 2'-Monoalkanoylestern und 6,9-Hemiketalderivaten und von Erythromycyclamin, weiterhin Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibakterielle Kittel.

ifta

Ch_axakteiist;ik α'βϊ bekannten-techniachen Lösungen Oleandomycin und Erythromycin sind durch Fermentation gewonnene Macrolid-Antibiotika, und sie in den US-Patentschriften 2 757 123 bzw. 2 653 899 beschrieben. Zahlreiche Derivate von Oleandomycin und von Erythromycin A und B wurden auf der Suche zur Modifizierung ihrer biologischen und/oder pharmacodynamischen Eigenschaften hergestellt.

Die Hersteilung von Derivaten von Oleandomycin konzentrierte sich hauptsächlich auf die Bildung von Estern an einer oder mehreren Hydroxygruppen, die in der 2'-Stellung, 4"-Stellung und 11-Stellung vorliegen« Mono-, Di- und Triacylester, in denen die Acyleinheit von einer niederen, aliphatischen Kohlenwasserstoffmonocarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen abstammt, sind in der US-Patentschrift 3 022 219 beschrieben. Aminohydrinderivate von Oleandomycin wurden von Kastons et al., Khim. Geterosikl. Soedin (2), 168-71 (197^); CA," 80 (1974), 145986η beschrieben. Die Verbindungen, für .welche keine Verwendbarkeit angegeben ist, werden durch Behandeln von Oleandomycin mit einem Dialkylamin oder einem heterocyclischen Amin einem Bombenrohr für 20 Stunden bei 30 ⁰G hergestellt. Die Epoxideinheit in der 8-Stellung ist der Ort der Reaktion.

Verschiedene Monoester und cyclische Anhydride, von Erythromycin sind in Antibiotics Annual, 1953-1954-* Proc. Symposium Antibiotics (Washington, D.C, USA), Seiten 500-5^3 bzw. 514-521 beschrieben. In der US-Patentschrift 3 4-17 077 ist der cyclische Carbonatester von Erythromycin A, da,s Reaktionsprodukt von Erythromycin A und Ithylencarbonat, als aktives, antibakterielles Mittel beschrieben» In der US-Patentschrift 3 884 903 sind 4"-Deoxy-4"~oxo-erythromycin-A- und -B-derivate als brauchbare Antibiotika angegeben.

Das 9-Aminoderivat von Erythromycin A, das als Erythromycylamin bekannt ist, wurde in starkem'Maße untersucht und^; Derivate hiervon hergestellt. SuIfonamidderivate von Erythromycylamin sind in der US-Patentschrift 3 983 103 als antibakterielle Mittel beschrieben. Von N-Alkylderivaten von Erythromycylamin wurde von Eyden et al., J. Med. Chem., 16 (1973)» 1059 angegeben, daß sie antibakterielle Aktivität in vitro und in vivo aufweisen. . Darlegung des Wesens άθϊ Erfindung

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte Acylderivate von 4-"-Deoxy-4-"-aminoderivaten von Oleandomycin, Erythromycin A und B, Erythromycincarbonat und Erythromycylamin wertvolle antibakterielle Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo bei parenteralen und oralen Applikationswegen auf v/eisen, insbesondere gegenüber gram-positiven Mikroorganismen. Zahlreiche der hier.beschriebenen Verbindungen zeigen ebenfalls eine Aktivität gegenüber gram-negativen Mikroorganismen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgenden Formeln I bis V, worin die Wellenlinie, welche den Acylaminorest in der ^''-Stellung bindet, die beiden epimeren Formen wiedergibt und umfaßt:

,0 H (CH₃) 2

*Χλ'

CH.

II

(CH₃)

III

und

C₂H₅

IY

worin bedeuten:

iL und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest

mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen; R₅, ein Wasserstoff atom oder einen Hydroxyrest; R. einen Alkanoylrest mit 2 "bis 3 Kohlenstoffatomen; R^O und R^, falls sie zusammen vorliegen, den Rest

It

_o-c-o-

und R^, falls sie zusammen vorliegen, den Rest

Il

_o-c-o-

Z einen der folgenden Reste: (a) -(CH₂)_m-C(CH₅)₃;

X . (b) -CH(R₅)

(d) -(CHp) -heterocyclyl ·

m = 0 oder A; . ·

Er ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen Hydroxy-, Methyl-,

Amino- oder Alkoxyrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen; X ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom, einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen AIk-

oxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen; X dieselbe Bedeutung wie X besitzt oder einen Trifluormethyl- oder Carbalkoxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

und ·

der Heterocyclylrest (heterocyclyl) einen Thienyl-, Pyrazinyl- , Pyridyl-, Furyl-, ImidazoIyI-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrrolylrest oder Ilonomethylderivate dieser Heterocyclylreste.

Verbindungen der zuvor angegebenen Formeln einschließlich

b -

der epimeren Formen hiervon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind wirksame antibakterielle.Mittel gegenüber gram-positiven Mikroorganismen, z'. B. Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes, in vitro, und zahlreiche Verbindungen sind in vivo bei parenteralen und oralen Applikationswegen aktiv. Zahlreiche der Verbindungen und ihrer Salze sind ebenfalls gegenüber bestimmten gram-negativen Mikroorganismen aktiv, z. B. gegenüber Kokken, z. B. Pasteurella multocida und Neisseria sicca»

Wegen ihrer relativ größeren Aktivität und Potenz begünstigte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen, welche die im folgenden angegebenen Substituenten aufweisen, worin alle Angaben für Z sich auf die 3?ormeln I-IV beziehen:

-•!Formel ^R2

R₃ OR₄

H H oder COCH₃ H

H H oder COCH₃ H -0-C(O)-O-

H H oder COCH₃ -0-C(O)-O-

(a) - (CH₂) _m-C(CH₃) 3? m = O, 1;

(b) CH (R₅) -^(Sf worin R₅ = H, Cl, or OCH₃

-X

(C)

[9(S)-NH₂]

Cd) -(CH₂)_mheterbcyclyl; m = O

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche begünstigte Verbindungen, worin Z der Rest --0(CH,)-,, -

'-\2j ist, worin Y ein Wasserstoff-, Chlor- oder ITuoratom, ein 2-Pyrazinyl-, ⁱi-Methyl-5-thiazolyl-, 4-Methyl-5-oxazolyl- und Isoxazolylrest ist.

Besonders bevorzugt sind diejenigen bevorzugten Verbindungen, worin Z einer der zuvor genannten Heterocyclylreste und Ry, ein Wasserstoffatom sind.

Verbindungen der zuvor angegebenen Formeln I-III werden durch Acylierung des entsprechenden 4"~Aminoderivates mit dem geeigneten Acylierungsmittel hergestellt. Die Acylierungsreaktion wird durch Inkontaktbringen des geeigneten 4"-Aminoderivates in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem reaktionsfähigen Derivat des geeigneten Acylierungsmittels durchgeführt. Typische reaktionsfähige Derivate von Acylierungsmitteln sind die Säurechloride, Anhydride (einfache Anhydride oder gemischte Anhydride), ein Säureazid, ein aktiver Ester oder Thioester mit z. B. N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysucciaimid, einem Phenol oder Thiophenol und das "Kondensationsprodukt" mit einem "Kondensationsmittel" wie Carbodiimide einem Alkoxyacetylen, N^N'-Carbonyldiimidazol, N^N'-Garbonylditriazol und Hexahalogencyclotriphosphatriazinen.

Das bevorzugte Verfahren zur Acylierung gemäß der Erfindung umfaßt die Reaktion von geeigneten 4-"-Amino-Vorläuferverbindungen der Formeln I-III mit dem Säurechlorid (oder -bromid) des geeigneten Acylierungsmittels in Anwesenheit eines Säureakzeptors. Geeignete Säureakzeptoren sind tertiäre Amine wie Trialkylamine mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen pro Alkylrest, N-Methylanilin, Pyridin, N-Äthylpiperidin und N-Methylmorpholin. Wenn ein wäßriges System als Lösungsmittel verwendet wird, kann eine anorganische Base wie ein Alkalimetallhydroxid als Säureakzeptor verwendet werden. Die Acylierung kann in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungsmitte!systemen durchgeführt werden. In wäßrigen Systemen wird die Reaktion im allgemeinen bei einem pH-Wert von etwa

6 "bis etwa 9. und "bei einer Temperatur von etwa O C "bis etwa 50 ⁰G durchgeführt. Sie kann ebenfalls in instabilen Emulsionen von Wasser und mit Wasser nicht-mischbaren, organischen Lösungsmitteln wie Methylisobutylketon oder Niederalkylacetaten bei pH-Bereichen von etwa 2 bis etwa 4 durchgeführt werden«. In nicht-wäßrig en Systemen wird die Reaktion bei Temperaturen von etwa 0 C bis' etwa 50 C in Anwesenheit eines in Lösungsmitteln löslichen Säureakzeptors wie eines tertiären Amins,.wie sie zuvor genannt wurden, durchgeführt. "

Ebenfalls bevorzugt ist die Reaktion der geeigneten 4-"-Aminoverbindung mit der Säureform des geeigneten Acylierungsmittels in Anwesenheit eines Carbodiimids. Diese Reaktion wird häufig aus Gründen der Einfachheit, der Verfügbarkeit der Reaktionsteilnehmer und der. Gesamtausbeute an Produkt bevorzugt. Bei Verwendung eines Carbodiimids als Kondensationsmittel können wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungsmittelsysteme verwendet werden. Wenn ein wäßriges System verwendet wird, wird der pH-Wert vorteilhafterweise auf den Bereich von etwa 5 ^is etwa 8 und vorzugsweise auf etwa 6 bis etwa 7 eingestellt. Bei einer typischen Arbeitsweise werden der Säurereaktionsteilnehmer und das Carbodiimid in äquimolaren Anteilen in einem geeigneten Lösungsmittel (Tetrahydrofuran, Dioxan) vermischt, und eine Lösung von Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel (V/asser plus Dioxan oder Tetrahydrofuran), das den Aminomacrolid-Reaktionsteilnehmer enthält, wird bei Zimmertemperatur zugesetzt«, Das Gemisch wird für mehrere Stunden bis .zum Abschluß der Reaktion gerührt. Temperaturen von etwa -5 ⁰C bis etwa 30 ⁰C werden im allgemeinen angewandt. In den meisten Fällen wird ein "Überschuß von bis zu etwa 10 % des Kondensationsmittels eingesetzt. Das acylierte Produkt wird nach auf dem Fachgebiet an sich bekannten Methoden gewonnen.

Verbindungen der Formel IV werden "bequem aus Verbindungen der Formel II (E^ = H; E^ = OH) durch Umwandlung der 9-0xogruppe von Verbindungen der Formel II' zu dem entsprechenden 9-Hydrazon und anschließend durch Reaktion des Hydrazons mit salpetriger Säure hergestellt. Das so hergestellte 9-Iminoderivat wird zu dem 9~Aminoderivat mittels Uatriumborhydrid reduziert. Das Verfahren umfaßt die Reaktion der geeigneten Verbindung der Formel II mit überschüssigem, v&sserfreiem Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von etwa 0 ⁰C bis etwa 100 ⁰C. Das Produkt wird durch Abdampfen unter vermindertem Druck zur Entfernung von Lösungsmittel und überschüssigem Hydrazin isoliert. Das 9-Hydrazonderivat wird zu dem 9-Lmincderivat durch Behandlung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, mit Natriumnitrit bei einem pH-Wert von etwa 4- bis 5 und einer Temperatur von etwa 0 ⁰G bis etwa 10 G umgewandelt. Das Imin kann nach an sich bekannten Methoden gegebenenfalls isoliert werden, oder es kann in situ zu der gewünschten 9~Aminoverbindung durch Behandlung mit Natriumborhydrid bei einem pH-Wert von etwa 8 reduziert werden. Die Produkte der Formel IV werden nach bekannten Methoden, wie im folgenden noch beschrieben v/erden, isoliert. Bei dieser Arbeitsweise wird das bevorzugte 9(S)-Epimere gebildet.

Alternativ werden Verbindungen der Formel IV durch Umwandlung von Verbindungen der Formel II (E,- = H; R^ = OH) zu dem entsprechenden 9-Oxim durch Reaktion mit Hydroxylamin in trocknem Methanol bei Temperaturen von etwa 0 ⁰C bis etwa 50 C hergestellt. Das Oxim wird unter Verwendung von überschüssigem Raney-Nickel oder katalytisch über PtO^ in Eisessig bei einem Wasserstoff druck von 4-8,6 bis 69 »4- bar für Zeitspannen von 12 bis 18 Stunden reduziert. Die Reduktion

mittels Raney-Nickel- liefert das 9(R)-Epimere als überwiegendes Produkt, während bei Verwendung von PtC^/Ho das 9(S)-Epimere als Hauptprodukt anfällt. Da die zuvor genannten Reduktionsrnethoden Mischungen der 9(S)- und 9(R)~Epimeren liefern, ist die Umwandlung des Hydrazons zu dem 9-I^min und die Reduktion des Imins mit NaBEL das begünstigte Verfahren zur Bildung von Verbindungen der Formel IV,-

Eine weitere alternative Methode umfaßt 'die Umwandlung des 9™0xims von Verbindungen der Formel II zu dem 9~Lmin durch Behandlung mit Titantrichlorid und anschließende Reduktion des Imins mit NaBH^₅ wie zuvor beschrieben*'

Säureadditionssalze von erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einfacher Weise durch Behandlung der Verbindungen mit den Formeln I bis IV mit wenigstens einer äquimolaren Menge der geeigneten Säure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt. Venn mehr als eine Basengruppe in einer Verbindung der Formeln I-IV vorliegt, erlaubt die Zugabe von ausreichend Säure zur Absättigung jeder basischen Gruppe die Bildung von Polysäureadditionssalzen» Die Säureadditionssalze weiden durch Filtration, falls sie in dem reaktionsinerten Lösungsmittel unlöslich sind, durch Ausfällen unter Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels für 'das Säureadditionssalz oder durch Abdampfen des'Lösungsmittels gewonnen,, Typische Vertreter solcher Salze (ohne Einsehränkung) sind das HydroChlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Gitrat, G-lycolat, Lactat, Tartrat, Malat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Stearat, Mandelat, Pamoat, Benzoat, Succinat, Lactat, p-Toluolsulfonat und Aspartat«,

Die 11-Monoalkaneyl-, 2^t-Monoalkanoyl- und 11^'-Dialkanoyl-4"-"deoxy-^zf^!l-aiaino-oleandomycinreaktionsteIliiehmer werden

durch reduktive Aminierung der entsprechenden 11-Monoalkanoyl-, 2^I-Monoalkanoyl~ und 11,2 '-Dialkanoyl-V-deoxy-^'-oxo-oleandomycine unter Verwendung von Wasserstoff und Palladium— auf-Kohle (bei Drücken von etwa 0,07 "bis etwa 3^,7 "bar) und -Λτητη oniumac et at in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol und Isopropanol "bei Temperaturen von etwa 20 ⁰C bis 50 G hergestellt. Alternativ kann Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel anstelle von Palladium-auf-Kohle und Wasserstoff verwendet werden.. Die entesterten Derivate werden in geeigneter V/eise durch Sölvolyse der entsprechenden 2 '-MonoalkanOyl-V'-deoxy-V'-amino-oleandomycine hergestellt»

Die erforderlichen ^-"-Deoxy-V-oxo-oleandomycinester v/erden durch selektive Oxidation der 4^M-Hydroxygruppe unter Verwendung von N-ChIorsuecinimid und Dimethylsulfid und anschließende Zugabe von tertiärem Amin wi,e Triäthylamin hergestellt. Das N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulf id werden in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa 0 G zusammehgegeben. Nach 10 bis 20 Minuten wird die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf einen Wert von etwa 0 C bis etwa -25 °C eingestellt, und der entsprechende Oleandomycinester wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 2 bis 4- Stunden gerührt, danach wird das tertiäre Amin zugegeben und das Kühlbad entfernt. Um die Reaktion zu beschleunigen, ist die Verwendung eines 1-fachen bis 20-fachen Überschusses des N-Chlorsuccinimid- und des Dimethylsulfid~Reaktionsteilnehmers vorteilhaft. Das tertiäre Amin wird in äquimolarer Menge zu dem eingesetzten N-Chlorsuccinimid angewandt. Geeignete, reaktionsinerte Lösungsmittel für die Reaktion sind Toluol, Benzol, Äthylacetat, Chloroforin, Methylenchlorid und Tetrahydrofuran. Alternativ können Dimethylsulfoxid-Essigsäureanhydrid oder Dimethylsulfoxid-Trifluoressigsäureanhydrid als Oxidationsmittel eingesetzt werden.

Die gewünschten ^"-Deoxy-V'-amino-oleandomycinderivate ν;erden unter Ausnutzung ihrer "basischen Eigenschaften isoliert. Eine wäßrige Lösung des rohen Aminoderivates wird über einen Bereich von allmählichen zunehmenden. pH-V/erten extrahiert, so daß neutrale oder nicht-basische Materialien bei mittleren pH-Werten und das Produkt selbst einen· pH-Wert von etwa 10 extrahiert werden. Die extrahierenden Lösungsmittel, Äthylacetat oder Diäthyläther,.werden mit Salzlösung und Wasser rückgewaschen, über -Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um das Produkt zu.erhalten.

Das erforderliche 4-^l!-Deoxy-4"~amino-erythromycin A und B und 4"™Deoxy-4"~amino-erythromycin-A-11,12-carbonat und 6,9-hemiketal können ebenfalls nach den zuvor beschriebenen Reaktionsfolgen hergestellt werden» Alternativ werden die 4"~Deoxy~4"-amino-erythromycine A und B, das 4-"-Deoxy-4-"- amino-erythromycin-A-11,12-carbonat~6_?9-hemiketal durch Oxidation des entsprechenden V-Hydroxyderivates mit 1 mol von jeweils Dimethylsulfoxid und Trifluoressigsäuxeanhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa -30 ⁰G bis etwa -65 ⁰C und anschließende Behandlung des Reaktionsgemisches mit etwa 1 mol Triäthylamin hergestellt» Methylenchlorid ist als reaktionsinertes Lösungsmittel für diese Oxidation geeignet. Repräsentative Arbeitsweisen zur Herstellung der erforderlichen Ausgangsmaterialien werden im folgenden noch angegeben.

Die Stereochemie der Ausgangsmaterialien, welche zu den antibakteriellen Mitteln gemäß der Erfindung führen, ist diejenigen des natürlichen Materials«. Die Oxidation der 4"-Hydroxygruppen von Oleandomycin, Erythromycinen A und B₅ Erythromycin-A-11,12-carbonat-6,9™hemiketalester zu einem Keton und die nachfolgende Umwandlung dieses Ketons zu den 4-^!'~Arainen bietet die Möglichkeit, die Stereochemie des 4-"-Substituenten von derjenigen des natürlichen Produktes

zu ändern. Wenn daher die 4-"-0xoreaktionsteilnehmer zu den Aminen umgewandelt werden, "besteht die Möglichkeit zur Bildung von epimeren Aminen. Bei der tatsächlichen Durchführung wurde gefunden, daß beide epimere Amine in dem Endprodukt in unterschiedlichen Verhältnissen in Abhängigkeit von der Auswahl der Synthesemethode vorliegen. Falls isolierte Produkte überwiegend aus einem der Epimeren besteht, kann diese Epimere nach Methoden wie wiederholter Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel bis zu einem konstanten Schmelzpunkt gereinigt werden» Das andere Epimere, das in geringerer Menge in dem ursprünglich isolierten Material vorliegt, ist das überwiegende Produkt in der Mutterlauge. Es kann hieraus durch den Fachmann an sich bekannten Methoden gewonnen werden, beispielsweise durch .Eindampfen der Mutterlauge und wiederholte Umkristallisation des Rückstandes zu einem Produkt von konstantem Schmelzpunkt oder durch Chromatographie. Obwohl das Gemisch der epimeren Amine nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden gespalten werden kann, ist es aus praktischen Gründen häufig vorteilhaft, dieses Gemisch so zu verwenden, wie es aus der Reaktion isoliert wurde«, Die Verwendung des Epime~ rengemisches von 4-"-Aminoreaktionsteilnehmern ergibt selbstverständlich ein Epimerengemisch der acylierten Produkte. Das so gebildete Epimerengemisch kann nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden gespalten werden. Jedoch weisen beide Epimere einer vorgegebenen Verbindung die gleiche Art von Aktivität auf, und ihre Spaltung, obwohl diese erwünscht ist, ist nicht in jedem Fall erforderlich.

Zusätzlich zu den hier beschriebenen Verbindungen sind Verbindungen der Formeln I-IV, worin Z der Rest (C^)_1n-(substituiertes-heterocyclyl) ist, wobei m = 0 oder 1 bedeutet, heterocyclyl die zuvor angegebene Definition besitzt und der Substituent hieran Chlor, Brom, Alkyl mit.

1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist und die Verbindungen, worin Z der Rest

-CH₂-Z'-(CQ ist,

worin X' = 0 oder S bedeutet, sowie X und T die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, ebenfalls als antibakterielle Mittel in der gleichen Weise aktiv wie die Verbindungen der Formeln Ι-Γ7. Solche Verbindungen werden geeigneterweise nach den hier beschriebenen Acylierungsarbeitsweisen hergestellt.

Die hier beschriebenen Verbindungen der Formeln I-IV zeigen eine in~vitro-Aktivität gegenüber einer Vielzahl von grampositiven Mikroorganismen und gegenüber bestimmten gramnegativen Mikroorganismen wie solchen yon sphärischer oder ellipsoider Gestalt (Coccen). Ihre Aktivität kann in einfacher Weise durch in-vitro-Tests gegenüber verschiedenen Mikroorganismen in einem Hirn-Herz-Infusionsmedium nach der· üblichen Arbeitsweise der zweifachen Reihenverdünnung "bestimmt werden. Ihre in-vitro-Aktivität macht sie für den örtlichen Auftrag in Form von Salben, Cremes oder dergl., für Sterilisationszwecken, z. B. für Gegenstände in Krankenräumen,und als industrielle Antimikrobenmitte.l beispielsweise bei der Wasserbehandlung, der Schlammkontrolle und der Konservierung von Anstrichmitteln und Holz geeignet.

Für die Anwendung in vitro, z. B. für den örtlichen Auftrag, ^; ist es oft vorteilhaft, das ausgewählte Produkt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie einem pflanzlichen oder mineralischen Öl oder einer we ichmachenden Creme zusammenzumischen. In ähnlicher Weise können sie in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln wie Wasser, Alkohol, Glykolen oder Mischungen hiervon oder in anderen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Medien aufgelöst oder dispergiert werden,

d. h. in Medien, welche keinen schädlichen Einfluß auf den aktiven Inhaltsstoff "besitzen. Für solche Zwecke ist es im allgemeinen annehmbar, Konzentrationen an aktiven Inhaltsstoffen von etwa 0,01 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das GesamtSiittel bzw. Gesamt zusammensetzung, anzuwenden.

Zusätzlich sind viele der eriindungsgemäßen Verbindungen gegenüber gram-positiven und bestimmten gram-negativen Mikroorganismen in vivo 'bei der oralen und/oder parenteralen Applikation bei Tieren einschließlich Menschen aktiv. Diese Aktivität in 'vivo ist beschrankter hinsichtlich der empfänglichen Organismen, und sie wird nach der üblichen Arbeitsweise bestimmt, wobei Mäuse von praktisch gleichem Gewicht mit dem Testorganismus infiziert und anschließend oral oder subkutan mit der Testverbindung behandelt werden. In der Praxis wird Mäusen, z.B. zehn Tieren, eine intraperitoneale Impfung von geeignet verdünnten Kulturen, welche annähernd das 1- bis 10-fache des LD^QQ-Vertes enthalten, d. h. der erforderlichen, geringsten Konzentration an Organismen zur Hervorrufung von 100 % Todesfällen, gegeben. Kontrolltests werden gleichzeitig mit Mäusen durchgeführt, welche eine Impfmenge von niederen Verdünnungen enthalten, und zwar als Prüfung auf eine mögliche Variation der Virulenz des Testorganismus. Die Testverbindung wird 0,5 Stunden nach der Einimpfung appliziert und die Gabe wird 4-, 24 und 4β Stunden später wiederholt. Die überlebenden Mäuse werden noch 4- Tage nach der letzten Behandlung weiter beobachtet und die Anzahl der überlebenden Tiere wird aufgezeichnet.

Bei der Anwendung in vivo können die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral appliziert werden, z. B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion, •und zwar bei Dosismengen von etwa 1 mg/kg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Der begünstigte Dosierungsbereich

ΊΟ -

beträgt von etwa 5 nig/kg -bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, -und der bevorzugte Bereich von etwa 5 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. I¹Ur die parenteral^ Injektion geeignete Träger können entweder wäßrige Träger wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextroselösung, Ringer-Lösung sein oder nicht-wäßrige Träger wie fette Öle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl), Dimethylsulfoxid oder andere nichtwäßrige Träger, welche die therapeutische Wirksamkeit der Präparation nicht negativ beeinträchtigen und in dem ausgewählten Volumen oder den angewandten Verhältnissen nicht toxisch sind (Glyzerin, Propylenglykol, Sorbit). Zusätzlich können Zusammensetzungen bzw. Mittel hergestellt werden, welche für eine zum Zeitpunkt der Anwendung herzustellende Präparation von Lösungen vor der Applikation geeignet sind. Solche Mittel können flüssige Verdünnungsmittel, z« B. . Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glyzerin, Sorbit usw., Puffer, Hyaluronidase, Lokalanaesthetika und anorganische Salze enthalten, um die gewünschten pharmakologischen Eigenschaften zu erreichen. Diese Verbindungen können ebenfalls mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern einschließliehen festen Verdünnungsmitteln, wäßrigen Trägern, nicht-toxischen organischen Lösungsmitteln in Form von Kapseln, Tabletten, Lutschtabletten, Pastillen, Trockenmischungen, Dispersionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in unterschiedlichen Dosierungsformen bei Konzentrationswerten angewandt, Vielehe von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% des Gesamtmittels bzw. der Gesamtzusammensetzung betragen.

In den folgenden Beispielen wurden keine besonderen Anstrengungen gemacht, die maximale Menge der hergestellten Verbindungen zu gewinnen oder die Ausbeute eines vorgegebenen Produktes zu optimieren. Die Beispiele erläutern lediglich

das Verfahren und hiernach erhältliche Produkte. · Bei jedem der Beispiele 1 bis 36 ist der eingesetzte 11-Acetyl-·'+"-de oxy—^"-amino-oleandomycin-Reaktionsteilneh mer das überwiegende Epimere, das gemäß der Präparation E gebildet wurde. Der 11-Acetyl-4"~deoxy-4"-amino-oleandomy cin-Reaktionsteilnehmer des Beispiels 59 ist das Epiiaeren gemisch von 4-"-Aminoderivaten.

Bei den Beispielen 37 "bis 53 wurde das einzelne, epimere Produkt der Präparation J als Reaktionsteilnehmer eingesetzt. Da die Konfiguration der 4"-Aminogruppe nicht mit Sicherheit bekannt war, wurde die Darstellung als Wel lenlinie bei der oben angegebenen Formel angewandt

Bei den Beispielen 54- und. 60 wird das Epimerengemisch von 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A der Präparation I als Reaktionsteilnehmer eingesetzt

i\y^s f ühj. ungs beispiele .. t.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 2,88 g = 3₅95 mmol 11~Acetyl-4-"-deoxy~ 4-"-amino-oleandomycin in 60 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser bei Zimmertemperatur, eingestellt auf pH = 8,0 durch Zugabe von verdünnter Salzsäure, wurde eine Lösung von 0,54-9 ml Phenylacetylchlorid in 4- ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren'während einer Zeitspanne von 3 Minuten zugegeben. Der pH-Wert wurde durch gleichzeitige Zugabe von verdünnter wäßriger 1N Hatriumhydroxidlösung auf 7j9 - 8,1 gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter Rühren in ein Gemisch aus Wasser-Äthylacetat (1:1) eingegossen, und der pH-Wert wurde auf 9₅O eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und über NapSO. getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels

ergab das Produkt in Form von 3?2 g'weißem Schaum. Der Schaum wurde in einer heißen Lösung von 30 ml Wasser-4-5 ml Aceton aufgelöst, und die erhaltene Lösung wurde durch Kochen auf ein Volumen von annähernd 60 ml eingeengt, zu diesem Zeitpunkt begann das Produkt zu kristallisieren. Das Gemisch wurde abgekühlt, der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute = 2,61 g; P. 154--

MMR: 6^₁ 7,36 (s, 5H); 5₅80 (d, 1H); 3,66 (s, 2H); (s, 3H); 2,66 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,06 (s, 3H).

Beispiele 2 bis 24

Die Wiederholung der Arbeitsweise von .Beispiel 1 unter Verwendung des geeigneten Säurechlorids anstelle von Phenacetylchlorid ergab die folgenden Verbindungen:

Beispiel

CH₂-O-ClC₆H₄)

CH₂-(4-ClC₆H₄)

CII₂- (2-FC₆H₄)

CH₂-O-FC₆H₄) ·

NMRO

TMS CDCl.

160-163.5

137-140

161-164

167.5-170

7.43 (m, 4H), 5.96 (d, IH), 3.66 (s, 2H),

a..43 (s, 3H), 2.70 (in, 2H), 2.36 (s, 6H),

2,10 (s, 311).

7.36 (s, 4H), 5.90 (d, IH), 3.63 (s, 2H),

3,40Ms_f 3H), 2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 6H),

2-.06 (s, 311)

7.33 (m, 4H), 5.91 (d, IH), 3.70 (s, 2H),

3.40 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 6H),

2.08 (s, 351)

7.13 (m, 4H), 5.91 {d, IH), 3.66 (s, 2H) ,

3.40 (s, 311), 2.66 (m, 2H), 2.36 (s, 6H),

2.10 (s, 2H)

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Beispiel

2-thenyl 128-131 7.13 (m, 3H), 5.85 (d, IH), 3.83 (s, 2H),

3.38 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.35· (s, .6H) ,

2.05 (s, 311).

3-thenyl (a) 7.16 (m, 3H), 5.90 (d, IH), 3.63 (s, 2H) ,

3.36 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.33 (s, 6H),

2.06 (s, 3H).

2-pyridylmethyl 123.5-127.5 8.65 (d, IH), 7.51 (m, 4H), 3.86 (s, 2H),

3.40 (s, 311) , 2.70 (m,.2H), 3.36 (m, 6H),

2.10 (s, 3H).

3-pyridylmethyl 157-160 8.60 (m, 2H), 7.73 (ra, 2H), 6.28 (d, IH),

3.66 (s, 2H), 3.41 (s, 3H) , 2.68 (m, 2H),

2.36 (s, 6H), 2.06 (s, 3H).

1-tetrazolylmethyl 142-146(b) 8.96 (s, IH), 3.33 (s* 3H), 2.70 (m, 2H),

2.30 (s, 6H), 2.03 (s, 3H).

CHo-(2-CF^C₆H₄) 170-172 7.63 (m, 4H), 5.81 (d, IH), 3.88 (s, 2H),

(_Zers ) 3.40 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 6H),

2.08 (s, 3H).

D (-) CII (OH)C_fiHc; 135-138 7.43 (m, 5H), 6.91 (d, IH), 5.16 (s, IH),

3.40 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.35 (s, 6H),

2.06 (s, 3H). . .

TMS

Beispiel __z Έ. (°c.) . .

20 D,L CH(OCH,)C,H, (weißer · 7.40 (m, 5H), 7.03 (d, IH), 3.46 (s, 1.5H),

^{0 b b} Schaum) 3.43 (s, 1.5H), 3.40 (s, 1.5H), 3.23 (s,

1.5H)/. 2.68 (in, '2H), 2.36 (s, 6H), 2.10

(2, 3H). .

21 CH₉-O-CF^Cf-H.) 115-119 7.60 Cm, 4H), 5.96 (d, IH), 3.76 (s, 2H),

^ . ^J ο « . 3.43 (_S/ 3_Hj _t 2.70 (m, 2H), 2.36 (s, 6H),

2.10 (s, 3H).

22 CH₉-(2-ClCf₁H₄) 175^178.5 7.31 (m, 4H), 5.73 (d, IH), 3.76 (s, 211),

3.35 (s, 3H), .2.61 (m, 2H), 2.33 (s, 611),

2.03 (s, 3H).

23 CH(NH₉)C^Ht: 160-165 7.33 (m, 5H), 4.53 (s, IH), 3.36 (s, 2.4.II),

. 3.25 (s, 0.6H), 2.63 (m, 2H), 2.33 (s, 6H),

2.06 (s, 3H).

24 CHo-C (CH-*)* ' - Schaum 5.61 (d, IH), 3.43 (s, 3H), 2.68 (m, 2H),

-⁵^. · 2.36 (s, 611), 2.16 (s, 2H), 2.10 (s, 3H).

(a) Eine CHGl^-Lösung des Eeaktionsproduktes wurde einer Säulenchromatographie über Kies^:elerdegel (40 g/1,1 g Rohprodukt) unter Verwendung von CHCl;, als Elutionsmittel unterworfen. . .

(b) Ein Produkt, extrahiert bei pH 10,1.

Beispiel 25

L( + )-11~Acetyl-4"-deoxy-4''-(i~hydro:>qy-2-phenylacet amido )-

ο1eandomycin

296 mg = 2,97 mmol N-Hydroxysuccinimid wurden unter Rühren zu einer Lösung von 391 mg = 2,57 mmol L(+)-Mandelsäure in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Mach vollständiger Auflösung wurden 531 mg =2,57 mmol Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Das Heaktionsgemisch wurde für 1 Stunde "bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Entfernung von Dicyclohexy !harnstoff filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 5 ml Tetrahydrofuran gewaschen, und das mit der Waschlösung vereinigte Filtrat wurde mit 1,5 g = 2,05 mmol 11-Acetyl-4-"~deoxy—4-"-amino-~oleandomycin unter einer Stickstoffatmosphäre "bei Zimmertemperatur "behandelt. Das Eeaktionsgemisch wurde für 1 Stunde gerührt und dann in ein Gemisch aus Methylenchlorid-Wasser (1:1) eingegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einem gleichen Volumen Wasser zusammengegeben und unter Rühren wurde der pH-Wert auf 10,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über NapSO. getrocknet. Das Eindampfen des Extraktes ergab das Rohprodukt in Form von 1,51 S weißem Schaum. Der Schaum wurde in einer heißen Lösung von 20 ml Aceton-20 ml Wasser aufgelöst, und die erhaltene Lösung wurde unter atmosphärischem Druck durch Kochen bis zur Trübung eingedampft. Das Konzentrat wurde 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, danach wurde der Feststoff durch Filtration entfernt und bei 60 ⁰C unter Hochvakuum getrocknet. Ausbeute = 962 g weiße Kristalle; F. 236,5-240 ⁰C (Zers.).

¹^ ^CDGl ⁷'^{45 (m}' ^5H)' ⁶'^{91 (d}' ^{1H); 5}>^{16 (s}' 3,31 (s, 3H); 2,68 (i, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,08 (s,

_ 24

Beispiel 26 .

1^yl-Acetyl-4"~deoxy-4"~(pivaloylamido)-oleandomycin

Zu einer auf Zimmertemperatur befindlichen Lösung von 795 mg = 5,92 mmol 1H~Tetrazolyl~1~essigsäure in 10 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren 0,728 ml = 5,92 mmoi Pivaloylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde trübe und es wurde für 15 Minuten gerührt» Dann wurde es tropfenweise (5,5 ml) unter Rühren zu einer Lösung von 1,5 g = 2,05 mmol 11-Acetyl-4"~deoxy-4"-amino-oleandomycin in 15 ml Wasser und 30 ml Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur und pH = 8,0 zugesetzt. Der pH-Wert wurde durch gleichzeitige Zugabe von 1N NaOH, je nach Erfordernis, auf 7,9-8,1 gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann in ein gerührtes Gemisch von Äthylacetat-Wasser eingegossen und d-er pH-Wert auf 10,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über ITapSO^ getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab das Produkt in Porm von 1,52 g weißem Schaum.

NMR: «^DCl 5,83 (d, 1H); .3,38 (s, 3H); 2,66 (m, 2H); 2,33 (s, 6H); 2,08 (s, 3H); 1,10 (s, 9H).

Beispiele 27 bis 36 11~Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-fluorbenzamido)-oleandomycin

Zu einer Lösung von 1,50 g = 2,05 mmol 11-Ace_ttyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin in 35 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser bei Zimmertemperatur, eingestellt auf pH =8,0 durch Zugabe von verdünnter Salzsäure, wurde eine Lösung von 0,27 ml 2-Fluorbenzoylchlorid in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren während einer Zeitspanne von 3 Minuten zugegeben. Der pH-Wert wurde durch gleichzeitige Zugabe von verdünnter,

wäßriger ΊΝ Natriumhydroxidlösung auf. 7)9-8,1 gehalten. Das Reaktionsgemisch ^Twurde für 5 Minuten "bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter Rühren in ein Gemisch aus Vasser-Äthylacetat (1:1) eingegossen, und der pH-Wert wurde auf 9}0 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und über NaoSO. getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab das Produkt in Form von 1,61 g weißem Schaum.

MME: ί ^₁ 7,40 (m, 4H); 3,50 (s, 3H); 2,70 (m, 2H); 2,38 (s, 6H); 2^10 (s, 3Ξ).

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus den geeigneten Säurechloriden [Z-G(O)Cl] und 11-Acetyl-4-"-deoxy-4-"-amino~oleandomycin hergestellt.

NH-C-Z

Beispiel	Z	C6H5
28	2-CH3OC6H4
29	2-CH3OC(O)
30	2-ClC6H4
31	2-CF3C6H4
32	2-furyl
33	2-thienyl
34

NMR 5™^{S NMK 6}CDCl₃

7.48 (m, 4H), 6.33 (d, IH), 3.43 (s, 3H), 2.66 (m, 2H),

2.33 (s, 6H), 2.06 (s, 3H).

7.26 (m, 411), 4.03 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.70 «(m, 2H),

2.36 (s, 6H) , 2.10. (s, 3H).

'd. 7.56 (m, ^U), 6.13 (d, III), 3.91 (s, 3H), 3.51 (s, 3H),

^q 2.68 (m, 211), 2.38 (s, 6H), 2.06 (s, 3H).

7.38 (m, 411), 6.35 (d, IH), 3.45 (s, 3H), 2.63 (m, 2H),

2.33 (s, 611) , 2.05 (s, 3H) .

7.53 (m, 4H), 6.05 (d, IH), 3.43 (s, 3H), 2.63 (m, 2H),

2.31 (s, 6H), 2.03 (s, 3H).

7.46 -(m, IH), 7.10 (m, IH), 6.50 (ra, 2H), 3,43 (s, 3H),

2.65 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.06 (s, 3H).

7.55 (rn, 2H), 7.08 (m, IH), 6,26 (d, IH), 3.45 (s, 3H),

2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.08 (s, 3H).

35 2-(l-methylpyrrolyl)6.70 (m, 2H), 6.06 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.45 (.s, 3H),

2.68 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.10 (s, 3H).

36 3-thienyl 7.93 (m, IH), 7.38 (m, 2H), 6.15 (d, IH), 3.45 (s, 3H)/

2.68 (m, -211), 2.38 (s, 6H), 2.08 (s, 3H).

Beispiele 57 bis 55 ·'··...

Die Arbeitskreise von Beispiel 1 vrurde 'wiederholt, wobei jedoch 4"-ßeoxy-4^M-ainino-erythroiayciii-A als ilacrolidreaktionsteilnehner und die geeigneten Säurechloride verwendet wurden, um die folgenden Verbindungen zu erhalten:

Beispiel-37

NMR 6

(⁰C.)

TMS CDCl-

138-144 (einzelnes Epi- ineres

CH₂-C₆H₅

CH₂CgH₅

(Epimeres v.Bsp.37) Schaum) 7.45 (s, 5H), 5.83 (d, IH), 3.68 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.38 (2, 6H), 1.46 (s, 3H).

CH₂-O-ClC₆H₄)

CH_o-(2-CH-0C_cH.) 2. Δ D 4

C (CH₃) 3 CH(Cl)-C₆H₅

CH₂-O-FC₆H₄)

3-thenyl

2-thenyl

(weißer Schaum)

(weißer Schaum)

(weißer Schaum)

1:1 R₁S-Gemisch (weißer

. Schaum)

(weißer Schaum)

(blaßgelber Schaum)

(blaßgelber Schaum)

7.63 {s, 5H), 6.03 (d, IH), 3.63 (s, 2H),

3.25 (s, 311), 2.43 (s, 6H), 1.45 {s, 3H).

7.30 (m, 4H), 6.13 (d, IH), 3.60 (s, 2H),

3.30 (s, 311), 2.35 (s, 6H), 1.43 (s, 315).

7.16 (m, 4H), 6.36 (d, IH), 3.93 (s, 3ίΐ) ,

3.66 (s_f. 2H), 3.33 (s, 3H), 2.36 (s, 611),

1.46 (s, 3H).

5.90 (d, IH), 3.33 (s, 3H), 2.35 (s., 6H),

1.46 (s, 3H) .

7.63 (m, 5H), 6.91 (d, IH), 5.53 (s, 111),

3.36 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.50 (s, 3H).

7.10 (m, 4H), 6.00 (d, IH), 3.60 (s, 2H),

3.30 (s,,'3H), 2.30 (s, 6H), 1.45 (s, 3H).

7.16 (m, 3H), 5.95 (d, IH), 3.63 (s, 2H),

3.26 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.43 (s, 3H).

7.38 (in, IH), 7.06 (m, 2H), 6.01 (d, IH),'

3.88 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.40 (s, 611),

1.43 (s, 3H).

NMR δ

Beispiel 46

4-7 .48. .

49· -

51 52· ..

CH₂-(2-FC₆H₄) CH₂-O-CH₃OC₆H₄)

D,L-CH(OCH₃)C₆H₅

CH₂-O-CP₃C₆H₄) CH₂-(2-ClC₆H₄) CH₂-(2-CH₃C₆H₄)

2-fury1

2-thienyl

Έ. (0C.)	7.10 3,28
161-164	7.38 3.85 2/36
("bernstein farbener Schaum)	7.46 3.46 1.5H)
(weißer Schaum)	7.63 3.71
	7.30 3.26
	7.35 3.31
	7.56 2H) ,
	7.60. 3.38

TMS CDCl.

(m, 4H), 5.90 (d, IH), 3.63 (s, 2H), (s,.3H), 2.33 (s, 6H), 1.-15 (s, 3H).

(m, IH), 6.90 (m, 3H), 5.90 (d, IH), (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), (s, 6H), 1.46 (s, 3H).

(m, 5H), 6.98 (d, IH), 6.40 (s, IH), (s, 1.5H), 3.43 (s, 1.5H), 3.36 (s, , 3.31 (s, 1.5H), 2.38 (s, 6H).

(bs, 3H), 7.40 (s, IH), 6.08 (d, IH), (s, 211), 3.33 (s, 6H), 1.45 (s, 3H).

(m, 4H), 5.80 (d, IH), 3.75 (s, 2H), (s,-3H), 2.36 (s, 6H), 1.43 (s, 3H).

(m< 4H), 5.85 (d, IH), 3.61 (s, 2H), (s," 3H), 2.36 (s, 6H), 1.45 (s, 3H).

(bs, IH), 7.20 (bs, IH), 6.63 (m,

3.40 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 1.50 (s,3H)

(m, 2H) , 7.11 (m, IH), 6.31 (d, IH),. (s, 3H), 2.38 (s, 611), 1.48 (s, 3H).

NMR Beispiel _; Z F., (⁰C.)

CH₂-(3,4-Cl₂CgH₃) 145.5-149 7.36 (m, 3H), 6.40 (d, IH), 3.60 (s, 2H),

3.33 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 1.46 (s, 3H).

2-methyl-4-thiazolyl 7.91 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 3.35 (s, 3H),

2.71 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.48' {s, 3H).

Beispiel 56 ' .

V'-Deoxy-V'-CS-phenylacetamido)-erythromycin-A-11 ,12-carbonatester-6,9-hemiketal .

1,52 mmol PhenacetylChlorid und 1,4-5 mmol 4-"-Deo:xy-4-"-aminoeiyfchromycin-A-6,9--iieHiiketal-11,12-carbonatester wurden entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsgemisch vnirde in Wasser-Äthylacetat eingegossen, und der pH-Wert des erhaltenen Gemisches vnirde auf 5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht vnirde abgetrennt und zu einem gleichen Volumen Wasser zugesetzt. Der pH-Wert vnirde unter Rühren auf 9,5 eingestellt, die Äthylacetatphase vnirde abgetrennt, zunächst mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und über NapSO^ getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab das Produkt als ein Gemisch von 953 mg der Epimeren-A~Form und der Epi- meren-B-Form. Das Produkt vnirde in einer Säule von 4-0 g Kieselerdegel chromatographiert, die mit Chloroform-Aceton (3:1) beladen war und eluiert wurde, und es wurden Fraktionen von jeweils 800 Tropfen aufgefangen. Die Fraktionen 6-60 wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei das eine Epimere (A) des Titelproduktes als 370 mg bernsteinfarbener Schaum erhalten wurden. Die Fraktionen 101-150 wurden vereinigt, wobei 10? mg des anderen Epimeren als "bernsteinfarbener Schaum erhalten wurden. Die Fraktionen 61-100 enthielten 114 mg des Epimerengemisch.es und wurden nicht weiter aufgearbeitet.

Epimer A; 7,38 (s, 5H); 5,88 (d, 1H); 3,63 (s, 2H); 3,21 (s, 3H); 2,35 (s, 6H); 1,61 (s, 3H). Epimer B: 7,4-3 (s, 5H); 5,85 (d, 1H); 3,65 (s, 2H); 3,31 (s, 3H); 2,31 (s, 6H); 1,63 (s, 3H).

Beispiele 57 "bis 61 4"-I)eoxy-4"-pivalo7lamido-9(S)--erytliromycylamin

Ein Gemisch von 1,5 g = 1,83 mmol 4-"-Deoxy~4-"-pivaloylamido~ erythromycin-A, 0,582 ml = 18,3 mmol wasserfreiem Hydrazin und 35 ml Methanol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht unter Rückfluß gekocht. Eine zweite Portion von 0,582 ml wasserfreiem Hydrazin wurde dann hinzugegeben und das Gemisch wurde für weitere 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei das Hydrazon in Form von 1,52 g weißem Schaum erhalten wurde.

Zu 0,760 g = 0,915 mmol des Hydrazons in 20 ml Methanol wurde eine Lösung von 316 mg Natriumnitrit in 2 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und auf 0-5 C abgekühlt und dann tropfenweise mit 2,0-4- ml = 6,15 mmol 3N Salzsäure mit einer solchen Zugabegeschwindigkeit behandelt, daß die Temperatur nicht über 10 C anstieg oder der pH-Wert unter 4-,0 abfiel. Das Gemisch wurde nach dem Abschluß der HGl-Zugabe für 5 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von 4-N NaOH auf pH = 8 eingestellt. Es wurden dann 27,4- mg = 0,72 mmol Natriumborhydrid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 5-10 ⁰C gerührt. Der pH-Wert wurde dann durch Zugabe von 6N HCl auf 2,5 erniedrigt, und das Gemisch wurde 10 Minuten bei 5-10 ⁰C gerührt. Es wurden 75 ml Wasser und 25 ml Methylenchlorid zu dem. Reaktionsgemisch zugegeben, und der pH-Wert wurde auf 10,5 eingestellt. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid ( χ 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (1 χ 25 ml) gewaschen, über NapSO. getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei das Rohprodukt in Form von 683 mg Schaum erhalten wurde.

Das Rohprodukt wurde in einem minimalen Volumen von Methylenchlorid-Wasser (9:1) aufgelöst und bei pH-Werten von 2,5; 3,3

und 10,0 extrahiert. Die DünnschichtChromatographie im System 6 CHCJU-1 CH₇OH-0,1 ΪΤΗ^ΟΗ zeigte, daß das gevninschte Produkt in dem Extrakt bei pH =10 vorlag. Der Extrakt "bei pH = 10 wurde^ über BfapSO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 341 mg eines weißen Schaumes erhalten wurden. Dieser wurde durch Auflösen in 30 ml Wasser-30 ml Äthylacetat und Extraktion des Gemisches bei pH = 4,8 gereinigt. Die organische Phase wurde abgetrennt, es wurde frisches Äthylacetat zugesetzt, und das Extraktionsverfahren wurde bei pH-Werten von 5,5; 5,8 und. 10,0 wiederholt. Der Extrakt bei pH = 10 wurde über NapSO^ getrocknet, zur Trockene eingedampft, und eine Chloroformlösung des Rückstandes wurde über eine Säule von 12 g mit formamid imprägnierten Kieselerdegel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Es. wurden Fraktionen von 5 ml aufgefangen. Die Fraktionen 4-30 wurden vereinigt, zur Trockene eingedampft, und der Bückstand wurde mit 30 ml Wasser-30 ml Äthylacetat aufgelöst. Das Gemisch wurde entsprechend der zuvor vorgegebenen Beschreibung jedoch bei pH-Werten von 6,0; 6,5; 6,8 und 10 extrahiert. Der Extrakt bei pH =10 wurde über Na^SO^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein klebriger Schaum erhalten wurde. Der Schaum wurde in 30 ml Methylenchlorid aufgelöst und mit Wasser (2 χ 30 ml) bei pH = 10 extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form von 123 mg weißem Schaum erhalten wurde.

HMRr (5^₁ 5,94 (d, 1H); 3,37 (s, 3H); 2,32 (s,-?H); 1,30 (s,

In gleicher Weise wurden die folgenden 4"-Deoxy-4"-acylamido-9(S)-er-ythromycylamine, bei denen die Acylamidogruppe im folgenden angegeben ist, aus den geeigneten

4"-Deoxy-4"-acylamidoerythroniycin~A-derivaten hergestellt. Die Reaktionsgemische der Beispiele 58- "bis 61 vrurden durch Zugabe hiervon von 20 ml Wasser-30 ml Äthylacetat anstelle der- Zugabe zu Wasser-Methylenchlorid aufgearbeitet.

nmr· S ^TMS

Beispiel Z _.. CDCl₃

58 CH₂-(2-FC.H₄) 7,25 C*,' 4H); 6,03 (d, 1H)₁

^b * 3,68 (s, 2H); 3,35 (s, 3H), 2,31 (s, 6H).

59 CH_p-(3-ClC_fiH.) '7,33 Cm, 4H); 6,08 (d, 1H),

^{d 0}^ 3,63 Cs, 2H); 3,36 Cs, 3H),

2,33 Cs, 6H)

60 2-thienyl 7,61 (m, 2H); 7,15 (m, 1H),

636 (d, H) ( ) C

6,36 (d, 1H); 3*40 (s,

2,36 Cs, 6H). ·

61 CH_P-(3,4-CIpC^H₅.) 7,26 (m, 3H); 6,06 (d, 1H),

^{d d} ° * 3,60 (s, 2H); 3,30 (s, )

2,30 <s, 6H).

Beispiel 62

4"-DeOXy-V-[4— Ci,2,3-thiadiazolyl)~carboxamido3 -oleandomycin

A) Zu einer auf 25 ⁰C gehaltenen Lösung von 2,0 g = 2,7 mmol 2^l~-Acetyl-^/}-"-deoxy~^zl-"~amino-oleandomycin und 0,77 ml = 5,5 mmol Triäthylamin in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurden unter Rühren 0,41 g = 2,7 mmol 1,2,3-Thiadiazol-4-carbonsäurechlorid auf einmal zugesetzt. Nach 10 Minuten vrurde das Reaktionsgemisch in eine gerührte Mischung von 80 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser eingegossen, und der pH-Wert wurde dann auf 9,5 mit 1ΪΤ wäßriger Natriumhydroxidlösung eingestellt» Die organische Schicht wurde abgetrennt, viermal mit gleichen Volumina an Wasser gewaschen und über ITapSO^, getrocknet« Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei das Rohprodukt als 2,5 S gelb-brauner Schaum erhalten wurde. Die Chromatographie über 200 g Kieselerdegel, Säule von 3,5 cm χ 4-9 cm, unter Elution mit Chloroform:

Isopropanol (95:5) in Volumen ergab reines 2-Acetyl-V-deoxy-4-"-[A-(1,2,3-thiadiazolyl)-carboxamidoj -oleandomycin in Porm von 1,4 g farblosem, amorphem Schaum.

3,51 (s, 3H); 2,10 (s, 3H).

3 .

B) Das 2'-Acetylderivat wurde 24 Stunden "bei 25 ⁰C in 30 ml Methanol gerührt, und das Methanol wurde dann im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung in.Form von 1,3 S weißem, amorphem Schaum (Ausbeute 60,3 %) erhalten wurde«

JSMR: S^₁ 9,25 (s, 1H); 3*50 (s, 3H); 2,32 (s, 6H)

Massenspektrum: m/e = 256, 158

Beispiele 6^ bis

Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 62 wurden die im folgenden aufgeführten Verbindungen hergestellt, wobei jedoch das geeignete Säurechlorid anstelle von 1,2,3-Tniadiazol-4-carbonsäurechlorid verwendet wurde»

In den !Fällen, in denen die 2¹-Acetyl-4-"-deoxy-4"-(acyl« amido)-oleandomycin~Vorläuferverbindung für ein gegebenes 4"-Deoxy-^z}-"-(acylamido)-oleandomycin nicht angegeben ist, wurde die Vorläuferverbindung vor der Deacetylierung nicht isoliert.

yn _NH-L

OCH₃

Die unter dem Rest Z angegebenen Prozentwerte stellen die Ausbeute der betreffenden Verbindung dar, berechnet auf Basis von als Ausgangsmaterial verwendetem 2'-Acetyl-^z}-'ⁱ-deoxy-4-."~amino~oleandomycin„

Beispiel _ H

64-

66

67 68

II

4-pyridyl (61.7%)

2-pyrazinyl (43.2%)

5-isothiazolyl (62.5%)

4-isothiazolyl (27.0%)

3-methyl-5-isothiazolyl (57.2%)

COCH₃ 4-thiazolyl

4-thiazolyl (55.7%)

NMR: δ

TMS CDCl.

AB-Muster mit H_A'bei 7.58, H_A bei 8". 7 0 (J_AB ^ 5Hz, aromat, Ringprotonen ), 3.40 (s, 3H), 2.25 (s, 6H).

9.43 (m, IH), 8.80 (m, IH), 8.62 (m, IH), 3.46 (s, 3H) , '2.3.2 (s, 6H) .

AB-Muster mit H_A "bei7. 52, H_B bei 8.42 (J_AB = HIz, 2H,

heterocycl.Ringprotonen) ,

3.40 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).

9.16 (s, IH), 8.84 (s, IH),

3.41 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).

7.30 (s, IH), 3.40 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) ,. 2.27 (s, 6H) .

(J_AB 2l IHz, 211, heterocycl.

Ringprotonen) , AE-Muster at 8.20, H_B bei8.82, 3.45

(s, 311) , 2.27 (s, •(s, 3H) .

6H), 2.09

AB-Muster mit H beie.19, H_B "bei 8.7 9 (J_AB ^ 2Hz, 2H, heterocycl.»Ringprotonen .) , 3.4.1 (s, 3H) , 2, 28 (s, 61!) .

Massen-Spectrum; m/e

249.

250,

255,

265,

Beispiel R_o „

70 COCH^ 4-niethyl-5-thiazolyl

71 . ' H 72

4-methy1-5-thiazolyl (68.4%)

COCII3 2-methyl-4-thiazolyl

73 H 2-methyl~4-thiazolyl

(41.0%)

74 COCH3 4-methyl-5-oxazolyl

75 H 4-methyl-5-oxazolyl

(79.1%)

76 II 5-methyl-3-isoxazolyl

(60.5%)

77 H 3-methyl-5-isoxazolyl

(52.1%)

78 II 2-furyl

79 H benzyl

80 Ac 2-methyl-4-oxazolyl

	NMR:	IH) 6H)	6CDCl3	(s, (s,	3H) , 3H) .	Massen- Spectrum: m/e
8.88 2.35	(s, (s,	III) 311)	, 3.51 , 2.14	(s, (s,	3H) , 6H) .
8.82 2.86	(s, (s,	HD 3H) 311)	, 3.52 , 2.40	(s, (s,	3H) , 6H) ,
7.94 2.73 2.08	(S, (s, (s,	IH) 3H)	, 3.44 , 2.28 •	(S, (S,	3H) , 6H) .
7.95 2.75	(s, (s,	III) 3H) 3H)	, 3.4 5 , 2.30	(S, (S,	3H) , 6H) ,
7.78 2.51 2.06	(s, (S, (s,	IH) 311)	, 3.44 , 2.26 •	(s, (S,	3H) , 6H) .
7.80 -2.52	(S, (s,	IH) 3H)	, 3.43 , 2.29	(S, (s,	3H) , 6H) .
6.44 2.50	(s, (s,	IH) 3H)	, 3.43 , 2.31	(S, (s,	3H) , 6H) .
6.69 "2.35	(s, (s,	IH) IH) 611)	, 3.39 , 2.30	(m, (s,	IH), 3H) ,	253, 158
7.47 6.51 2.30	(s, (m, (s,	5H) 3H)	, 7.12 , 3.44 •	(s, (s,	2H) , 6H) .
7.38 3.41	(s, (s,	III) 3 H) 3H)	, 3.67 , 2.30	(s, (s,	3H) , 6H) ,
8.05 2.47 2.08	(s, (s, (S,	, 3.42 , 2.27

Beispiel ^R2 Zj

81 H 2-methyl-4-oxazolyl

83

II

3-furyl

2-pyridyl

	(s (s	NMR:	, rna 6CDCl3	(s, (s,	3H), 6H) .	Massen- Spectrum: m/e
8.05 2.48	(s (s (s	, IH) , 3H)	, 3.43 , 2.28	(s, (s,	IH), 3H),
7.91 6.63 2.45	(in	, IH) , in) , 6H)	, 7.40 , 3.41 •	(m,	IH),	238, 158
8.60	, IH)	, 8.20		249, 158

7.85 (m, IH), 7.42 (m, IH), 3.45 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).

Beispiel 84 ν. .

4-"~Deo:xy~4"-nicotinamido-oleandomycih

Zu einer Lösung von 2,0 g = 2,7 mmol 4"-Deoxy~4"-aminooleandomycin in 35 ml Aceton und 15 ml Wasser, gehalten auf pH = 7*9-8,0 durch Zugabe von wäßriger 1N Natriumhydroxidlösung, wurden 3₅^2 g = 14,8 mmol Nicotinoylchloridhydrochlorid portionsweise während etwa 1 Stunde zugesetzt. Das Ee akt ions gemisch wurde dann in gerührtes Gemisch von 300 ml Äthylacetat und 300 ml Wasser eingegossen, und der'pH-Wert, wurde mit liäßriger 1N Natriumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt» Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit Portionen von 300 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab rohes 2^l-Acetyl-4"-deoxy-4"-nicotinamido-oleandomycin als gelben Schaum. Die Chromatographie über Kieselerdegel unter anfänglicher Elution mit Chloroform und schließlich mit einem 9:1-Volumengemisch von Chloroform/ Isopropanol ergab 530 mg von reinem , amorphem 2⁵ -Acetyl—4"-deoxy-4"-nicotinamido~oleandomycin (Ausbeute 23,5 %) · Das Eühren der Gesamtprobe von 530 mg über Nacht bei 25 ⁰C in 25 ml Methanol und abschließende Entfernung des Lösungsmittels iia Vakuum ergab die Tit el verbindung in quantitativer Ausbeute als farblosen Schaum.

₁ 8,66 (m, 1H); 8,05 (m, 1H): 7,39 (m, 1H); 3,41 (s, 3H); 2,64 (s, 6H)

85

4"-Deoxy-4"-picolinamido-oleandomycin

Zu einer auf 25 ⁰C gehaltenen Lösung von 6,0 g = 8,2 mmol 2^l-Acetyl-4^li-deoxy-4"-amino-oleandomycin und 1,10 g = 9,0 mmol 2-Picolinsäure in 75 ml Methylenchlorid wurden 1,80 g = 9,0 mmol NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben.

Nach einem Rühren bei 25 C während 1,5 Stunden, wobei sich während dieser Zeit ein schwerer Niederschlag von N₁N¹-Dicyclohexylharnstoff bildete, wurden weitere 1,1 g = 9,0 inmol 2-Picolinsäure und 1,8 g = 9>0 mmol Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, und das Gemisch wurde für eine weitere Stunde bei 25 C gerührt. Das Eeaktionsgemisch wurde dann durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde mit 100 ml Wasser gerührt, während der pH-Wert mit wäßriger 1N Natriuiohydroxidlösung auf 9>5 gehalten wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit zwei Portionen von 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 10,5 g rohes 2'-Acetyi-4"-deo:xy-4ⁿ-picolinaiaidQ-oleandomycin erhalten wurden. Das rohe Produkt wurde bei 25 C über Nacht in 150 ml Methanol gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung in roher Form. Die Chromatographie über 150 g Kieselerdegel unter anfänglicher Elution mit Chloroform und später mit Chloroform/Isoproanol (95=5 im Volumen) ergab 4,5 g (69»3 %) am 4^t!~Deoxy-4"-picolinamido-oleandomycin in Form eines farblosen, amorphen Schaumes. 1,5 g des amorphen Produktes wurden aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 1,2 g kristallines 4"-Deo:xy-4"-picolinamido-oleandomycin als äquimolares Äthylacetatsolvat mit F. 140-143 ⁰C erhalten wurden.

NMR: ^CPc₁ 8,13 (m, 4H); 3,44 (s, 3H); 2,30 (s, 6H); 2,05 (s, )

Beispiele 86 bis 90

Die Arbeitsweise von Beispiel 84 wurde wiederholt, wobei jedoch die entsprechende Säure anstelle von 2-Picolinsäure und das entsprechende 4"-Deoxy-4"-aminomacrolid eingesetzt wurden, um die folgenden Verbindungen herzustellen:

86. 2 ^l-Acetyl-4^II-deoxy-4^ll-(2~thienyl)~carboxaJnido-oleandoin als farbloser, amorpher Schaum; Ausbeute 65 %·

7,46 (s, IH); 7,29 (s, IH); 6,99 (m, 1H); ³" 3,40 (s, 3H); 2,25 (s, 6H); 2,06 (s,

87« 4"-Deo:xy~4^II-(2-thienyl)-carboxamido-olea2idoinycin

^(m' ^{3H); 7} '

³ 2,29 (s, 6H)

88ο ^z}-"~DeO3cy-4-ⁿ-(3~isoxazolyl)-car"boxamido~oleandomycirL

.KMR: S TMS 2,27 (s, 6H); 3,40 (s, 3H) ; AB-Muster ^CDC13 mit H_A bei 6,72, H₅ bei 8,37 (J_AB =

2H). Massenspektrum: m/e 239?

89· 4-"-DeOnCy-^"-(3-isoxazolyl)"Carboxamido-erythromycin~A als ein schmutzig-weißer Schaum.

HMR: S ^₁Jg₁ 8,51 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); ⁵ 3,40 (s, 3H); 2,33 (s, 6H); 1,50 (s,

90. 4"-Deoxy-4-"-(picolinamido)-erythromycin-A als weißer, kristalliner Peststoff mit P. I5O-I56 ⁰C (Zers.)

i ^(s' ^{6H); 3} 1,46 (s, 3H)

Beispiel 91 Säureadditionssalz

Zu einer Lösung von 1,0 mmol 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-phenylacetamido)-oleandomycin in 50 ml Methanol oder 50 ml Äthyiacetat ^-rurde eine äquimolare Menge von Chlorwasserstoff

iy^ii

zugesetzt und das Reaktionsgeiaisch bei Zimmertemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen ergab das Monohydrοchloridsalz.

In der gleichen Weise bzw. in analoger Weise wurden die zuvor genannte Verbindung und die Verbindungen der Beispiele 1 bis 90 in ihre Hydrochloride-, Hydröbromid-, Sulfat-, Acetat-, Butyrat-, Citrat-, Glycolat-, Tartrat-, Stearat-, Pamoat-, Fumarat-, Gluconat-, Maleat-, p-Toluolsulfonat-,. Benzoat- und Aspartatsalze umgewandelt.

Wenn der Reaktionsteilnehmer ein 11 ^'-Dialkanoyl-^-deoxy-4-"-anilino-oleandomycin ist, wird als Lösungsmittel Isopropanol anstelle von Methanol eingesetzt.

Die Wiederholung dieser Arbeitsweise jedoch unter Verwendung der ErythromycTlaminverbindungen der Beispiele 57 bis und wenigstens zwei Äquivalenten der entsprechenden Säure . ergab die Disäureadditionssalze dieser Verbindungen mit den zuvor genannten Säuren.

Beispiel 92 4"-Deoxy~4"-phenylacetamido-oleandomycin-phosphat

Zu einer Lösung von 6,0 g = 7ϊ5 mmol 4"-Deoxy-^zi-"-phenylacetamido-oleandomycin in Äthylacetat wurden 0,79 g = 6,8 mmol einer 85 %igen Phosphorsäure (EVPO^) bei 0 ⁰C zugesetzt. Das Phosphatsalz trennte sich als kristalline Masse ab und wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet.

MME: ^CDCl ⁷'^{33 (s}' ^5H); 3,66 .(s, 2H); 3,36 (s,

2,89 (s, 6H)

OI/

Präparation A .

11,2'-Diacetyl—4"~deoxy--4"-oxo-oleandomycin

Zu 4,5 g N-Chlorsuccinimid, 50 ml Benzol und I50 ml Toluol in einen mit Magnetrührer und Stickstoffeinlaß versehenen und auf -5 ⁰C gekühlten, trockenen Korben wurden 3 »36 ml Dimethylsulfid gegeben» Nach einem Rühren für 20 Minuten "bei O ⁰C wurde der Inhalt auf -25 ⁰C abgekühlt und mit 5₅0 g 11,2'~Diacetyl-oleandomycin in 100 ml Toluol "behandelt. Das Kühlen und das Kühren wurden für 2 Stunden fortgeführt, anschließend wurden 4,73 ml Triäthylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten "bei 0 ⁰C gerührt und anschließend in 500 ml Wasser eingegossen. Der pH-Wert wurde mit wäßriger 1N Natriumhydroxidlösung auf 9»5 eingestellt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet« Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 4,9 g des gewünschten Produktes als Schaum.

πτΜσ

NMR (60 MHzH ^ _(ppm). ^₄₈ ^ ^ . ^₆₁ ^ _2H) . ^₂₃

(s, 2H) und 2,03 (s, 6H).

In gleicher Weise wurden die folgenden 11,2'—Dialkanoyl-4"-deoxy-4ⁿ-oxo-oleandomycine aus den entsprechenden 11,2'-Dialkanoyi-oleandomycinen hergestellt:

11,2'-Dipropionyi-11~Acetyl-2'"propionyl-11-Propionyl-2'-acetyl-

Fraparation B -

11-Acetyl~4"-deoxy~4"-oxo-oleandomycin

Eine Lösung von 4,0 g 11,2^l-Diacetyl-4"-deoxy-4^t!-oxo-oleandoiaycin in 75 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt«. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck

eingeengt, wobei das Produkt als Schaum erhalten wurde. Eine Diäthylätherlösung des Rückstandes ergab bei der Behandlung mit Hexan 2,6 g des Produktes als weißer Feststoff mit P. 112-117 ⁰C. .

SMR (60 KH_Z) <5 _{CBCl3 (ppm): 3Λ3 (Si 3H)}. _{2i60 (}

(s, 6H) und 2,01 (s,

Unter Befolgung der zuvor genannten Arbeitsweisen wurde 11-Propionyl~4"~deo:xy-4-"~oleajidomycin aus 11 ^'-Dipropionyl-4-"-deoxy-4-"-oxo-oleandomycin hergestellt.

Präparation C 2^l-Acetyl-4"-deoxy-4-"-oxo~oleandomycin

0,337 ml Dimethylsulfid wurden zu einer trüben Lösung von 467 Kg N-Chlorsuccinimid in 20 ml Toluol und 6 ml Benzol, abgekühlt auf -5 °C uncl unter einer Stickstoff atmosphäre gehalten, zugesetzt. Nach einem Kühren für 20 Minuten bei 0 ⁰C wurde das Gemisch auf -25 °C abgekühlt, und es wurden 1,46 g 2'~Acetyl-oleandomycin und 15 ml Toluol zugegeben» Das Rühren wurde für 2 Stunden bei -20 ⁰C fortgeführt, anschließend folgte die Zugabe von 0,46 ml Triäthylamin. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 5 Minuten auf -20 ⁰C gehalten und dann auf 0 C kommengelassen. Das Gemisch wurde unter Rühren in 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat eingegossen. Der pH-Vert des wäßrigen Gemisches wurde auf 9_V5 durch Zugabe von wäßriger Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die organische Schicht wurde anschließend abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu'1,5 g weißem Schaum eingeengt. Das Verreiben mit Diäthyläther ergab 864- g rohes Produkt, das bei der zweimaligen ümkristallisation aus Methylenchlorid-Diäthyläther 212 mg des reinen Produktes mit P. 183-185,5 ⁰G ergab.

Analyse auf C₃, „Hg ,.Ο,-JSF:

"berechnet: C = 61,1 H - 8,5 N- = 1,9 %

gefunden: C = 60,9 H = 8,4 ET = 1,9 %

(60 MHz) S c2ci (PP^m)^: 5,60 (m, 1H); 3,50 (s, 3H); 2,73

⁵ (m, 2H); 2,23 (s, 6H) und 2,03 (s, 3H)

In gleicher Weise wurde 2^l-Propionyl-4"-deoxy-4''-o:x:o-oleandomycin aus 2'-Propionyl-oleandomycin hergestellt.

Präparation D 4"~Deoxy-^z}-"-oxo-oleandomycin

Eine Lösung von 1,0 g 2'-Acetyl"4-"-deoxy-^zi-"-oxo-oleandomycin in 20 ml Methanol wurde über Nacht "bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei.-das gewünschte Produkt in Form von 937 ^g weißem. Schaum erhalten wurde.

HME (60 MHZ) S ™^_χ (ppm): 5,60 (m, 1H); 3,50 (s, 3H); 2,85

⁵ . (m, 2H) und 2,26 (s, 6H)

In gleicher Weise wurde 2ⁱ-Propionyl-4-"-deoxy~4"-oxo-oleandqmycin zu 4-"-Deoxy-4"-oxo-oleandomycin hydrolysiert.

Präparation E 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino™oleandomycin

Zu einer Suspension von 10 g 10 % Palladium-auf-Aktivkohle in 100 ml Methanol wurden 21,2 g Ammoniumacetat zugesetzt, und die erhaltene Aufschlämmung wurde mit einer Lösung von 20 g 11~Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin in 100 ml desselben Lösungsmittels behandelte Die Suspension wurde bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem

Anfangsdruck von3,45bar geschüttelt. Nach 1,5 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert, und das Eiltrat wurde unter Rühren zu. einem Gemisch von 1200 ml Wasser und 500 ml Chloroform gegeben. Der pH-Wert wurde von 6,4 auf 4,5 eingestellt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde nach einer weiteren Extraktion mit 500 ml Chloroform mit 500 ml Äthylacetat "behandelt, und der pH-Wert wurde mit 1N Natriumhydroxidlösung auf 9₅5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zu 18,6 g eines gelten Schaumes eingeengt, der Tdei. der Kristallisation aus Diisopropyläther 6 j85 g gereinigtes Produkt mit E. 157?5-160 ⁰C ergab. Die NMR-Werte und die Dünnschicht Chromatographie (T¹LC) ergaben,. daß es sich um ein einzelnes Epimeres in der C-4-"-Stellung handelte. Das bei der TLC verwendete System war CHCl-,: GH^OH: NH^OH (9:2:0,1) auf Kieselerdegelplatten. Das Entwicklungssystem, Vanillin:H₅PO^-.C₂HcOH (5 g : 50 ml : 100 ml) wurde auf die auf etwa 80 "bis 100 ⁰C erhitzten TLC-Platten aufgesprüht. Das Hauptepimere ist weniger polar als das in geringerer Menge vorliegende Epimere.

NMR (S , CDCl₃): 3,41 (3H) s; 2,70 (2H) m; 2,36 (6H) s

und 2,10 (3H) s.

Das andere Epimere, das in dem rohen Schaum in einer Menge von 20 ~ 25 % vorliegt, wurde durch allmähliche Konzentration und Eiltration der Mutterlaugen erhalten.

In der gleichen Weise wurden die folgenden Monoalkanoylester und Dialkanoylester von 4"-Deoxy-4"-amino-oleando.mycin (beide C-4"-Epimere) aus den geeigneten Monoalkanoyl- und Dialkanoyl-4"-deoxy--4"-oxo-oleandomycinen hergestellt.

—j- ξ

Bei der Herstellung eines 2'-Esters wurde Isopropanol als

Lösungsmittel verwendet.

11,2'-Diacetyl- .

2'-Acetyl · 2^l~Propionyl-11,2'-Dipropionyl- 11-Propionyl-11-Acetyl-2~propionyl~ H-Propionyl-2-acetyl-

Präparation !F ...

4^II-Deoxy~4-"-aminO"Oleandomycin

Eine Lösung von 20 g 2 '-Acetyl-^-deoxy-V-oxo-oleandomycin in 125 ml Methanol wurde nach einem Eühren über Nacht "bei Zimmertemperatur mit 21,2 g Ammoniumace-tat "behandelt«, Die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit 1,26 g Natriumcyanoborhydrid behandelt» Das Kühlbad wurde dann entfernt, und das Eeaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Das Eeaktionsgemisch wurde in 600 ml Wasser und 600 ml Diäthyläther eingegossen, und der pH-Wert wurde von 8,3 auf 7i5 eingestellt. Die A'therschicht wurde abgetrennt, und der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde auf 8,25 eingestellt. Die bei diesem pH-Wert erhaltenen Diäthylätherextrakte und Äthylacetatextrakte wurden ebenfalls zur Seite gestellt, und der pH-Wert wurde auf 9₅9 erhöht. Die bei diesem pH-Wert erhaltenen Diäthylätherextrakte und A'thylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt, nacheinander mit Wasser (1 x) und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die späteren Extrakte, welche bei pH = 9»9 genommen wurden, wurden zu einem Schaum eingeengt und über 160 g Kieselerdegel unter Verwendung von Chloroform als Beladungslösungsmittel und anfängliches Eluat chromatographiert. Nach elf Fraktionen, wobei pro Fraktion jeweils 12 ml abgenommen wurden, wurde

das Eluat auf 5 % Methanol-95 °/° Chloroform geändert. Bei der Fraktion 370 wurde das Eluat auf 10 % Methanol-90 % Chloroform geändert, und bei der Fraktion 440 wurden 15 % Methanol- 85 % Chloroform verwendet. Die Fraktionen 85-260 wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei 2,44 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.

NMR (<T, CDCl₃): 5,56 (m, 1H); 3,36 (s, 3H).; 2,9 O, 2H)

und 2,26 "(s, 6H).

Präparation G . 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A

Zu 3 ΐαΐ Methylenchlorid und 0,328 ml Dimethylsulfoxid, abgekühlt auf etwa -65 ⁰C und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, wurden 0,652 ml Trifluoressigsäureanhydrid ^zugegeben. Nach etwa 1 Minute bildete sich eine weiße Aufschlämmung, was die Anwesenheit des Trifluoressigsäureanhydrids-Dimethylsulfoxid-komplexes anzeigte. Zu der erhaltenen Aufschlämmung wurde tropfenweise eine Lösung von 1,0 g 2'-Acetylerythromycin-A-äthylacetat, erhalten durch Umkristallisation von 2'-Acetylerythromycin-A aus Äthylacetat, in 7 Eil Methylenchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur auf etwa -65 ⁰C gehalten wurde. Das erhaltene Gemisch wurde für 15 Minuten bei etwa -60 ⁰C gerührt und dann auf -70 ⁰C abgekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden rasch 1,61 ml Triäthylamin zugesetzt, und das Kühlbad wurde entfernt. Nach einem Rühren während 15 Minuten wurde die Lösung zu 10 ml Wasser zugesetzt, und der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde auf 10 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser (3 x13 ml) und Salzlösung (1 χ 10 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 929 mg rohes Produkt. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan ergab 320 mg des gereinigten

Produktes mit F. 105-108 ⁰C.

(cS, CDCl₅): 3,28 (s, JH); 2,21 (s, 6H) und 2,03 (s, 3H)

In ähnlicher V/eise vrurde bei Verwendung von 2'-Propionylerythromycin-A-äthylacetat unter Befolgung der zuvor genannten Arbeitsweise 2'-Propionyl-4-"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A erhalten.

Präparation H .

4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A

Eine Lösung von 4-,O g 2^l-Acetyl-4-"-deoxy-4-"-oxo-erythromycin-A in 75 £il Methanol vrurde bei Umgebungstemperatur 20 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende, weiße Schaum wurde aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wobei 3*4-4- g Produkt mit P. 170,5-172,5 °C erhalten wurden.

KMR (c5, CDCl₅): 3,36 (s, 3H) und 2,33 (s, 6H).

Präparation I 4"-Deoxy-^z!-"-aiaino-erythromycin-A

Zu einer gerührten Lösung von 3,0 g ^-"-Deoxy—V-oxo-erythromycin-A in 30 ml Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 3?16 g trockenes Ammoniumacetat gegeben, liach 5 Minuten wurden 188 mg Katriumcyanoborhydrid in das Reaktionsgemisch mit 5 ml Methanol eingewaschen, und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die hellgelbe Lösung .wurde in 300 ml Wasser eingegossen, und der pH-Wert wurde auf 6,0 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde bei pH = 6} 7; 7i5; 8; 9 und 10 unter Verwendung von 125 ml Diäthyläther für jede Extraktion extrahiert. Die Extrakte bei pH = 8; 9 und 10 wurden miteinander vereinigt und mit 125 ml frischem Wasser gewaschen. Die abgetrennte, wäßrige

Schicht wurde mit Äther (1-χ 100 ml) bei pH = 7, mit Äthylacetat (1 χ 100 ml) bei pH = 7, mit Äther (1 χ 100 ml) bei pH = 7,5, mit Äthylacetat (1 χ 100 ml) bei pH = 7,5 und mit Äthylacetat (1 χ 100 ml) bei pH = 8, 9 und 10 extrahiert. Die Äthylacetatextrakte bei pH = 9 und 10 wurden vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.-Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 30 mg eines Epimerengemisch.es des gewünschten Produktes als bernsteinfarbener Schaum.

In gleicher Weise wurde 4-"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-B aus 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-B hergestellt.

Methode_Jb}

20 g 4-"-Deoxy-4".-oxo-erythromycin-Ä, 31,6 g Ammoniumacetat und 10 g 10 % Palladium-auf-Aktivkohle in 200 ml Methanol, wurden bei Umgebungstemperatur in einer WasserstoffatmoSphäre bei einem Anfangsdruck von 3*4-5 bar über Nacht geschüttelt. Der verbrauchte Katalysator wurde abfiltriert,, und das PiI-trat wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser-Chloroform bei pH = 5*5 verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, der pH-Wert wurde auf 9»6 eingestellt, und es wurde Chloroform zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Die 19 g des zurückbleibenden, weißen Schaumes wurden mit 150 ml Diäthyläther bei Zimmertemperatur für 30 Minuten verrieben. Die erhaltenen Peststoffe wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 9)*5 g eines einzigen Epimeren erhalten wurden, das von dem in Präparation J nicht unterscheidbar war.

Das Diäthylätherfiltrat wurde zur Trockene eingeengt, wobei 6,89 g an Produkt erhalten wurden, die aus dem anderen Epimeren sowie einigen Verunreinigungen bestanden.

2 g 4"-Deoxy-4"-oxo-eryi;liromycin-A, 3,1 g Ammoniumacetat und 2,Og Raney-Nickel in 50 £>·! Methanol wurden "bei Zimmertemperatur in einer V/asserstoff atmospnare "bei einem Anfangsdruck von 3j4-5 bar über Nacht geschüttelt. Weitere Mengen von 3,16 g Ammoniumacetat und 2,0 g Raney-Nickel wurden zugesetzt und die Hydrierung wurde für weitere 5 Stunden fortgeführt«. Die Feststoffe wurden a"bfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus Wasser-Chloroform zugegeben, und der pH-Wert wurde von 6,4- auf 5»5 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, der pH-Wert wurde auf 9,6 eingestellt und es wurde frisches Chloroform zugesetzt. Der Chloroformextrakt wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,02 g Produkt als gelber Schaum erhalten wurden. Das überwiegende Isomere weist eine entgegengesetzte Konfiguration bei .4-" im Vergleich zur Verbindung der Präparation J auf«.

Präparation J ·

4-"--Deoxy"-4-"-amino-erythromy"cin-A (einzelnes Epimeres)

Eine Lösung von 10,0 g des Epimerengemisches von 2'-Acetyl-4"~deo:xy-4"-amino-erythromycin-A in 150 ml Methanol wurde "bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 72 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in einem gerührten Gemisch aus 150 ml Wasser und 200 ml Chloroform aufgelöst. Die wäßrige Schicht wurde verworfen und es wurden 150 ml frisches Wasser zugesetzt. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde auf 5 eingestellt, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt» Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde nachfolgend auf 5 eingestellt, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde nachfolgend auf 5,5; 6; 7; 8 und 9

eingestellt', wo"bei nach jeder Einstellung mit 100 ml frischem Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformextrakte "bei pH = 6; 7 und 8 wurden vereinigt, nachfolgend mit Wasser gewas.ch.en und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 2,9 g eines Epimerengemisch.es von 4^ll-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A. Eine Probe von 1,9 g des Gemisches wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei eine geringe Menge des nicht aufgelösten Schaumes zur Kristallisation gebracht wurde. Die Peststoffe wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 67 mg eines einzelnen Epimeren von 4''-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A mit F. 140-14-7 ⁰C erhalten wurden.

Präparation K

11,2^l-Diacetyl-4-"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal

Eine Lösung von 10 g 2'-Acetyl—4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A in 250 ml Pyridin wurden mit 40 ml Essigsäureanhydrid behandelt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 10 Tage stehengelassen. Die Hauptmasse des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt, und das zurückbleibende Konzentrat wurde zu einem Gemisch von 150 ml Wasser und 100 ml Chloroform zugesetzt. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde auf 9?0 erhöht, und das Chloroform wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. '

NMR (6 , CDCl₃): .3,33 (s, 3H); 2,26 (s, 6H); 2,10 (s, 3H);

2,03. (s, 3H) und 1,55 (s, 3H).

In gleicher Weise, jedoch bei Verwendung des geeigneten 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A und des erforderlichen Alkancarbonsäureanhydrids als Ausgangsmaterialien, wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

R₁ . R₂

ο 9 Il H CH₃C- -CH₃CH₂C-

O O

B I

CH-.CHoC- CHoCH₂C-

o 9

H 1

CH₃CH₂C- ^CH ₃ ^C~

Präparation L

Eine Lösung von 5,0 g 11,2^l~Diacetyl-4"-deoxy-^z}-"-oxo-erythromycin-A-9»6~iiemiketal in 50 ml Methanol wurde unter einer Stickstoifatinosphäre über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 3»0 g des gewünschten Produktes als gelber Schaum erhalten wurden.

KME (i , CDGl₃): 5,35 (s, 3H); 2,31 (s, 6H); 2,13 (3H)

und 1,55 (s, 3H).

In'ähnlicher Weise wurden die in der Präparation E angegebenen Verbindungen nach der zuvor beschriebenen Arbeitsweise in 11-Acetyl~^zl-"~deoxy-4-"-oxo-erythromycin~A-6,9-hemiketal und 11-Propionyl-^zl·"-deoxy~^z{-"-oxo~eI^%ythromycin-A-6,9-hemiketal umgewandelt.

JH- -

Präparation M .

11-Acet7l-4"-deoxy-4^I'-amino-erytliroiiiycin-A-6_>9-iiemiketal

Zu einer gerührtes. Lösung von 4,4 g 11-Acetyl-4''-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal und 4,38 g Ammoniumacetat in 75 ml Methanol wurden 505 mg 85 %iges Natriumcyanoborhydrid zugesetzt. Nach einem Rühren "bei Zimmertemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser eingegossen, hierzu wurden dann 250 ml Chloroform gegeben. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde auf 9»8 eingestellt und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde erneut mit Chloroform .extrahiert, und die Chloroformextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Schaum eingeengt. Der zurückbleibende Schaum wurde in einem gerührten Gemisch von 125 ml Wasser -und 125 ml frischem Chloroform aufgelöst", und der pH-Wert wurde auf 4,9 eingestellt. Das Chloroform wurde abgetrennt und verworfen und die wäßrige Schicht wurde auf pH =5» 6; 7 und 8 eingestellt, wobei nach jeder Einstellung mit frischem Chloroform extrahiert wurde. Die Extrakte der wäßrigen Phase bei pH = 6 und 7 wurden miteinander vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 1,72 g des gewünschten Produktes als weißen Schaum. Das Produkt wurde in einer'Minimalmenge von Diäthylather aufgelöst und anschließend in Hexan bis zur Trübung behandelt. Das kristalline Produkt, das sich bildete,"wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 1,33 g Produkt mit F. 204,5-206,5 ⁰C erhalten wurden.

NMR (ti, CDCl₅): 3,31 (s, 2H); 3,28 (s, 1H); 2,31 (s, 6H);

2,11 (s, 3H) und 1,5 (s, 3H).

In ähnlicher Weise jedoch bei Verwendung des geeigneten 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A als Ausgangsmaterial und bei

Ersatz von Methanol durch Isopropanol als Reaktionslösungsmittel wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

OCH₃

R₂

O O

^ch₃c-

ϊ Ϊ

CH₃C- CH₃CH₂C

Q ο

Π U

CH₃CH₂C- CH₃CH₂C

Q O

η ti

CH^CH₉C- CH₁C-

Präparation Ή

2 '-Acetylerj'-fchrOmycin-A-e^-liemiketal-i'i ,12-carbonatester

Zu einer Lösung von 13 5 2 g Erythromycin-A-b^-hemiketal-H , 12-carbonatester (US-Patentschrift 3 417 077) in 150 ml Benzol ifürden 1,8 ml Essigsäureanhydrid hinzugegeben, und das ' .Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in 200 ml Wasser eingegossen, und

die wäßrige Phase wurde auf pH = 9»0 "basisch gemacht. Die Benz ο Is chi ent wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 15i3 g weißer Schaum erhalten wurden. Beim Verreiben mit 50 ml Diäthyläther kristallisierte der Schaum. Die Filtration und das Trocknen des Produktes ergab 12,6 g reines Produkt mit F. 224,5-228,5 ⁰C

KMR (i, CDCl₅): 3,26 (s, 3H); 2,30 (s, 6H); 2,06 (s, 3H)

und 1,61 (s, 3H).

In ähnlicher Weise jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Propionsäureanhydrid statt des Essigsäureanhydrids bei der zuvor beschriebenen Arbeitsweise wurde Propionyl-erythromycin-A-6,9~liemiketal-11,12-carbonatester hergestellt.

Präparation Q

2'-Acetyi-4"-debxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal-11,1.2-carbonat ester

Zu einer Suspension von 6,19 g N-Chlorsuccinimid in 150 ml Toluol und 50 ml Benzol, abgekühlt auf —5 ⁰C, wurden 4,46 ml Dimethylsulfid zugegeben. Nach einem Rühren für 20 Minuten wurde die erhaltene Suspension auf -25 ⁰C abgekühlt, und es wurden 12,4 g 2^l-Acetylerythromycin-A-6,9-liemiketal~11,12-carbonatester, partiell aufgelöst in 80 ml Toluol, tropfenweise zugesetzt. Die Temperatur, welche zwischen -19 ⁰C und -25 ⁰C während der Zugabe gehalten wurde, wurde auf -25 ⁰C für 2 Stunden gehalten. Am Ende dieser Zeitspanne wurden auf einmal 6,79 ml Triäthylamin zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Temperatur wurde auf -10 ⁰C steigengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser eingegossen, und die wäßrige Phase wurde von 8,4 auf 9»0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu 14,0 g weißem Schaum eingeengt,

-ι #

Das Verreiben des Rückstandes mit Diäthyläther "bewirkte die Krxstallisation des Schaumes. Die Filtration und das Trocknen des Produktes ergaben 11,3 S kristallines Material mit F. 212-213,5 ⁰C. ·

JMR (6 , CDGl₃): 5,26 (t, 1H); ,3,36 (s, 3H); 2,30 (s, 6H);

2,13 (s, 3H); 1,63 (s, 3H) und 1,50 (s,

In ähnlicher Weise wurde 2^l-Propionyl~4'^l-deo:xy-4'^l~oxo~erythro mycin-A-6,9-h.emiketal-11,12-car"bonatester unter Ersatz des 2¹-Acetylesters durch eine äquivalente Menge an 2''~Propionyl~ erythromycin-A-6,9-nemiketal-11,12^-carbonatester hergestellt.

Präparation P

-11,12-carbonat-

ester

42,9 S von 2^f-"Acetyl-4-"-deoxy-4-"-oxo-er7thromycin-A"6,9--b.eEiiketal-11,12-carbonatester wurden zu 800 ml Methanol zugesetzt, und die erhaltene Losung wurde bei Zimmertemperatur 72 Stunden gerührt. Bei Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum blieben 41 g des Produktes als weißer Schaum zurück. Das zurückbleibende Material vrurde in 100 ml Aceton aufgelöst, anschließend wurde vorsichtig Wasser bis zum Ausfällungspunkt zugesetzt. Der erhaltene, kristalline Peststoff wurde 40 Minuten gerührt, dann wurde er abfiltriert und getrocknet, wobei 34,2 g des gewünschten Produktes mit J¹. 186,5-188 ⁰C erhalten wurden» .

KMR ((S, CDCl₅): .5,66 (t, 1H); 3,35 (s, 3H); 2,35 (s, 6H);

1,65 (s, 3H) und 1,51 (s, 3H).

Präparation Q

4^t!~Deoxy-4"-amino-e2r7thromTcin-A-6,9-lismiketal-11,12-carbo~ natester ;

Zu 189 g 4"--Deox7-4"-oxo-erythromycin-A-6,9~iLemike^J*^;al"1'¹ j12~ carbonatester in 1200 ml Methanol bei Zimmertemperatur vmrden

unter Rühren 193 g Ammoniumacetat zugesetzt. Nach 5 Minuten wurde die erhaltene Lösung auf etwa ~5 °C abgekühlt und sie wurde anschließend mit 13»4- S 85 %igem Natriumcyanoborhydrid in 200 ml .Methanol während einer Zugabeperiode von 45 Minuten behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Eeaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Eeaktionsgemisch wurde auf ein Volumen von 800 ml im Vakuum eingeengt, und dieses wurde zu einem gerührten Gemisch von 1800 ml Wasser und 900 ml Chloroform zugesetzt. Der pH-Wert wurde von 6,2 auf 4,3 mit 6N Salzsäure eingestellt, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt.-Die Chloroformschicht wurde mit 1 1 Wasser zusammengegeben, und der pH-Wert wurde auf 9)5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 174 g eines weißen Schaumes eingeengt. Das zurückbleibende Material wurde in einem Gemisch von 1 1 Wasser und 500 ml Äthylacetat aufgelöst, und der pH-Wert wurde auf 5*5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde auf pH = 5»7 und anschließend 9)5 eingestellt, wobei nach jeder pH-Einstellung mit 500 "ml frischem Äthylacetat extrahiert wurde. Der Äthylacetatextrakt bei pH = 9)5 wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei 130 g Material erhalten wurden. 120 g des zurückbleibenden Schaumes wurden in einem Gemisch aus Ί 1 Wasser und 1 1 Methylenchlorid aufgelöst. Der pH-Wert der restlichen Schicht wurde auf 4,4; 4,9 iind anschließend 9»4 eingestellt, wobei nach jeder Einstellung mit 1 1 frischem Methylenchlorid «extrahiert wurde. Der Methylenchloridextrakt bei pH = 9?4 wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, -wobei 32 g des Produktes als weißer Schaum anfielen. Die ·-..,..,-,„ . Kristallisation aus 250 ml Aceton-Wasser (1:1 in Volumen) ergab 28,5 g der kristallinen Epimeren.

NMR (100 Mz, 6 , CDCl₅): 5,20 (1H) m; 3,37 (1,5H) s; 3,34

(1,5H) s;.2,36 (6H) s; 1,66 (3H) s und 1,41 (3H) s.

Präparation R

Spaltung der Epimeren von 4"-Deo:xy-4^ll-amino-er;ythromycin-A-6,9-hemiketal-H ,12-carbonatester

Auf eine Hochdruckflüssigskeits-Chromatographiesäule (3,05 χ 9 cm), gefüllt mit mit Formamid imprägniertem Kieselerdegel Gi¹ 254- und unter Elution mit Chloroform, wurden 200 mg Material aufgegeben. Es wurde ein Druck von 16,6 "bar "bei einer Rate von 4,76 ecm pro Minute angelegt, und die Fraktionsgröße "betrug 10 ml. Die Fraktionen 14 "bis 21 und 24 "bis 36 wurden aufgefangen.

Die Fraktionen 14 "bis 21 wurden vereinigt und auf etwa 50 ml eingeengt. Es wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 9*0 eingestellt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 105'mg weißer Schaum erhalten wurden. Das Verreiben mit Diäthyläther bewirkte die Kristallisation des Schaumes. Nach einem Rühren bei Zimmertemperatur für 1 Stunde wurde das kristalline Produkt filtriert und getrocknet, wobei 31,7 mg Produkt mit F. 194-196 ⁰C erhalten wurden.

NiIR 100 Mz (6, CDCl₃): 5,24 (1H) d; 5,00 (1H) t; 3,40 (3H)

s·, 2,40 (6H) s; 1,66. (3H) s und 1,40 (3H) s.

Die Fraktionen 24 bis 36 wurden vereinigt und wie zuvor aufgearbeitet, wobei 47,1 mg Produkt als weißer Schaum erhalten wurden. Dieser war mit dem Material identisch, das aus dem Epimerengemisch der Präparation Q durch Umkristallisation aus heißem Aceton-Wasser (1 g pro 25 ml V/asser, 20 ml

Aceton) erhalten wurde. Die NMR-Werte zeigten, daß es ein einzelnes Epimeres war.

NMR 100 Μζ'(ί, 6DCl₃): 5,12 (1H) d; 3,30 (3H) s; 2,30 (6H)

s; 1,62 (3H) s; 1,36 (3H) s.

Präparation S

Epimerer 2' -Acetyl-^-deoxy-^-amino-erythromycin-A-i1,12-carbonatester und dessen 6,9-Hemiketal

Zu einer Suspension von 11,1 g 2^!-Acetyl-4-"-deoxy-4-"-oxoerythromycin-A-6,9-nemiketal-11,12-carbonatester in 300 ml Isopropanol bei Zimmertemperatur wurden unter Rühren 10,7 g Ammoniumacetat zugesetzt. Nach 5 Minuten wurden 74-7 mg Natriumcyanoborhydrid in 130 ml Isopropanol während einer Zeitspanne von 30 Minuten zugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde "bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die blaßgelbe Lösung wurde in 1100 ml V/asser eingegossen, hierzu wurden dann 400 ml Diäthyläther gegeben. Der pH-Wert wurde auf 4-, 5 eingestellt und die Ätherschicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde auf pH = 9?5 basisch gemacht und mit Chloroform (2 χ 500 ml) extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden miteinander vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 7?5 g gelber Schaum erhalten wurden. Die 'Umkristallisation des zurückbleibenden Materials aus Diäthyläther ergab 1,69 g, die zusammen mit den Mutterlaugen zurückgehalten wurden.

Die Mutterlauge -wurde mit 75 ml Wasser behandelt, und der pH-Wert auf 5*0 .eingestellt. Die Ätherschicht wurde durch 75 ml frischem Äther ersetzt und der pH-Wert wurde auf 5*4-eingestellt. Der Äther wurde durch Äthylacetat ersetzt, und der pH-Wert wurde auf 10 erhöht. Die basisch-gemachte, wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (2 χ 75 ml) extrahiert,

und der erste Äthylacetatextrakt über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt« Der zurückbleitende Schaum, 1,96 g, wurde zu einem Gemisch von 75 ml Wasser und 50 ml Diäthyläther zugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 5,05 eingestellt. Der Äther wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde nacheinander auf pH = 5»4; 6,0; 7,05 und 8,0 eingestellt, wobei -nach, jeder pH-Einstellung mit 50 ml frischem Diäthyläther extrahiert wurde. Der pH-Wert wurde schließlich auf 9,7 eingestellt, und die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der bei pH =6,0 erhaltene Ätherextrakt wurde mit 75 ml V/asser zusammengegeben, und der pH-Wert auf 9,7 eingestellt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 460 mg eines weißen Schaumes erhalten wurden.

100 Mz ( <£, CDCl₇): 5,20 (1H) fr; 3,43 (2H) s; 3,40 (1H) s;

^J 2,38 (6H) s; 2,16 (3H) s; 1,70 (3H) s und 1,54 )

Die NMR-Werte zeigen, daß das Produkt die Epimeren von 2^!- Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin-A-6,9-hemiketal-11,12-carbonatester ist»

Die zuvor erwähnten 1,69 g Material wurden in einem Gemisch aus 75 ml Wasser und 75 ml Diäthyläther aufgelöst, und der pH-Wert wurde auf 4,7 eingestellt. Der Äther wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde weiter mit frischem Äther (75 ml) bei pH = 5,05 und 5,4 sowie mit Äthylacetat (2 χ 75 ml) bei pH = 9,7 extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,26 g eines weißen Schaumes erhalten wurden. Die Kristallisation des zurückbleibenden Materials ergab 411 mg Produkt mit F. 193-196 ⁰C (Zers.). Die Mutterlauge wurde zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wurde in heißem Äthylacetat aufgelöst. Die

Lösung wurde über Nacht "bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen, kristallinen Feststoffe wurden filtriert und getrocknet, wobei 182 mg weiteres Produkt mit F. 198-202 ⁰C (Zers.) erhalten wurden.

KMR 100 Mz-(A, CDCl₃): 5,10 .'(1H) t; 3,34 (2H) s; 3,30 (1H) s;

··....-. 2,3.0 (6H). s; 2,08 (3H) s; 1,62 (3H). s und 1,48 (3H) s.

Die MMR-Werfce zeigen, daß das Produkt die Epimeren von 2'-Acetyl-4"-deoxy-^zJ-^tI-amino-erythromycin-A-11,12~carbonat ester ist.

In ähnlicher Weise jedoch unter Verwendung von 2'-Propionyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal-11,12-carbonat- -ester als Ausgangsmaterial, wurden die Epimeren von 2¹-Propionyl-4"-deo:xy--4"-amino-erythromycin-A-6,9-hemiketal-11,12-carbonatester und 2^l~Propionyl-4"-deo:xy-4"-aminoerythromycin-A-11,12-carbonatester erhalten. .

Präparation 0? ,

Allgemeine Methode - alpha-Alkoxypheriylessigsäuren

Das entsprechende, geeignete Benzol der Formel' XTCgH^, worin X und Y die hier gegebenen Bedeutungen besitzen, wurde zu wasserfreiem Chloral in einem Molverhältnis von 4,24- : 1,00 hinzugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt und auf 0 ⁰C abgekühlt. Es wurden 0,33 mol Aluminiumchlorid portionsweise zu dem Gemisch unter kräftigem Eühren zugesetzt, wobei die Temperatur auf 0-5 °C gehalten wurde'. Nach dem Abschluß der Aluminiumchloridzugabe wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 15-18 C kommengelassen.^as Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und dann auf 0-2 °C abgekühlt. Es wurde auf dieser Temperatur für weitere 60 Stunden gerührt und dann in ein gleiches Volumen von Eiswasser eingegossen. Das Phenyl-ti'ichlormethylcarbinolderivat wurde

mit n-Butylacetat oder, n-Butanο1 (2 χ 250 ml) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Wasser (3 χ 100 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels erga"b das Carbinol, welches je nach Bedarf durch Vakuumdestillation gereinigt vrurde.

Das Carbinol wurde in dem Alkohol, welcher der gewünschten Alkoxygruppe entsprach, aufgelöst, und es wurde dann tropfenweise zu einer unter Rückfluß kochenden Lösung des gleichen Alkohols,-welcher wenigstens 3 Äquivalente an KOH, "bezogen auf das Carbinoi, enthielt, zugesetzt«. Das Heaktionsgemisch wurde für 3 Stunden nach dem Abschluß der Zugabe gekocht und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, der pH-Wert wurde auf 3*5 eingestellt, und die wäßrige Mischung wurde mit einem geeigneten Lösungsmittel, n-Butylacetat, Äther, Methylenchlorid, extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung und anschließend V/asser gewaschen und dann über KapSO^ getrocknet und zur Trockene unter Bildung des Produktes eingedampft.

Claims (4)

210317 Kr findiingsanspruch; '

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel.

O A-M -C-Z

worin A ist .

OCH₃

"⁴OCHs

Ork ·

CM₃

HO.

worin bedeuten:

R^ und Rp jeweils ein Wasserstoffatom oder· einen Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen; Z entweder

(a) - (CH₂)_ßi-C(CH₃ )y Cb) - <ßH (R ) //- V'

⁵ \2a_y

(d) - (CH₂)_m

m = O oder 1 ;

Rc ein Wasserstoff- oder Chloratom, oder einen Hydroxy-, Methyl-, Amino- oder Alkoxyrest mit Vbis 4 Kohlenstoffatomen;

X ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Pluoratom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkosyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;-Y . = X, oder einen Trifluorinethyl- oder Carbalkoxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

wobei "heterooyclyl" ein Thienyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Puryl™, Imidaaolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isosazolyl-ί Pj^rrrolyl-_} Thiadiazolylrest_s oder ein Monome thylderivat dieser Heterocyclylreste ist,

2. Verfahren nach Punkt 1., gekennzeichnet dadurch, daß das oben genannte Acylierungsmittel ein Säurechlorid, ein gemischtes- oder Schwefelsäureanhydrid, ein Säureazid, ein aktiver Ester oder .Thioester oder ein Kondensationsprodukt ist, das in situ, aus der Sgure mit einem "Kondensationsmittel",'ausgewählt aus Carbodiimid, Alkoxyacytylene, NjH'-carbozyldiimidozol, ΪΓ,Ν'-Carbonylditriazol und Hexahalogencyclotriphosphattiazene, hergestellt wird»

2 10317

R^ ist ein Wassers toff atom ode-r eine Hydroxy gruppe ; R. ist ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen; R.O und R-, "wenn sie zusammengenommen werden, der Rest -0-CO-O- sind, R₁.0 und R^, wenn sie zusammengenommen der Rest -0-CO-O- sind, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß ein Amin der Formel A-BHp ^ⁿ eimern reaktionsinerten Lösungsmittel-mit einem Acylierungsmittel mit der Acylgruppe· 2-CO-OH umgesetzt wird und falls gewünscht ein Produkt, worin A

ς H₃ R₁^

^H3^C\I j ...CH
ΗΟ-,/μ_Ο

darstellt,

umwandelt zu einer Verbindung der Formel

CH₃

H₁Ni

OCM₃

durch, einen de* folgenden Wege:

a) Umwandlung der 3-Oxogruppe in ein Hydrazon in eine* bekannten Art p_er_ se. durch Reaktion mit salpetriger Säure und Reduktion des so hergestellten Produkts durch Natriumborhydrid,

b) Umwandlung der 9-Oxogruppe zu ihrem Oxim in einer bekannten Art £er_ j3§_ , anschließender Reduktion desselben durch Reaktion mit Raney-Nickel oder durch Hydrierung unter Verwendung eines PtOp-Katalysators.

c) Umwandlung der 9-0xogruppe zu ihrem Oxim in einer bekannten Art p_er_ s_e_ durch Reaktion mit Titantrichlorid und anschließende Reaktion mit Hatriumborhydrid urtd Abtrennung der Endverbindung als freie Base oder als ihr Säureadditionssalz«,

3* Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch^ daß bei Verwendung des Säurechlorids die Reaktion in Anwesenheit eines Säureakzeptors, ausgewählt aus Trialky!aminen mit 1-bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, N-Msthy!anilin, Pyridin, N-Äthylpiperidin und IT-MethyImorphalin, durchgeführt

-«- 210317

4« Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß, wenn das in situ, aus der Säure mit einem C arboimin gebildete Kondensationsprodukt als Acylierungsmittel verwendet.wird,: die Reaktion in einem wäßrigen System bei einem pH von 5 bis 8 und einer Temperatur von -5 bis 30° C durchgeführt wird.