CH639979A5 - Verfahren zur selektiven blockierung von aminogruppen. - Google Patents
Verfahren zur selektiven blockierung von aminogruppen. Download PDFInfo
- Publication number
- CH639979A5 CH639979A5 CH723277A CH723277A CH639979A5 CH 639979 A5 CH639979 A5 CH 639979A5 CH 723277 A CH723277 A CH 723277A CH 723277 A CH723277 A CH 723277A CH 639979 A5 CH639979 A5 CH 639979A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- gentamicin
- substituted
- amino
- antibiotic
- tri
- Prior art date
Links
- -1 AMINO GROUPS Chemical group 0.000 title claims description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 68
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 title claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 92
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 62
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 60
- RHRAMPXHWHSKQB-UHFFFAOYSA-N gentamicin B Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(C(O)C(O)C(CN)O2)O)C(N)CC1N RHRAMPXHWHSKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- RHRAMPXHWHSKQB-GGEUKFTFSA-N betamicin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)O)[C@@H](N)C[C@H]1N RHRAMPXHWHSKQB-GGEUKFTFSA-N 0.000 claims description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 57
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 48
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229960005456 sisomicin Drugs 0.000 claims description 39
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 claims description 37
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229930192786 Sisomicin Natural products 0.000 claims description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 36
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 36
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 34
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 34
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 25
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 24
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 21
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 19
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 17
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 14
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 13
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 12
- DNYGXMICFMACRA-UHFFFAOYSA-N gentamicin C1A Natural products O1C(CNC)CCC(N)C1OC1C(O)C(OC2C(C(NC)C(C)(O)CO2)O)C(N)CC1N DNYGXMICFMACRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XUSXOPRDIDWMFO-UHFFFAOYSA-N Verdamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(O2)C(C)N)N)C(N)CC1N XUSXOPRDIDWMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims description 10
- LKKVGKXCMYHKSL-LLZRLKDCSA-N gentamycin A Chemical compound O[C@H]1[C@H](NC)[C@@H](O)CO[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N LKKVGKXCMYHKSL-LLZRLKDCSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XUSXOPRDIDWMFO-CTMSJIKGSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[[(2s,3r)-3-amino-6-[(1s)-1-aminoethyl]-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(O2)[C@H](C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N XUSXOPRDIDWMFO-CTMSJIKGSA-N 0.000 claims description 8
- BDTQHFBWYNCGHN-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-6-[4,6-diamino-3-[3,5-dihydroxy-4-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OC1C(NC)C(O)COC1OC1C(O)C(OC2C(C(O)C(O)C(CN)O2)O)C(N)CC1N BDTQHFBWYNCGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DAKDDLIZULPEFW-UHFFFAOYSA-N 2-[4,6-diamino-3-[[3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-2-hydroxycyclohexyl]oxy-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(NC)C(O)COC1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N DAKDDLIZULPEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YQGZDAPJXRYYLX-ZFAMMYHGSA-N Antibiotic JI-20A Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N YQGZDAPJXRYYLX-ZFAMMYHGSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 8
- VIAXDDBFFSKHGA-UHFFFAOYSA-N Antibiotic G52 Natural products CNC1CC(N)C(OC2OCC(C)(O)C(NC)C2O)C(O)C1OC3OC(=CCC3N)CN VIAXDDBFFSKHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WYJSPPYVEJPMJA-DJWUNRQOSA-N Antibiotic JI-20B Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)N)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N WYJSPPYVEJPMJA-DJWUNRQOSA-N 0.000 claims description 7
- ARCVBMPERJRMKB-UHFFFAOYSA-N antibiotic g-52 Chemical compound O1C(CNC)=CCC(N)C1OC1C(O)C(OC2C(C(NC)C(C)(O)CO2)O)C(N)CC1N ARCVBMPERJRMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XUFIWSHGXVLULG-JYDJLPLMSA-N gentamycin C2 Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)[C@@H](C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N XUFIWSHGXVLULG-JYDJLPLMSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VEGXETMJINRLTH-BOZYPMBZSA-N gentamycin C1a Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N VEGXETMJINRLTH-BOZYPMBZSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 claims description 6
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004744 micronomicin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- XUFIWSHGXVLULG-BSBKYKEKSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-[(1s)-1-aminoethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)[C@H](C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N XUFIWSHGXVLULG-BSBKYKEKSA-N 0.000 claims description 5
- YPPFEJHOHNPKLT-UHFFFAOYSA-N Cuauhtemon-3-(2,3-epoxy-2,3-dihydroangelicat Natural products NC1CC(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)C(O)C(COC(N)=O)O2)O)C(N)CC1N YPPFEJHOHNPKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DNYGXMICFMACRA-XHEDQWPISA-N Gentamicin C2b Chemical compound O1[C@H](CNC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N DNYGXMICFMACRA-XHEDQWPISA-N 0.000 claims description 5
- XCSTZNJIQFIVPE-FQSMHNGLSA-N Nebramycin IV Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](COC(N)=O)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N XCSTZNJIQFIVPE-FQSMHNGLSA-N 0.000 claims description 5
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 5
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YPPFEJHOHNPKLT-PBSUHMDJSA-N nebramycin 5' Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](COC(N)=O)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N YPPFEJHOHNPKLT-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182825 Kanamycin C Natural products 0.000 claims description 4
- WZDRWYJKESFZMB-FQSMHNGLSA-N kanamycin C Chemical compound O([C@H]1[C@H](N)C[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N)N)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O WZDRWYJKESFZMB-FQSMHNGLSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 303
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 137
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 65
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 37
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 37
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 35
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 22
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 18
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 18
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BWFPGXWASODCHM-UHFFFAOYSA-N copper monosulfide Chemical compound [Cu]=S BWFPGXWASODCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- AIYYMMQIMJOTBM-UHFFFAOYSA-L nickel(ii) acetate Chemical compound [Ni+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O AIYYMMQIMJOTBM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QHZNYGVZDCMWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl (1,3-dioxoisoindol-2-yl) carbonate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QHZNYGVZDCMWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L cobalt(II) acetate Chemical compound [Co+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- MCWXBNWFVFOQAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (1,3-dioxoisoindol-2-yl) carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C2=C1 MCWXBNWFVFOQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UGNSMKDDFAUGFT-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-phenyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UGNSMKDDFAUGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- ZBYYWKJVSFHYJL-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);diacetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Co+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ZBYYWKJVSFHYJL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- WBZXNGAFYBGQFE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2,2,2-trichloroethyl carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WBZXNGAFYBGQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 3
- AUIZLSZEDUYGDE-UHFFFAOYSA-L cadmium(2+);diacetate;dihydrate Chemical compound O.O.[Cd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O AUIZLSZEDUYGDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- VGGUKFAVHPGNBF-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 2,2,2-trifluoroethanethioate Chemical compound CCSC(=O)C(F)(F)F VGGUKFAVHPGNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWNBZGLDODTKEM-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenenickel Chemical compound [Ni]=S WWNBZGLDODTKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 3
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 2-deoxystreptamine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 0.000 description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- OMZSGWSJDCOLKM-UHFFFAOYSA-N copper(II) sulfide Chemical compound [S-2].[Cu+2] OMZSGWSJDCOLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002222 dihydrostreptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-UHFFFAOYSA-N gentamicin Chemical class O1C(C(C)NC)CCC(N)C1OC1C(O)C(OC2C(C(NC)C(C)(O)CO2)O)C(N)CC1N CEAZRRDELHUEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- SYJXFKPQNSDJLI-HKEUSBCWSA-N neamine Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)C[C@@H]1N SYJXFKPQNSDJLI-HKEUSBCWSA-N 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCIHULCRMSWOAS-UHFFFAOYSA-N (1,3-dioxoisoindol-2-yl) 2,2,2-trichloroethyl carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C2=C1 KCIHULCRMSWOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHOJPPBMAVBPPB-UHFFFAOYSA-N 1,4-diaminonaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC(O)=C(N)C2=C1 LHOJPPBMAVBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRLKTYNEGEURZ-JCLMPDJQSA-N 2'-deamino-2'-hydroxyneamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)C[C@@H]1N AWRLKTYNEGEURZ-JCLMPDJQSA-N 0.000 description 1
- POGPZHFGUYZSAX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 2,5-dioxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)N1C(=O)CCC1=O POGPZHFGUYZSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGEHDRMRHWBHLE-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminonaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(N)=CC(N)=C21 SGEHDRMRHWBHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTGPFZWZZNUIIK-UHFFFAOYSA-N 2,6-diaminohexan-1-ol Chemical compound NCCCCC(N)CO LTGPFZWZZNUIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQBDCFODNCKJMV-UHFFFAOYSA-N 2,6-diaminonaphthalen-1-ol Chemical compound OC1=C(N)C=CC2=CC(N)=CC=C21 NQBDCFODNCKJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZWJCQXZZJHHRH-YCRXJPFRSA-N 2-[(1r,2r,3s,4r,5r,6s)-3-(diaminomethylideneamino)-4-[(2r,3r,4r,5s)-3-[(2s,3s,4s,5r,6s)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-5-methyloxolan-2-yl]oxy-2,5,6-trihydroxycyclohexyl]guanidine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](CO)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](CO)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O CZWJCQXZZJHHRH-YCRXJPFRSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPFRUTMLXQKQKG-UHFFFAOYSA-N 5,8-diaminonaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C(N)C2=C1O BPFRUTMLXQKQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWOJBZDUXYCGN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-[6-amino-2-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3-hydroxy-4-(methylamino)cyclohexyl]oxy-2-(aminomethyl)oxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(NC)CC(N)C1OC1OC(CN)C(O)C(O)C1N WNWOJBZDUXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100072420 Caenorhabditis elegans ins-5 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ONKJLIUSEXIAKL-UHFFFAOYSA-N Garamine Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(N)CC1N ONKJLIUSEXIAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFLKNINDVFJPQT-UHFFFAOYSA-N Gentamicin X2 Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)C(N)CC1N HFLKNINDVFJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFLKNINDVFJPQT-ZFAMMYHGSA-N Gentamicin X2 Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N HFLKNINDVFJPQT-ZFAMMYHGSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSMDVGTXBPWIM-UHFFFAOYSA-N Paromamine Natural products OC1C(O)C(N)CC(N)C1OC1C(N)C(O)C(O)C(CO)O1 JGSMDVGTXBPWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANLMVXSIPASBFL-UHFFFAOYSA-N Streptamin D Natural products NC1C(O)C(N)C(O)C(O)C1O ANLMVXSIPASBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052977 alkali metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XIWMTQIUUWJNRP-UHFFFAOYSA-N amidol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(N)=C1 XIWMTQIUUWJNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- LHQLJMJLROMYRN-UHFFFAOYSA-L cadmium acetate Chemical compound [Cd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O LHQLJMJLROMYRN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLZRMCYVCSSEQC-UHFFFAOYSA-N cadmium(2+) Chemical compound [Cd+2] WLZRMCYVCSSEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGIATAMCQXIDNZ-UHFFFAOYSA-N calcium sulfide Chemical compound [Ca]=S JGIATAMCQXIDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- RIWWMGQFMUUYIY-ALLHVENQSA-M cefpiramide sodium Chemical compound [Na+].C1=NC(C)=CC(O)=C1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C([O-])=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 RIWWMGQFMUUYIY-ALLHVENQSA-M 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- NLERBKAEOXEQKS-UHFFFAOYSA-N copper nickel(2+) Chemical compound [Ni+2].[Cu+2] NLERBKAEOXEQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Cu+2] MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NQFNBCXYXGZSPI-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;dihydrate Chemical compound O.O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NQFNBCXYXGZSPI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001162 dihydrostreptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- JJTJZFLRKYYGGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CCOCC JJTJZFLRKYYGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- ONKJLIUSEXIAKL-QUDADGMASA-N garamine Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](N)C[C@H]1N ONKJLIUSEXIAKL-QUDADGMASA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- MPHWRXDRITYEGT-UHFFFAOYSA-N n-[[3-amino-2-[6-(4,6-diamino-2,3-dihydroxycyclohexyl)oxy-5-hydroxy-3-methyl-4-(methylamino)oxan-3-yl]oxy-3,4-dihydro-2h-pyran-6-yl]methyl]acetamide Chemical compound O1CC(OC2C(CC=C(CNC(C)=O)O2)N)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(N)CC(N)C(O)C1O MPHWRXDRITYEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001453 nickel ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HIIGGQNLPWIVAG-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);diacetate;hydrate Chemical compound O.[Ni+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O HIIGGQNLPWIVAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AKWULMNJVXIMRR-UHFFFAOYSA-J nickel(2+);tetraacetate Chemical compound [Ni+2].[Ni+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O AKWULMNJVXIMRR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- JGSMDVGTXBPWIM-HKEUSBCWSA-N paromamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](N)C[C@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JGSMDVGTXBPWIM-HKEUSBCWSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003485 ribostamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930190553 ribostamycin Natural products 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N ribostamycin Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](N)C[C@H]1N NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N ribostamycin A Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(N)CC1N NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANLMVXSIPASBFL-FAEUDGQSSA-N streptamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O ANLMVXSIPASBFL-FAEUDGQSSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- VRRFSFYSLSPWQY-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenecobalt Chemical compound [Co]=S VRRFSFYSLSPWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/238—Cyclohexane rings substituted by two guanidine radicals, e.g. streptomycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur selektiven Blockierung von Aminogruppen in einem organischen Polyamin, wobei als Zwischenprodukte Komplexe von Übergangsmetallsalzen mit zugänglichen Hydroxyl-Aminogrup-pen-Paaren im Polyamin verwendet werden. Die Erfindung bezieht sich auch auf die neuen, selektiv blockierten Amino-derivate, die nach diesem Verfahren hergestellt werden.
Bei chemischen Umsetzungen in Polyaminen, insbesondere im Gebiet der Kohlehydrate und Aminocyclitol-Amino-glycoside, ist es gewöhnlich für das Erreichen guter Ausbeuten notwendig, Aminogruppen zu schützen, um eine Beteiligung an der eigentlichen, gewünschten Reaktion zu verhindern. Normalerweise verwendet man Acyl-Schutzgruppen, da sie leicht eingeführt und nach erfolgter Reaktion wieder leicht abgespalten werden können und dabei dennoch unter den Bedingungen der eigentlichen Reaktion stabil sind.
Bei chemischen Umsetzungen in Polyaminen, die an einer der Aminogruppen stattfinden, wird vorteilhaft ein Zwischen5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639 979
4
produkt verwendet, in dem alle anderen Aminogruppen selektiv blockiert sind, da sonst Gemische von verschiedenen Mono-N- und Poly-N-Derivaten entstehen, die danach einer umständlichen Auftrennung (gewöhnlich chromatographisch) unterworfen werden müssen, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Gemäss dem Stand der Technik ist es jedoch nicht immer möglich, das ideal blockierte Zwischenprodukt herzustellen, was dazu führt, dass das gewünschte Produkt nur in niederen Ausbeuten entsteht.
Enthält ein Polyamin Aminogruppen mit verschiedener Reaktivität (auf Grund von sterischen Faktoren oder weil sie primär-sekundär-tertiär sind), ist es manchmal möglich, in allerdings mittleren bis geringen Ausbeuten einige Aminogruppen selektive zu schützen, wonach an den ungeschützt gebliebenen Aminogruppen die gewünschte Reaktion stattfinden kann. Eine solche Reaktionsfolge bedingt meistens eine mehrstufige Umsetzung, bei der jedes Zwischenprodukt isoliert und gereinigt werden muss. Oft ist es jedoch unmöglich, alle Aminogruppen zu schützen ausser der, an der die gewünschte Umsetzung stattfinden soll. Dies beispielsweise dann, wenn zwei Aminogruppen gleiche Reaktivität besitzen und bestenfalls nur irgendwelche Aminogruppen blockiert werden können, was zwar die Zahl der Nebenreaktionen herabsetzt, aber dennoch zu einem Gemisch von Produkten.
führt, aus dem sich das gewünschte Produkt in geringen Ausbeuten nur schwer isolieren lässt und danach auch schwer zu reinigen ist.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht es nun, selektiv blockierte Polyamine aus Verbindungen, in denen zumindest eine Aminogruppe eine zugängliche, benachbarte Hydroxylgruppe hat, in guten Ausbeuten leicht herzustellen. Die Erfindung findet ihre grösste Verwendung in der Kohlehydrat- und Aminocyclitol-Aminoglycosid-Chemie, wobei es nun möglich ist, N-acylierte Derivate in guten Ausbeuten herzustellen, die vorher überhaupt nicht oder nur in geringen Ausbeuten erhältlich waren. Weiters sind die selektiv N-acylierten Polyamine genügend frei von Nebenprodukten und entstehen in vorhersagbaren Ausbeuten, was es gestattet, weitere Reaktionen ohne Isolierung der N-acylierten Zwischenprodukte durchzuführen.
Komplexe von divalenten Übergangsmetallsalzen mit zugänglichen Hydroxyl-Aminogruppen-Paaren sind in der Literatur nicht beschrieben. Hingegen wird in Bull. Chem. Soc., Japan, Vol. 39, Nr. 6, 1235-1248 (1966), das Vorhandensein von Cupraammonium Komplexen zwischen Aminen auf einem chiralen Zentrum und vicinalen Hydroxylgruppen auf einem chiralen Zentrum in situ in verdünntem, wässerigem Ammoniak postuliert, wobei diese Komplexe zum Studium optischer Rotation als Analysemethode dienen, bei der die absolute räumliche Konfiguration zwischen den vicinalen Amino/Hydroxyl-Gruppen-Paaren festgestellt wird.
Es hat sich nun herausgestellt, dass Komplexe von divalenten Übergangsmetallsalzen mit benachbarten Amino/ Hydroxyl-Gruppen-Paaren hergestellt werden können, wobei die Amino- und Hydroxylgruppen nicht vicinal sein und sich nicht auf chiralen Zentren befinden müssen. Weiters wurde gefunden, dass diese Komplexe in organischen Lösungsmitteln mit einer geringen Menge von Übergangsmetallion ohne die Verwendung von Ammoniumhydroxid hergestellt werden können. Auch stellte sich heraus, dass die Polyamin-Über-gangsmetallsalz-Komplexe unter Acylierungsbedingungen für Aminogruppen beständig sind, und dass sie die komplexierte Aminogruppe vor der N-Acylierung schützen.
Demgemäss bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur selektiven Blockierung von Aminogruppen mit einer Acyl-Schutzgruppe Y in einem Polyamin, worin zumindest eine der Aminogruppen eine zugängliche, benachbarte Hydroxylgruppe aufweist, und worin zumindest eine der
Aminogruppen keine zugängliche benachbarte Hydroxylgruppe hat, bzw. zu einer solchen sterisch weniger zugänglich ist, dadurch gekennzeichnet, dass man das Polyamin in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Salz eines divalenten Kations der Übergangsmetalle Kupfer, Nickel, Kobalt oder Kadmium oder von Gemischen dieser Übergangsmetalle umsetzt, wobei sich ein Polyamin-Komplex ausbildet zwischen dem Übergangsmetallsalz und zumindest einem Gruppenpaar bestehend aus der Aminogruppe und der dazu zugänglichen, benachbarten Hydroxylgruppe; dass man danach den entstandenen Polyaminkomplex mit einem die Acyl-Schutzgruppen Y enthaltenden Amino-Blockierungsmit-tel umsetzt, und den so erhaltenen Polyamin-Komplex, der nun Acyl-Schutzgruppen Y an den nicht komplexierten Aminogruppen aufweist, mit einem Fällungsmittel für Übergangsmetall-Kationen oder mit Ammoniumhydroxid umsetzt, um das Kation zu entfernen.
Die Ausdrücke «worin zumindest eine der Aminogruppen eine zugängliche, benachbarte Hydroxylgruppe aufweist» und «zugängliche benachbarte Amino/Hydroxylgruppen-Paare» umfassen solche Amino- und Hydroxylgruppen, die auf benachbarten Kohlenstoffatomen in cis-vicinaler oder diäquatorialer Stellung oder in trans-vicinaler Stellung sind, aber auch solche Amino- und Hydroxylgruppen, die sich nicht an vicinalen Kohlenstoffatomen befinden, aber räumlich nahe sind (so dass sich eine Wasserstoffbrückenbindung ausbilden kann) und die zueinander zugänglich sind. Weiters wird durch den Ausdruck «zugänglich» festgestellt, dass die Gruppen nicht nur zueinander zugänglich sein müssen, sondern auch das Gruppenpaar derart im Molekül angeordnet sein muss, dass einem sich nähernden Reagens, wie einem Kation eines divalenten Übergangsmetalles, kein sterisches Hindernis in den Weg gestellt wird. Beispielsweise ist in einem 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-2-desoxystreptamin mit einer 2'-Aminogruppe, wie Sisomicin, Tobramycin, Verdamicin und Gentamicine Ci, CUl und Ci, trotzdem die 5-Hydro-xylgruppe im 2-Deoxystreptamin benachbart und zugänglich zu der 2'-Aminogruppe ist, die 5-Hydroxylgruppe sterisch derart gehindert, dass ein Salz eines zweiwertigen Übergangsmetalls, wie Kupferacetat, sich dem 5-OH/2'-NH2 Paar nicht genügend nähern kann, um einen Übergangsmetallsalz-Komplex zu bilden.
Übergangsmetallsalze, die als Komplexierungsmittel in diesem Verfahren Verwendung finden, sind zweiwertige Salze von Kupfer, Nickel, Kobalt und Kadmium. Jene mit stärkster Komplexierungskraft sind die divalenten Übergangsmetallsalze von schwachen Säuren, vorzugsweise schwachen organischen Säuren, wie Benzoe-, Propion- und Essigsäure. Bevorzugte divalente Übergangsmetallsalze sind die Acetate von Kupfer (II), Nickel (II), Kobalt (II) und Kadmium (II) und deren Gemische. Bevorzugt sind Nickel(II)acetat, Kupfer(II)acetat und Kobalt(II)acetat.
Werden monovalente Übergangsmetallsalze, beispielsweise Kupfer(I)acetat, verwendet, bildet sich ein Komplex mit zugänglichen benachbarten Hydroxyl/Aminogruppen-Paaren aus, dies jedoch in geringem Masse und mit so geringer Komplexierungskraft, dass bei der N-Acylierung diese auch an den schwach komplexierten Aminogruppen (mit etwas niederer Geschwindigkeit) neben den nicht-komple-xierten Aminogruppen auftritt, was zu einem Gemisch von Produkten und geringen Ausbeuten des gewünschten Produktes führt.
Das Verfahren dieser Erfindung wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, in dem die Polyaminover-bindung, das Übergangsmetallsalz und der entstehende Komplex genügend löslich sind, und das mit den Reagentien des Verfahrens nicht übermässig reagiert. Bevorzugte Lösungsmittel sind polare, aprotische organische Lösungsmittel, ins5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
besondere Dialkylamide (z.B. Dimethylformamid) und Dial-kylsulfoxide (z.B. Dimethylsulfoxid). Polare protische Lösungsmittel, wie niedrige Alkanole, insbesondere Methanol und Äthanol, können auch verwendet werden, wenn dies aus Löslichkeitsgründen notwendig ist. Bei protischen Lösungsmitteln verwendet man meistens eine grössere Menge des divalenten Übergangsmetallsalzes als bei aprotischen, da protische Lösungsmittel den Komplex schwächen.
Bevorzugt werden wasserfreie Lösungsmittel verwendet, um maximale Ausbeuten zu erhalten. Wasser kann jedoch gegenwärtig sein (oft erwünscht aus Löslichkeitsgründen) bis
5 639 979
zu einem Gehalt von 25 VoI.-% und noch mehr ohne die Ausbeuten des selektiv blockierten Produktes zu schmälern, wenn nur zusätzliches Übergangsmetallsalz zugegeben wird, da Wasser als protisches Lösungsmittel auch den Komplex 5 schwächt.
Es scheint, dass in diesem Verfahren ein Gleichgewicht zwischen dem Polyamin mit zumindest einem zugänglichen benachbarten NHî/OH-Gruppen-Paar [A], dem Übergangsmetallsalz (z.B. Cu(OAc)2) und dem Lösungsmittel (Lm) 10 besteht:
aprotisches Lm [A] + Cu(OAc)2 + Lm c ^
protisches Lm [A] + Cu (OAc)2 + Lm «s „
Durch ein aprotisches Lösungsmittel wird im Gleichgewicht die Bildung des Komplexes begünstigt, während ein protisches Lösungsmittel oder Wasser in einem aprotischen Lösungsmittel die Dekomplexierung fördert. Im letzteren Fall muss daher zur Erzielung hoher Ausbeuten an Komplex mehr Übergangsmetallsalz zugegeben werden, um das Gleichgewicht in die gewünschte Richtung zu verschieben.
Gewöhnlich werden zumindest equimolare Mengen an Übergangsmetallsalz multipliziert mit der Zahl der zugänglichen, benachbarten NHk/OH-Gruppen-Paare im Polyamin eingesetzt, und die molare Menge des Acylierungsmittels in der zweiten Stufe des Verfahrens, die vorzugsweise in situ durchgeführt wird, ist gleich der molaren Menge des Poly-amins multipliziert mit jener Zahl von nicht-komplexierten Aminogruppen, die geschützt werden sollen.
Falls ein Unterschied in der Reaktivität der nicht-komple-xierten Aminogruppen besteht, kann man, falls nur die reaktiveren Aminogruppen geschützt werden sollen, entsprechend weniger Acylierungsmittel verwenden.
Nach Reaktion des Komplexes mit dem Acylierungsmittel kann das Übergangsmetallkation aus dem N-acylierten Komplex mit Fällungsmittel für Übergangsmetallkationen oder mit Ammoniumhydroxid entfernt werden. Im letzteren Fall bildet sich ein Komplex mit Ammoniumhydroxid aus, der in Ammoniumhydroxid und Wasser löslich ist. Dies kann dann von Vorteil sein, wenn das selektiv blockierte Polyamin in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, da es dann vom wässerigen, organischen Lösungsmittel, das den Ammonium-hydroxid-Übergangsmetallsalz-Komplex enthält, extrahiert werden kann.
Oft ist es einfacher, das Kation auszufällen. Geeignete Fällungsmittel sind u.a. das Dioxim von Dimethylglyoxal, 1,3-Dicarbonylalkane, wie Acetylaceton und Heptan-3,5- . dion, Sulfide, wie Ammoniumsulfid, Alkalimetallsulfide (z.B. Natriumsulfid), Erdalkalimetallsulfide (z.B. Calciumsulfid), Alkalimetallhydrosulfide (z.B. Natriumhydrosulfid) und Schwefelwasserstoff. Davon sind das Dioxim von Dimethylglyoxal, Acetylaceton und Schwefelwasserstoff besonders gut geeignet.
Bei der Entfernung des Kations ist jedoch Schwefelwasserstoff meistens das Mittel der Wahl auf Grund der Einfachheit des Durchleitens von Schwefelwasserstoff durch das Reaktionsgemisch. Das entstehende Sulfid wird auch rasch und quantitativ gebildet und ist durch Filtration leicht zu entfernen.
Die Acylschutzgruppen Y und die entsprechenden Acylierungsmittel sind bekannt, sowie es auch bekannt ist, diese Gruppen einzuführen und nach erfolgter gewünschter chemischer Umsetzung aus dem Molekül wieder zu entfernen. Die
A-Cu(OAc)2-Lm + Cu(OAc)2- Lm -t-Lm A ■ Cu(0Ac)2 • Lm + Cu(OAc)2 • Lm 4- Lm
20 Acylschutzgruppen, Y, die selektiv in nicht-komplexierte Aminogruppen eingeführt werden können, umfassen Benzyl-oxycarbonyl und substituiertes Benzyloxycarbonyl, wie p-Nitrobenzyloxycarbonyl und p-Methoxybenzyloxycarbonyl (durch katalytische Reduktion entfernbar); Aryloxycarbonyl, 25 wie Phenoxycarbonyl ; und Alkoxycarbonyl, wie Methoxycar-bonyl, Äthoxycarbonyl und ähnliche (durch basische Hydrolyse leicht entfernbar); Trichloräthoxycarbonyl (durch Zn in Essigsäure entfernbar); Tertiäralkoxycarbonyl, wie tert.-Butoxycarbonyl und tert.-Amyloxycarbonyl (durch schwach 30 saure Hydrolyse entfernbar); Halogenalkylcarbonyl, wie Chloracetyl (durch Base, Thioharnstoff oder ähnliches entfernbar) und Trifluoracetyl (unter schwach basischen Bedingungen entfernbar); Succinimid und Phthalimid (mit Hydra-zin leicht entfernbar); und Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl, 35 und Aroyl, wie Benzoyl (durch basische Hydrolyse entfernbar).
Polyamine, die in dem Verfahren der Erfindung eingesetzt werden können, müssen zumindest eine Aminofunktion mit einer zugänglichen benachbarten Hydroxylgruppe enthalten 40 und müssen zumindest eine Aminofunktion enthalten, die keine zugängliche, benachbarte Hydroxylgruppe hat, bzw. zu einer solchen sterisch weniger zugänglich ist. Ist keine zugängliche, benachbarte Hydroxylgruppe vorhanden, kann kein Komplex gebildet werden, ist die Aminogruppe sterisch 45 weniger zugänglich, kann zwar ein Komplex gebildet werden, dieser ist jedoch weniger stabil und schützt die Aminogruppe nicht vor der N-Acylierung in der zweiten Stufe des Verfahrens.
Die Polyamine können durch andere als Hydroxylgrup-50 pen substituiert sein und können Heteroatome enthalten, vorausgesetzt diese reagieren nicht mit den Übergangsmetallsalzen oder dem Acylierungsmittel. Es sollten daher keine Sulf-hydryl oder Merkaptylgruppen vorhanden sein.
Als geeignete Polyamine kommen in Frage monocycli-55 sehe, bicyclische und tricyclische Polyaminarylhydroxide, wie 2,4-Diaminophenol, 2,4-Diamino-l-naphthol, 2,6-Diamino-1-naphthol, l,4-Diamino-2-naphthol und 5,8-Diamino-l-naphthol ; und Polyaminocycloalkanole, wie (cis,cis,cis)-2,4-Diaminocyclohexanol und (trans,eis,trans)-2,4-Diamino-<>o cyclohexanol und acyclische Polyamine, wie 2,6-Diaminohe-xanol.
In acyclischen Polyaminen sind Amino- und Hydroxylgruppen benachbart und zugänglich zueinander, wenn sie solche Stellungen einnehmen, dass die Kohlenstoffkette (evtl. « mit Heteroatomen), die das NH2/OH-Gruppen-Paar enthält, mit dem Übergangsmetallkation einen fünf-, sechs- oder sie-bengliedrigen Ring bilden kann.
Das Verfahren ist besonders wertvoll in der Kohlehydrat-
639 979
6
Chemie, wenn man chemische Umsetzungen an Pseudodisac-chariden, wie 4-0-(6'-Amino-6'-deoxyglucosyl)deoxystrepta-min, Neamin, Garamin, Kanamin, Paromamin, und die Gentamine (z.B. Ci, CIa, C2, C2b, usw.), durchführen will.
Die grösste Verwendungsmöglichkeit findet sich jedoch in der Aminocyclitol-Aminoglycosid-Chemie, in der chemische Umsetzungen von Aminoglycosid-Antibiotika laufend durchgeführt werden, um neue, bessere Antibiotika zu erhalten. Die meisten dieser Umsetzungen sind vielstufige Verfahren mit geringen Ausbeuten, wobei die ersten Stufen jeweils dazu dienen, Amino- und/oder Hydroxylgruppen zu schützen, um dann die eigentliche chemische Umsetzung mit akzeptablen Ausbeuten durchführen zu können. Mit dem vorliegenden Verfahren der Erfindung ist es nun möglich, die zu schützenden Aminogruppen selektiv zu blockieren, wobei ein einfaches 2-Stufen-Verfahren zu hervorragenden Ausbeuten führt.
4,5-gebundene Aminoglycosid-Antibiotika, die Deoxy-streptamin enthalten und sich als Ausgangsverbindungen eignen, umfassen Ribostamycin (in welchem das I-NH2-6-OH-Paar komplexiert wird, alle anderen Aminofunktionen acyliert werden, das Übergangsmetallsalz entfernt wird, und das entstehende 1-N-unsubstituierte poly-N-Acylribostamy-cin nach bekannten Methoden methyliert wird, um 1-N-Methylribostamycin mit antibakterieller Aktivität zu erhalten); Xylostamycin, 3'-Deoxyribostamycin und 3',4',5"-Tri-deoxyribostamycin. Andere Ausgangsverbindungen umfassen 4-O-gebundene, Streptamin enthaltende Aminocyclitol-Aminoglycoside, wie 1,3-Dide-N-amidinodihydrostreptomy-cin.
Zu den bevorzugten Ausführungsformen des Verfahrens zählt jedoch die selektive Blockierung von Aminogruppen in 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitolen. Durch das Verfahren dieser Erfindung ist es nun möglich geworden, auf leichte Art und in guten Ausbeuten selektiv blockierte Derivate von Aminoglycosidantibiotika, wie 2',6'-di-N-Acyl-, 3,6'-di-N-Acyl-, 3,2',6'-tri-N-Acyl-, und l,3,2',6'-tetra-N-Acylderi-vate von 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitolen, durch ein 2-Stufen-Verfahren in einem Reaktionsgefäss zu erhalten. Diese selektiv blockierten Derivate sind neue Verbindungen und als solche Zwischenprodukte für die Herstellung von antibakteriell aktiven Umsetzungsprodukten der jeweiligen Stammantibiotika.
Eine besonders wertvolle Anwendungsart des Verfahrens ist die Herstellung von 3,2',6'-tri-N-Acylderivaten von 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitolen, wie Sisomicin, Tobramycin, Verdamicin, Gentamicin Ci, Gentamicin Qa und Gentamicin C2, welche Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte sind bei der Herstellung der entsprechenden 1-N-Alkylaminoglycoside (nach Entfernung der Acylgruppen in den Stellungen 3,2' und 6'), wertvolle antibakterielle Mittel, die in der US-Patentschrift Nr. 4,002,742 beschrieben sind. 3,2',6'-tri-N-Acylsisomicine, insbesondere 3,2',6'-tri-N-Acetylsisomicin, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von 1-N-Äthylsisomicin, einem hervorragenden antibakteriellen Mittel.
Zur Erreichung guter Ausbeuten an selektiv N-acylierten Polyaminen hat es sich herausgestellt, dass manchmal die Verwendung von Gemischen der Übergangsmetallsalze besonders vorteilhaft ist. Wahrscheinlich ist dies auf die verschiedenen Bindungsstärken des Komplexes bei bestimmten Metallsalzen und bestimmten NH2/OH-Paaren zurückzuführen. Bei der Herstellung von 3,2',6'-tri-N-Acetylsisomicin werden noch bessere Ausbeuten erhalten, wenn man als Übergangsmetallsalz ein äquimolares Gemisch von Nickel(II)ace-tat und Kupfer(II)acetat verwendet, wobei insgesamt vier Moläquivalente Übergangsmetallsalz pro Moläquivalent Sisomicin eingesetzt werden. Die dabei erhältliche Ausbeute ist zumindest 90% Theorie, verglichen mit 76% Theorie, wenn
Kupfer(II)acetat alleine verwendet wird. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform kann Kobalt(II)acetat verwendet werden, wobei beinahe theoretische Ausbeuten an selektiv blockiertem Produkt erhalten werden.
Durch Änderung der eingesetzten Menge an Übergangsmetallsalz und Acylierungsmittel und übrigens auch des Lösungsmittels kann man in guter Ausbeute l,3,2',6'-tetra-N-Acetylsisomicin an Stelle von 3,2',6'-tri-N-Acetylsisomicin erhalten. Durch Zusatz von einer halb- bis äquimolaren Menge an Kupfer(II)acetat pro Mol Sisomicin in wässeriger, methanolischer Lösung erhält man in situ einen Sisomicin-Kupfer(II)acetat-Komplex an dem 3"-Amino-4"-Hydroxyl-gruppen-Paar. Reaktion dieses Komplexes in situ mit etwa 4 Moläquivalenten Essigsäure und Entfernen des Kations als Sulfid ergibt nach der Isolierung und Reinigung nach bekannten Methoden l,3,2',6'-tetra-N-Acetylsisomicin mit einer Ausbeute von beinahe 80% Theorie. Die Verbindung ist nützlich, wenn man an der 3"-Aminogruppe Transformationen vornehmen möchte.
Das erfinderische Verfahren bietet auch die Möglichkeit, bei verschiedener Reaktivität der nicht-komplexierten Aminogruppen in situ gemischte N-Acylderivate herzustellen. Unter Ausnützung der verschiedenen Typen von N-Acylgrup-pen und deren zueinander verschiedenen Leichtigkeit der Entfernung aus dem Molekül kann man beinahe jede gewünschte Kombination von selektiv N-acylierten Polyaminen herstellen. Beispielsweise kann man Sisomicin in 95%igem wässerigem Methanol mit einer ca. äquimolaren Menge Kupfer(II)acetat umsetzen, wobei sich in situ ein Siso-micin-Kupfer(II)acetat-Komplex ausbildet, worin die 3"-Amino- und 4"-Hydroxylgruppe komplexiert ist. Reaktion dieses Komplexes mit einem Moläquivalent Äthylthioltrifluoracetat ergibt das Monoacyl-Derivat an der reaktivsten, nicht-komplexierten Aminogruppe, nämlich der 6'-Aminogruppe, und man erhält in situ den 6'-N-Trifluoroa-cetylsisomicin-Kupfer(II)acetat-Komplex. Durch darauffolgende Zugabe von drei Moläquivalenten Essigsäure in situ werden die drei verbliebenen, nicht-komplexierten Aminogruppen acetyliert, und man erhält den l,3,2'-tri-N-Acetyl-6'-N-trifluoroacetylsisomicin-Kupfer(II)acetat-Komplex. Nach Zerstörung desselben behandelt man das l,3,2'-tri-N-Acetyl-6'-N-trifluoroacetylsisomicin mit Ammoniumhydroxid, um die 6'-N-Trifluoracetylgruppe zu hydrolysieren, ohne dabei die N-Acetylgruppen anzugreifen. Das erhaltene l,3,2'-tri-N-Acetylsisomicin kann nach bekannten Methoden isoliert werden. l,3,2'-tri-N-Acylaminoglycoside sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von 6'-N-Alkyla-minoglycosiden, Verbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit.
Ebenfalls kann man in situ den 6'-N-Trifluoroacetylsiso-micin-Kupfer(II)acetat-Nickel(II)acetat-Komplex in Dime-thylsulfoxid herstellen und 2 Äquivalente Essigsäure zufügen. Dabei bildet sich das di-N-Acetylderivat an den zwei reaktiveren, nicht-komplexierten Aminogruppen in den Stellungen 3 und 2' aus, und der in situ erhaltene 3,2'-di-N-Acetyl-6'-N-trifluoroacetylsisomicin-Komplex wird mit Schwefelwasserstoff zerstört. Hydrolyse der 6'-N-Trifluoracetylgruppe unter schwach basischen Bedingungen ergibt 3,2'-di-N-Ace-tylsisomicin. 3,2'-di-N-Acetylaminocyclitol-Aminoglycoside sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von l,6'-di-N-Alkylaminoglycosiden, Verbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit aus dem Belgischen Patent Nr. 847900.
Zur Herstellung von gemischten N-Acylderivaten kann auch so vorgegangen werden, dass man in situ einige Acylgruppen in den Polyamin-Übergangsmetallsalz-Komplex einführt, darauf den Komplex zerstört und dann jene Aminogruppen acyliert, die vorher durch den Komplex inaktiviert waren. Durch diese Methode ist es beispielsweise möglich,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
639 979
l,3,3"-tri-N-Acetylsisomicin herzustellen, ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von 2',6'-di-N-substituier-ten Derivaten, wie 2',6'-di-N-Alkylsisomicin, Verbindungen mit antibakterieller Aktivität. Beispielsweise erhält man bei der Behandlung von Sisomicin mit 2-3 Moläquivalenten Nik-kel(II)acetat in Methanol in situ einen Sisomicin- Nickel(II)-acetat-Komplex an den 3"-Amino-4"-Hydroxyl- und 1-Amino-2"-HydroxyI-Gruppen-Paaren. Reaktion dieses Komplexes mit etwa 2 Moläquivalenten N-tert.-Butoxycarbonylo-xyphthalimid ergibt das di-N-Acylderivat an den reaktiveren, nicht-komplexierten 2'- und 6'-Aminogruppen (die ebenfalls nicht-komplexierte 3-Aminogruppe reagiert nicht), und man erhält den 2',6'-di-N-tert.-Butoxycarbonylsisomicin-Nickel-(II)acetat-Komplex. Entfernung des Nickelions als Sulfid und darauffolgende Reaktion des Filtrâtes in situ mit Essigsäure ergibt l,3,3"-tri-N-Acetyl-2',6'-di-N-tert.-butoxycarbo-nylsisomicin, aus dem man nach kontrollierter Hydrolyse, beispielsweise mit 5% Trifluoressigsäure in Tetrahydrofuran, l,3,3"-tri-N-Acetylsisomicin erhält.
Alternativ kann das 2',6'-di-N-tert.-Butoxycarbonylsiso-micin-Zwischenprodukt aus dem soeben beschriebenen Verfahren isoliert werden. Reduktion desselben mit Lithium-Aluminium-Hydrid in Tetrahydrofuran ergibt 2',6'-di-N-Methylsisomicin, ein antibakterielles Mittel.
Obige Beschreibung der Herstellung von selektiv blockierten N-acylierten Sisomicinderivaten zeigt, wie flexibel und allgemein anwendbar das Verfahren ist und die Nützlichkeit der so hergestellten Verbindungen.
Dementsprechend bezieht sich diese Erfindung auch auf die neuen, selektiv blockierten Aminocyclitol-Aminoglycosid-derivate, die mit dem obigen Verfahren hergestellt werden können. Die Verbindungen sind folgende 4,6-Di-0-(amino-glycosyl)-l,3-diaminocyclitole, welche selektiv blockiert sind in den Stellungen 3,2' und 6':
3,2',6'-tri-N-Y-Sisomicin, 3,2',6'-tri-N-Y-Verdamicin, 3,2',6'-tri-N-Y-Tobramycin, 3,2',6'-tri-N-Y-Gentamicin Ci, 3,2',6'-tri-N-Y-Gentamicin Cla, 3,2',6'-tri-N-Y-Gentamicin C2, 3,2',6'-tri-N-Y-Gentamicin C2a, 3,2',6'-tri-N-Y-Gentamicin
3,2',6'-tri-N-Y-Antibiotikum 66-40B, 3,2',6'-tri-N-Y-Antibiotikum 66-40D, 3,2',6'-tri-N-Y-Antibiotikum JI-20A, 3,2',6'-tri-N-Y-Antibiotikum JI-20B, 3,2',6'-tri-N-Y-Antibiotikum G-52,
deren 5-epi- und 5-epi-Azido-5-deoxy Analoge; 3,2',6'-tri-N-Y-Kanamycin B, 3,2',6'-tri-N-Y-3',4'-Dideoxykanamycin B, 3,2',6'-tri-N-Y-Nebramycin Faktor 4, 3,2',6'-tri-N-Y-Nebramycin Faktor 5', 3,2',6'-tri-N-Y-3',4'-Dideoxy-3',4'-dehydrokanamycin B, 3,2',6'-tri-N-Y-3',4'-Dideoxy-6'-N-methylkanamycin B und 3,2',6'-tri-N-Y-5-Deoxysisomicin;
worin Y eine Acylgruppe ist und z.B. Acetyl, 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl umfasst.
Vorzugsweise ist Y Niedrigalkanoyl, insbesondere Acetyl. Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung dieser Erfindung ist 3,2',6'-tri-N-Acetylsisomicin.
Andere wertvolle 3,2',6'-tri-N-Acetylaminocyclitol-Aminoglycoside sind jene, worin Y 2,2,2-Trichloräthoxycar-bonyl darstellt, und hier ist 3,2',6'-tri-N-(2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyl)sisomicin als Vertreter einer besonders bevorzugten Klasse von Zwischenprodukten für die Herstellung von 1-N-Acyl-4,6-di-0-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitolen, insbesondere 1-N-Acylderivaten von Sisomicin, z.B. 1-N-Acetyl-sisomicin, zu nennen. Die 1-N-Acyl-Verbindungen sind Mittel mit hoher antibakterieller Aktivität und weiterhin Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden 1-N-Alkylderivate.
Andere Verbindungen dieser Erfindung sind folgende 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitole, welche selektiv blockiert sind in den Stellungen 2' und 6': 2',6'-di-N-Y-Sisomicin, 2',6'-di-N-Y-Verdamicin, 2',6'-di-N-Y-Tobramycin, 2',6'-di-N-Y-Gentamicin Ci, 2',6'-di-N-Y-Gentamicin Cla, 2',6'-di-N-Y-Gentamicin C2, 2',6'-di-N-Y-Gentamicin C2a, 2',6'-di-N-Y-Gentamicin C2b, 2',6'-di-N-Y-Antibiotikum 66-40B, 2',6'-di-N-Y-Antibiotikum 66-40D,
2',6'-di-N-Y-Antibiotikum JI-20A, 2',6'-di-N-Y-Antibiotikum JI-20B,
2',6'-di-N-Y-Antibiotikum G-52,
deren 5-epi- und 5-epi-Azido-5-deoxy-Analoge; 2',6'-di-N-Y-Kanamycin B, 2',6'-di-N-Y-3',4'-Dideoxykana-mycin B,
2',6'-di-N-Y-Nebramycin Faktor 4,
2',6'-di-N-Y-Nebramycin Faktor 5', 2',6'-di-N-Y-3',4'-Dideoxy-3',4'-dehydrokanamycin B, 2',6'-di-N-Y-3',4'-Dideoxy-6'-N-methylkanamycin B und 2',6'-di-N-Y-5-Deoxysisomicin ;
worin Y eine Acylgruppe ist.
Bevorzugt ist Y 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl ; 2',6'-di-N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)si-somicin und 2',6'-di-N-(tert.-Butoxycarbonyl)sisomicin sind als Vertreter einer besonders bevorzugten Klasse von Zwischenprodukten für die Herstellung von 2',6'-di-N-Alkyl-4,6-di-0-(aminogIycosyl)-l,3-diaminocyclitolen mit antibakterieller Aktivität, z.B. 2',6'-di-N-Äthylsisomicin, zu nennen.
Weitere Verbindungen dieser Erfindung sind folgende 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitole, welche selektiv blockiert sind in den Stellungen 3 und 6' ; 3,6'-di-N-Y-Kanamycin A, 3,6'-di-N-Y-Gentamicin B, 3,6'-di-N-Y-Gentamicin Bi, 3,6'-di-N-Y-Gentamicin A3, 3,6'-di-N-Y-6'-N-Methylkanamycin A,
worin Y eine Acylgruppe ist, vorzugsweise Acetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonyl. Ist Y Acetyl, sind diese Verbindungen hauptsächlich zur Herstellung der entsprechenden 1-N-Alkylderivate zu gebrauchen. Ist jedoch Y beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonyl, sind diese Verbindungen besonders wertvoll für die Herstellung der entsprechenden l-N-(y-Amino-a-hydroxybutyryl), 1-N-(ß-Amino-ct-hydroxypropionyl) und l-N-(cc-Amino-a-hydroxyvaleryI)-Derivate, die nach Entfernung der 3,6'-di-N-Acylgruppen ganz besonders aktive antibakterielle Mittel ergeben, die in der Literatur beschrieben sind.
Die soeben beschriebenen Derivate, hergestellt nach dem Verfahren der Erfindung, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diami-nocyclitolen mit Substituenten an Aminogruppen, die während des Herstellungsverfahrens nicht geschützt waren. Substitution in Stellung 1 des Moleküls ergibt dabei ganz besonders wertvolle Verbindungen. Demgemäss bezieht sich die Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten Derivaten der 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole Sisomicin, Verdamicin, Tobramycin, Gentamicin Ci, Gentamicin C)a, Gentamicin C2, Gentamicin C2a, Gentamicin C2b, Antibiotikum 66-40B, Antibiotikum 66-40D, Antibiotikum JI-20A, Antibiotikum JI-20B, Antibiotikum G-52, und der 5-epi- und 5-epi-Azido-5-deoxy-Analogen davon; und weiters Kanamycin B, 3',4'-Dideoxykanamycin B, Nebramycin Faktor 4, Nebramycin Faktor 5', 3',4'-Dideoxy-3',4'-dehydrokanamycin B, 3',4'-Dideoxy-6'-N-methylkana-mycin B, 5-Deoxysisomicin, Gentamicin B, Gentamicin Bi, Gentamicin A3, Kanamycin A, 6'-N-Methylkanamycin A, Kanamycin C, Antibiotikum G-418, Gentamicin A, Gentamicin Ai und Gentamicin X2, worin der 1-N-Substituent -CH2X oder
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
b5
639 979
8
-c«2_x ist und X Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, mono- oder di-N-Alkyl-aminoalkyl, Aminohydroxyalkyl, mono- oder di-N-Alkylami-nohydroxyalkyl, Phenyl, Benzyl oder Toluyl bedeutet, wobei die aliphatischen Radikale bis zu sieben Kohlenstoffatome aufweisen und, falls durch Amino und Hydroxy substituiert, diese Substituenten an verschiedenen Kohlenstoffatomen tragen, und von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eines der oben genannten 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocycli-tole in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Salz eines divalenten Kations der Übergangsmetalle Kupfer, Nickel, Kobalt oder Kadmium oder von Gemischen dieser Übergangsmetalle umsetzt, wobei sich ein 4,6-Di-0-(amino-glycosyl)-l,3-diaminocyclitol-Komplex ausbildet zwischen dem Übergangsmetallsalz und Paaren von Amino- und Hydroxylgruppen; dass man danach in situ den entstandenen Komplex mit einem Acylschutzgruppen Y enthaltenden Ami-no-Blockierungsmittel umsetzt und den so erhaltenen Komplex, der nun Acylschutzgruppen Y an den nicht komplexierten Aminogruppen aufweist, mit einem Fällungsmittel für Übergangsmetallkationen oder mit Ammoniumhydroxid umsetzt, um das Kation zu entfernen und ein 3,2',6'-tri-N-Y-oder ein 3,6'-di-N-Y- oder ein 3,2'-di-N-Y-4,6-Di-0-(amino-glycosyl)-l,3-diaminocyclitol zu erhalten, dass man danach den 1-N-Substituenten -CH2X oder worin X die obige Bedeutung hat, einführt, alle vorhandenen Aminoschutzgruppen entfernt und das 1-N-substituierte Derivat als solches oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz isoliert.
Die Einführung des 1-N-Substituenten -CH2X kann nach Methoden erfolgen, die zur Alkylierung primärer Aminogruppen bekannt sind. Beispielsweise werden solche Methoden im belgischen Patent Nr. 818431 beschrieben, und eine besonders bevorzugte Art umfasst die Reaktion zwischen einem Säureadditionssalz des 3,2',6'-tri-N-Y- oder des 3,6'-di-N-Y-oder des 3,2'-di-N-Y-4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diamino-cyclitols mit etwa einem Äquivalent Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel aus der Gruppe Dialkylaminoboran, Tetraalkylammoniumcyanborhydrid, Alkalimetallcyanborhy-drid und Alkalimetallborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel und mit zumindest einem Äquivalent eines Aldehydes der Formel XCHO, worin X die obige Bedeutung hat. Nach Entfernung der N-Acylschutzgruppen erhält man das 1-N-Alkylderivat in wesentlich höheren Ausbeuten (gewöhnlich über 50% Theorie) und in reinerer Form als bei den bisher bekannten Verfahren, bei denen die Ausbeute gewöhnlich unter 20% Theorie liegt.
Wird beispielsweise 1 -N-Äthylsisomicin hergestellt durch Umsetzung von Sisomicin zu 3,2',6'-tri-N-Acetylsisomicin in situ über den Übergangsmetallsalz-Komplex, weiters durch Reaktion des 3,2',6'-tri-N-Acetylsisomicin in Form des Sulfatsalzes mit Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid, und weiters durch Entfernung der 3,2',6'-tri-N-Acetylgruppe mittels basischer Hydrolyse, erhält man das Produkt in hoher Reinheit und in Äusbeuten von ca. 60% Theorie. Demgegenüber ergibt die Reaktion von Sisomicin zu 1-N-Äthylsisomicin über dasselbe Verfahren, jedoch ohne Acetylierung der 3,2' und 6' Stellungen, eine Ausbeute von ca. 11% Theorie.
Die Einführung des 1-N-Substituenten umfasst die Reaktion des 3,2',6'-tri-N-Y- oder des 3,6'-di-N-Y- oder des 3,2'-di-N-Y-4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitols, worin Y eine Schutzgruppe darstellt, die ohne Beeinflussung des 1-N-Acylsubstituenten entfernbar ist, mit einer Säure der Formel
HO-C—X,
worin X die obige Bedeutung hat und worin jede primäre oder sekundäre Aminogruppe geschützt ist, in Gegenwart eines Karbodiimides, oder mit einem reaktiven Derivat dieser Säure. In einer bevorzugten Ausführungsform werden 3,6'-di-N-Y-Derivate von Kanamycin A, Gentamicin B und Gentamicin Bi verwendet, worin Y tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ist, und die Acylgruppe der Säure
ß-Amino-a-hydroxypropionyl, y-Amino-a-hydroxybutyryl oder 8-Amino-a-hydroxyvaleryi darstellt, worin die Aminogruppen geschützt sind.
Der l-N-(Aminohydroxyalkanoyl)-Substituent in den so erhaltenen 1 -N-(Aminohydroxyalkanoyl)-Aminocyclitol-Aminoglycosiden kann in der R,S-Form oder in der R-Form oder in der S-Form sein. Durch diese Erfindung werden alle 3 Formen umfasst.
Unter Verwendung der neuen 3,6'-di-N-Acylderivate der Gentamicine B und Bi und von Kanamycin A, hergestellt über den Übergangsmetallsalz-Komplex, können nun die Gentamicine B und Bi und Kanamycin A zu den entsprechenden 1-N-Aminohydroxyalkanoylderivaten in hohen Ausbeuten an reinem Produkt übergeführt werden. So kann beispielsweise Kanamycin A in kristallines 3,6'-di-N-Benzyloxy-carbonylkanamycin A ohne chromatographische Reinigung über den Di-Nickel(II)acetat-Komplex in Dimethyls.ulfoxid übergeführt werden mit einer Ausbeute von über 80% Theorie. Reaktion dieser Verbindung mit N-(S-y-Benzyloxycarbo-nylamino-a-hydroxybutyryloxy)succinimid, weiters Behandlung des so entstandenen l-N-(S-y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl)-3,6'-di-N-benzyloxycarbonylkanamycin A mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators zur Entfernung der Benzyloxycarbonylschutzgruppen ergibt l-N-(S-y-Amino-a-hydroxybutyryl)kanamycin A (auch als Amikacin und Antibiotikum BB-K-8 bekannt) in hoher Reinheit und in hervorragenden Gesamtausbeuten von über 50%.
Die vorliegende Erfindung stellt daher eine grosse Verbesserung gegenüber den bekannten Methoden zur Umsetzung von Kanamycin A zu Amikacin dar, wie der Methode, beschrieben in J. Antibiotics 25,695-708 (1972), gemäss der Kanamycin A zunächst in das 6'-N-Benzyloxycarbonylderivat übergeführt wird (Ausbeute 45%), welches dann mehr oder weniger auf die gleiche Weise, wie hierin beschrieben, weiterreagieren gelassen wird. Nach dieser bekannten Methode erhält man reines Amikacin in Gesamtausbeuten von unter 10%. Ein ähnlicher Vergleich ergibt sich, wenn Kanamycin A über das N-Benzyloxycarbonyl-Zwischenprodukt gemäss der Erfindung in l-N-(ß-Amino-a-hydroxypropionyl)kanamycin A (auch bekannt als 1-N-Isoserylkanamycin A) in Gesamtausbeuten von über 50% Theorie übergeführt wird zu den Gesamtausbeuten von weniger als 8% gemäss den bekannten Methoden aus dem US-Patent Nr. 3,939,143, die sich des 6'-N-tert.-Butoxycarbonyl-Zwischenproduktes bedienen.
Wird Gentamicin B in Dimethylsulfoxid mit etwa 3 Moläquivalenten Kupfer(II)acetat umgesetzt, erhält man den entsprechenden Gentamicin B-Kupfer(II)acetat-Komplex an den 3"-Amino-4"-hydroxyl- und den l-Amino-2"-hydroxy-Gruppen-Paaren. Reaktion derselben in situ mit etwa einem Moläquivalent N-tert.-Butoxycarbonyloxyphthalimid ergibt
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
den entsprechenden 6'-N-tert.-Butoxycarbonylgentamicin B-di-Kupfer(II)acetat-Komplex, während Reaktion mit zumindest zwei Moläquivalenten N-tert.-Butoxycarbonylphthalimid den entsprechenden 3,6'-di-N-tert.-Butoxycarbonylgentami-cin B-di-Kupfer(II)acetat-Komplex ergibt. Reaktion eines jeden dieser Komplexe mit Schwefelwasserstoff und darauffolgende Trennung des Kupfersulfides mittels Filtration ergibt Lösungen, die 6'-N-tert.-Butoxycarbonylgentamicin B bzw. 3,6'-di-N-tert.-Butoxycarbonylgentamicin B enthalten. Jede dieser Verbindungen kann nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt und danach mit N-(S-y-Benzyloxycar-bonylamino-a-hydroxybutyryloxy)succinimid oder mit N-(S-ß-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropionyloxy)succi-nimid oder mit N-(S-S-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxy-valeryl)succinimid umgesetzt werden, um l-N-(S-y-Amino-a-hydroxybutyryl)gentamicin B oder l-N-(S-ß-Amino-a-hydroxypropionyl)gentamicin B oder l-N-(S-ô-Amino-a-hydroxyvaleryl)gentamicin B zu erhalten, alles wertvolle antibakterielle Mittel.
Alternativ kann die chemische Umsetzung am C-l ohne Isolierung des 3,6'-di-N-tert.-Butoxycarbonylgentamicin B in situ durchgeführt werden, und man erhält l-N-(S-y-Amino-a-hydroxybutyryl)gentamicin B oder l-N-(S-ß-Amino-a-hydroxypropionyl)gentamicin B oder l-N-(S-8-Amino-a-hydroxyvaleryl)gentamicin B in hervorragenden Gesamtausbeuten von 50% Theorie. Dies stellt eine wesentliche Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik dar, beispielsweise dem von P.J.L. Daniels et al. in J. Antibiotics 27, 889 (1974), die die Herstellung von 1-N-Aminohydroxyalkanoylgentami-cin Ci mit weniger als 15% Ausbeute beschreiben.
Es ist auch bemerkenswert an der vorliegenden Erfindung, dass die Ausbeuten an 6'-N-tert.-Butoxycarbonylgenta-micin B beinahe quantitativ sind und dass keine chromatographische Reinigung notwendig ist im Gegensatz zu bekannten Methoden, die ca. 46% Ausbeute geben und chromatographische Methoden verlangen.
Verwendet man 3,6'-di-N-Acylgentamicin B-Zwischen-produkte, z.B. 3,6'-di-N-Benzyloxycarbonylgentamicin B, bei der Umsetzung von Gentamicin B in ein l-N-(Aminohydro-xyalkanoyl)-Derivat davon, z.B. l-N-(ß-Amino-a-hydroxy-propionyl)gentamicin B, ergibt die Reaktion des 3,6'-di-N-Acylderivates mit einem razemischen Reagens, z.B. N-(ß-Benzyloxycarbonylamino-cc-hydroxypropionyloxy)succini-mid, ein 3,6'-di-N-Acyl-l-N-(R,S-aminohydroxyalkanoyl)-gentamicin B-diastereoisomeres Gemisch (z.B. 3,6'-di-N-(Benzyloxycarbonyl)-l-N-(R,S-ß-benzyIoxycarbonylamino-a-hydroxypropionyl)gentamicin B). Überraschend wurde nun gefunden, dass dieses Gemisch mittels chromatographischer Methoden leicht in seine Diastereoisomeren aufgetrennt werden kann, z.B. in 3,6'-di-N-Benzyloxycarbonyl-l-N-(R-ß-ben-zyloxycarbonylamino-a-hydroxypropionyl)gentamicin B und 3,6'-di-N-(Benzyloxycarbonyl)-l-N-(S-ß-benzyloxycarbonyl' amino-a-hydroxypropionyl)gentamicin B, die nach Entfernung der Schutzgruppen die entsprechenden diastereoisome-ren, antibakteriellen Mittel ergeben, z.B. l-N-(R-ß-Amino-cc-hydroxypropionyl)gentamicin B und l-N-(S-ß-Amino-a-hydroxypropionyl)gentamicin B. Hingegen ergibt die Entfernung der Schutzgruppen aus dem 3,6'-di-N-(Benzyloxycar-bonyl)-l-N-(R,S-ß-benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypro-pionyl)gentamicin B l-N-(R,S-ß-Amino-cc-hydroxypropio-nyl)gentamicin B, das durch Chromatographie auf Silikagel in reiner Form, aber nicht getrennt in seine Diastereoisomeren, erhalten werden kann.
Die Erfindung bezieht sich auch auf Polyamin-Über-gangsmetallsalz-Komplexe, worin zumindest eine der Aminogruppen eine zugängliche, benachbarte Hydroxylgruppe aufweist und worin das Salz ein solches der divalenten Übergangsmetallkationen Kupfer, Nickel, Kobalt und Kadmium
639 979
oder ein solches von Gemischen dieser Kationen ist, wobei dieser Komplex zwischen dem divalenten Übergangsmetallsalz und den vorhandenen, benachbarten Amino- und Hydroxylgruppen-Paaren ausgebildet ist und das Molverhältnis zwischen dem Übergangsmetallsalz und dem Polyamin die Zahl der zugänglichen, benachbarten Amino- und Hydroxylgruppen-Paare nicht übersteigt.
Die Polyamin-Übergangsmetallsalz-Komplexe werden als Zwischenprodukte gewöhnlich in dem Lösungsmittel, in dem sie hergestellt wurden, in situ verwendet, und daher ist es gewöhnlich nicht notwendig, sie zu isolieren. Die Erfindung bezieht sich daher auch auf eine Zusammensetzung, die einen Polyamin-Übergangsmetallsalz-Komplex in einem inerten, organischen Lösungsmittel enthält. Der Komplex kann jedoch auch isoliert werden entweder durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum oder durch Ausfällung mit Äther, wobei man den Komplex als amorphes Pulver mit solchen Farben erhält, die von jenen der Übergangsmetallsalze und des Polyamin verschieden sind. Die Charakterisierung erfolgt durch Aufnahme von IR-Spektren am Festkörper.
Bevorzugte Übergangsmetallsalz-Komplexe dieser Erfindung sind die, worin Kupfer(II)acetat, Nickel(II)acetat, Ko-balt(II)acetat oder Gemische davon mit Aminocyclitol-Aminoglycosiden, vorzugsweise 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitolen komplexiert sind.
Einzelne, bevorzugte Komplexe dieser Erfindung sind Sisomicin-di-Kupfer(II)acetat, Sisomicin-di-Kobalt(II)acetat, Sisomicin-di-Nickel(II)acetat und der gemischte Komplex Sisomicin-Kupfer(II)acetat-Nickel(II)acetat, die alle Zwischenprodukte bei der Herstellung von 3,2',6'-tri-N-Acylsiso-mieinen sind.
Andere besonders bevorzugte Polyamin-Übergangsmetall-salz-Komplexe der Erfindung sind Gentamicin B-di-Kupfer-(Il)acetat, Gentamicin B-di-Kobalt(II)acetat und Kanamycin A-di-Nickel(II)acetat, Zwischenprodukte bei der Herstellung der 3,6'-di-N-Acylderivate von Gentamicin B und Kanamycin A, z.B. von 3,6'-di-N-tert.-Butoxycarbonylgentamicin B und 3,6'-di-N-Benzyloxycarbonylkanamycin A.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
Beispiel 1
3,2',6'-Tri-N-acetylsisomicin
A. Über den Kupfer(II)acetat-Komplex
Man gibt 9 g (45 mMol) Kupfer(II)acetathydrat unter Rühren zu einer Lösung von 1,3 g (2,9 mMol) Sisomicin in 16 ml Wasser und 54 ml Dimethylformamid. Man rührt 35 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann zu dem hierdurch gebildeten Kupfer(II)salz-Komplex 9,3 ml einer 1-molaren Lösung von 9,3 mMol Essigsäureanhydrid in Dimethylformamid tropfenweise mit einer Geschwindigkeit von etwa 25 Tropfen/Minute. Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten, gibt dann 30 ml Wasser zu und lässt Schwefelwasserstoff etwa 10 Minuten durch die Lösung perlen, rührt das Gemisch weitere 30 Minuten, filtriert dann die Lösung durch eine Schicht eines Filterhilfsmittels auf Kieselgurbasis («Celite») und wäscht das als Rückstand verbleibende Kupfer(II)sulfid dreimal mit je 20 ml Wasser. Man engt das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Kieselgel (150 g, 74-250 |±), wobei mit Chloroform .'Methanol: Ammoniumhydroxyd (30:10:1) eluiert wird. Man vereinigt gleiche Fraktionen, bestimmt durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines aus Chloroform, Methanol und Ammoniumhydroxyd bestehenden Lösungsmittelsystems (2:1:0,34), und dampft die das Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen unter vermindertem Druck ein und gefriertrocknet das erhaltene wässrige Gemisch zu einem Rückstand in Form von 1,29 g 3,2',6'-Tri-N-acetylsisomicin (Ausbeute
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
bO
b5
639 979
10
76%); [a]n + 186,7° (c, 4,4 in Wasser); pmr(ppm) (D20):8
I,22(4"-C-CH3; 1,94,1,98,2,0 (N-Acetyle); 2,51 (3"-N-CH3); 2,59 (H-3", h; y = 9.5 Hz); 5,10 (H-1",J,~, 2. = 4,0 Hz); 5,51 (H-I', Ji',2/= 2,5 Hz; Massenspektrum: (M+ ) m/e 573, ferner m/e 392, 374,364, 346,233, 215, 205, 187; 160; 443, 425,415, 397; 169. Analyse: Berechnet für C25H43O10N5 ■ H2CO3: C 49,13; H 7,14; N 11,02. Gefunden: C 49,10; H 7,02; N
II,38%.
B. Über ein Gemisch von Kupfer(II)acetat-Komplex und Nickel(II)acetat-Komplex
1. Man gibt 8 g (40 mMol) Kupfer(II)acetathydrat und 10g (40 mMol) Nickel(II)acetattetrahydrat unter Rühren zu einer Lösung von 8,94 g (20 mMol) Sisomicin in 400 ml Dimethylsulfoxyd. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur gibt man tropfenweise eine Lösung von 5,4 ml Essigsäureanhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran (60 mMol) zu. Nach erfolgter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten, giesst es in 1,5 1 Äther und mischt den Inhalt sorgfältig. Man lässt das Gemisch absitzen und dekantiert die Ätherschicht. Man wiederholt die vorstehend beschriebene Behandlung dreimal unter Verwendung von je 500 ml Äther. Man löst den halbfesten Rückstand in 400 ml Methanol und lässt Schwefelwasserstoff durch die Lösung perlen, um Kup-fer(II)- und Nickel(II)-ionen zu entfernen. Man entfernt den Feststoff durch Filtration durch das Filterhilfsmittel «Celite» und wäscht den Rückstand mit Methanol. Man engt die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck ein und löst den Rückstand in 150 ml Wasser. Man behandelt die wässrige Lösung mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IRA-
401S» in der Hydroxydform, bis der pH-Wert etwa 9 beträgt. Man filtriert das Harz ab, wäscht gut und gefriertrocknet entweder die wässrige Lösung unter Bildung von 3,2',6'-Tri-N-acetylsisomicin in 90%iger Ausbeute (10,3 g) oder engt die wässrige Lösung zu einem dicken Sirup ein, löst den Rückstand in der geringsten Menge Isopropanol und fällt das Produkt mit überschüssigem Äther aus.
2. Als Alternative engt man das Filtrat nach Entfernung der Kupfer(II)- und Nickel(II)ionen durch Behandlung mit Schwefelwasserstoff und Filtration ein und löst den Rückstand in der Mindestmenge Isopropanol und fällt das Produkt mit überschüssigem Äther aus, wobei man das essigsaure Salz von 3,2',6'-Tri-N-acetylsisomicin in 90%iger Ausbeute erhält.
C. Über den Kobalt(II)acetat-Komplex
1. Man rührt 0,447 g (1 mMol) Sisomicin in 20 ml Dime-thylformamid und gibt 0,516 g (2,07 mMol) Kobalt(II)acetat-tetrahydrat zu. Man rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dem hierbei gebildeten Kobalt(II)acetat-Komplex tropfenweise 3 ml einer 1-molaren Lösung von Essigsäureanhydrid in Tetrahydrofuran zu. Man rührt eine weitere Stunde, gibt 10 ml Wasser zu und lässt dann Schwefelwasserstoff durch die Lösung perlen, bis das gesamte Kobalt(II) ausgefällt ist. Man entfernt das Kobalt(II)sulfid durch Filtration durch eine Schicht des Filterhilfsmittels «Celite» und wäscht den Rückstand mit Wasser. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und löst den erhaltenen Rückstand in der Mindestmenge Chloroform :Methanol: Ammoniumhydroxyd (2:1:0,35). Man leitet die Lösung durch eine Kieselgelsäule (50 g, 74-250 u) und wäscht die Säule mit dem gleichen Lösungsmittel. Man fängt die homogenen Fraktionen auf, die das durch Dünnschichtchromatographie bestimmte 3,2',6'-Tri-N-acetylsisomicin enthalten, dampft die vereinigten Fraktionen unter vermindertem Druck ein und gefriertrocknet den erhaltenen Rückstand, wobei man 3,2',6'-Tri-N-acetylsisomi-cin erhält (Ausbeute 0,498 g, 88% der Theorie).
2. Bei dem vorstehend beschriebenen Versuch wird durch
Verwendung von Dimethylsulfoxyd an Stelle von Dimethyl-formamid und durch Isolieren und Reinigen des erhaltenen Produkts in der in Beispiel 1B beschriebenen Weise 3,2',6'-Tri-N-acetylsisomicin in guten Ausbeuten erhalten.
D. Unter Verwendung von Acetylaceton als Reagens zum Ausfällen des Übergangsmetalls
Bei den in den Beispielen 1 A, 1B und IC beschriebenen Versuchen verwendet man Acetylaceton an Stelle von Schwefelwasserstoff als Reagens zur Ausfällung des Übergangsmetalls und filtriert die gebildete Fällung des entsprechenden Übergangsmetall-Acetylacetonats und isoliert und reinigt jeweils das erhaltene Produkt in der beschriebenen Weise, wobei man 3,2',6'-Tri-N-acetylsisomicin erhält.
Beispiel 2
3,2',6'-Tri-N-acetylverdamicin über den Kupfer(II)acetat-Komplex
Zu einer Lösung von 4,61 g (10 mMol) Verdamicin in 300 ml Dimethylformamid und 90 ml Wasser gibt man unter Rühren 14 g (70 mMol) Kupfer(II)acetatmonohydrat, rührt das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann zu dem hierdurch gebildeten Kupfer(II)salz-Komplex tropfenweise 33 ml einer l.-molaren Lösung von Essigsäureanhydrid in Dimethylformamid (3,3 Äquivalente). Man rührt weitere 18 bis 20 Stunden bei Raumtemperatur, gibt Wasser zu und lässt Schwefelwasserstoffgas durch die Lösung perlen. Man filtriert das hierdurch gebildete Kupfersulfid durch das Filterhilfsmittel auf einer Glasfritte, wobei man mit 50 bis 200 ml Wasser spült. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, löst den erhaltenen Rückstand in Wasser und stellt den pH-Wert der wässrigen Lösung mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IRA-401S» in der Hydroxydform auf etwa 9 ein. Man gefriertrocknet die Lösung zu einem Rückstand, der aus 5,5 g 3,2',6'-Tri-N-acetyIverdamicin besteht. Man reinigt durch Chromatographie an 300 g Kieselgel (74-250 u.), wobei man mit Chloroform :Methanol:Ammoniumhydroxyd (28%) (30:10:1) eluiert. Man vereinigt die Fraktionen, die gemäss Dünnschichtchromatographie gleich sind, und dampft die vereinigten Fraktionen unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, der aus 1,68 g (2,8 mMol, 28% der Theorie) 3,2',6'-Tri-N-acetylverdamicin besteht. PMR (ppm) (D2O): 5 1,25 (4"-C-CH3); 1,36 (6'-C-CH3, J«,r = 7 Hz); 1,97,2,04 (N-Acetyle); 2,56 (3"-N-CH3); 4,91 (H-4"); 5,11 (H-r, Ji',2' = 4 Hz); 5,60 (d, H-l", Jr,r = 2,5 Hz); Massenspektrum: m/e 587 [M] + ; 392,374,364, 346; 233,215,205, 187; 457, 439, 429, 411; 183.
Beispiel 3
3,2',6'-Tri-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-Derivate von Sisomicin und Gentamicin C[a über den Kupfer(II)acetat-Komplex
A. 3,2',6'-Tri-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)sisomicin
Man gibt 14 g (70 mMol) Kupfer(II)acetathydrat unter Rühren zu einer Lösung von 5,0 g (11,1 mMol) Sisomicin in 300 ml Dimethylsulfoxyd, rührt 45 Minuten und gibt dann zu dem hierdurch gebildeten Kupfer(II)salz-Komplex portionsweise 9,25 g (32 mMol) N-(2,2,2-TrichIoräthoxycarbonyloxy)-succinimid (innerhalb von 2 bis 3 Minuten). Man rührt die erhaltene grüne Lösung eine Stunde, verdünnt dann das Reaktionsgemisch mit 2n-Ammoniumhydroxyd (3 1) und extrahiert zweimal mit je 600 ml Äthylacetat. Man vereinigt die organischen Extrakte, wäscht mit 600 ml 2n-Ammonium-hydroxyd, das 60 g Natriumchlorid enthält, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Kieselgel (300-350 g), wobei man mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammonium5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
o5
11
639 979
hydroxyd (Volumenverhältnis 7:2:0,1) eluiert. Man vereinigt gleiche Eluate, die das gewünschte Produkt enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), und dampft die vereinigten Eluate unter vermindertem Druck ein und trocknet den erhaltenen Rückstand bei 60 °C und 0,1 mm Hg, wobei man 3,2',6'-Tri-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyI)sisomi-cin in einer Ausbeute von 7,52 g (77% der Theorie) erhält. Schmelzpunkt 124-127°C. [a]o + 91,0° (c, 0,5 in Chloroform); PMR (ppm) (CDCh): S 1,17 (4"-C-CH3) 2,58 (3"-N-CHj) und 4,77 (-CH2CCI3).
B. 3,2',6'-Tri-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)gentamicin Cla
Man gibt 2,8 g (14 mMol) Kupfer(II)acetathydrat unter Rühren zu einer Lösung von 1,0 g (2,22 mMol) Gentamicin C|a in 56 ml Dimethylsulfoxyd bei 25 °C. Man rührt eine weitere Stunde und gibt dann zu dem hierdurch gebildeten Kup-fer(II)salz-Komplex portionsweise 1,8 g (62 mMol) N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)succinimid über einen Zeitraum von 15 Minuten. Man rührt weitere 2 Stunden, verdünnt dann das Reaktionsgemisch mit 800 ml 2n-Ammoniumhydroxyd und extrahiert mit Äthylacetat (3 x 75 ml). Man dampft die vereinigten Extrakte unter vermindertem Druck ein und chro-matographiert den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelsäule (110 x 2,5 cm), wobei man zuerst mit 250 ml Chloroform und dann mit einem Gemisch von Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxyd (Volumenverhältnis 7:2:0,1) eluiert. Man vereinigt gleiche Eluate, die das gewünschte Produkt enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), und dampft die vereinigten Eluate zu einem Rückstand ein, der aus dem gewünschten Produkt besteht. Ausbeute 1,51 g (78% der Theorie). [a]o + 80,0° (c, 0,3 in Chloroform) v^xr3330,1730,1520,1040,1025 cm"1; PMR (ppm) (CDCh): S 1,14 (4"-C-CHb), 2,55 (3"-N-CHj) und 4,64 (-CH2CCI3).
Beispiel 4
2',6'-Di-N-substituiertes Sisomicin
A. 2',6'-Di-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)sisomicin über den Nickel(II)acetat-Komplex
Man gibt 5 g (11,1 mMol) Sisomicin und 15 g (75 mMol) Nickel(II)acetathydrat zu 350 ml Methanol und rührt bis zur Auflösung. Zu der hierbei gebildeten und in einem Eisbad gekühlten Lösung des Nickel(II)salz-Komplexes gibt man 6,40g (22 mMol) N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)succi-nimid in Portionen über eine Zeit von 2 bis 3 Minuten und rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt 5 ml konzentriertes Ammoniumhydroxyd zum Reaktionsgemisch, dampft unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 100 ml ein, gibt 500 ml 2n-Ammoniumhydroxyd zusammen mit 50 g Natriumchlorid zu und extrahiert dreimal mit je 300 ml Chloroform. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an 300 g Kieselgel, wobei man mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxyd (VolumenVerhältnis 3:1:0,1) eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), und dampft die vereinigten Fraktionen unter vermindertem Druck ein. Man trocknet die Fällung bei 60 °C und einem Druck von 0,1 mm Hg zu einem Rückstand aus 2',6'-Di-N-(2,2,2-trichlorä-thoxycarbonyl)sisomicin. Ausbeute 5,80 g (72% der Theorie); Schmelzpunkt 115-119°C. [a]o + 94° (c 0,4 in Chloroform); PMR (ppm) (CDCh): 8 1,16 (4"-C-CH3); 1,33 (H-2, J2ax,2eq = Ji,2ax = J2ax,3 = 10Hz);2,60(3"-N-CH3);4,73 (-CH2CCI3); 4,95 (H-l" und (H-4'); 5,50 (H-T, Ji',2' = 3 Hz; 6,28 (2'-NH, J = 8 Hz) und 7,45 (6'-NH).
B. 2',6'-Di-N-t-butoxycarbonylsisomicin über den Kupfer(II)-acetat-Komplex
Man gibt 0,6 g (3 mMol) Kupfer(II)acetathydrat zu einer Lösung von 447 mg (1 mMol) Sisomicin in 10 ml Dimethylsulfoxyd und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Zu dem hierdurch gebildeten Kupfer(II)salz-Komplex gibt man tropfenweise eine Lösung von 576 mg (2,2 mMol) N-t-Butoxycar-bonyloxyphthalimid in 3 ml Dimethylsulfoxyd. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann die Reaktionslösung tropfenweise unter Rühren zu 75 ml Diäthvläther. Man lässt die gebildete Fällung absitzen, dekantiert die Diäthyl-ätherlösung und verreibt die Fällung zweimal mit je 75 ml Di-äthyläther. Man löst die Fällung in Methanol, lässt Schwefelwasserstoff durch die Methanollösung perlen, trennt das hierbei ausgefällte Kupfer(II)sulfid durch Filtration ab, entionisiert die methanolische Lösung mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IRA-401S» (OHe) (20 g), filtriert, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an 75 g Aluminiumoxyd in einer Säule von 2,4 x 30 cm, wobei man mit einem Gemisch von Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxyd (Volumenverhältnis 30:10:1) eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), und dampft die vereinigten Fraktionen ein und gefriertrocknet den erhaltenen Rückstand, wobei man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 258 mg (40% der Theorie) erhält.
Massenspektrum: (M+ ) m/e 647, ferner m/e 547, 530, 517,499, 489,471,462,350, 332, 322, 304, 191, 160.
C. 2',6'-Di-N-t-butoxycarbonylsisomicin über den Kobalt(II)-acetat-Komplex oder den Nickel(II)acetat-Komplex
Bei dem in Beispiel 4B beschriebenen Versuch wird durch Verwendung von Methanol als Lösungsmittel (an Stelle von Dimethylsulfoxyd) und entweder Nickel(II)acetat oder Ko-balt(II)acetat als Übergangsmetallsalz (an Stelle von Kupfer-(Il)acetat) 2',6'-Di-N-t-butoxycarbonylsisomicin in verbesserten Ausbeuten erhalten.
Beispiel 5
l,3,2',6'-Tetra-N-acetylsisomicin über den Kupfer(II) acetat-Komplex
Man gibt 49 g (24,5 mMol) Kupfer(II)acetathydrat unter Rühren zu einer Lösung von 22 g (49,2 mMol) Sisomicin in 91%igem wässrigem Methanol. Man rührt die Lösung weitere 15 Minuten im Eisbad und gibt dann zu dem hierbei gebildeten Kupfer(II)salz-Komplex tropfenweise über eine Zeit von 10 Minuten 21 ml Essigsäureanhydrid (226 mMol), wobei man die Temperatur unter 25 ° C hält. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und lässt dann Schwefelwasserstoff durch die Lösung perlen. Man filtriert das hierbei ausgefällte Kupfer(II)sulfid durch das Filterhilfsmittel «Celite» ab und wäscht den Rückstand mit Methanol. Man vereinigt das Filtrat und die Waschflüssigkeit und engt unter vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an 600 g Kieselgel (74-250 u), wobei man mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxyd (30:10:1) eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), und dampft unter vermindertem Druck ein und gefriertrocknet den erhaltenen Rückstand, wobei man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 23,5 g (78% der Theorie) erhält. [a]o + 191° (c, 0,2 in Wasser); PMR (ppm) (D2O): 8 1,18 (C-CH3); 1,88-1,98 (N-Acetyle); 2,48 (N-CH3); 4,88 (H-4'); 5,07 (H-l", Ji'V = 4 Hz); 5,48 (H-l', Ji',2' = 3 Hz); Massenspektrum: (M+ ) m/e 615; ferner m/e 592, 550; 485,467,457,439; 434,416,406,388; 275,257, 247,229; 211 ; 160.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639 979
12
Beispiel 6
I,3,2'-Tri-N-acetylsisomicin
A. 6'-N-Trifluoracetylsisomicin über den Kupfer(II)acetat-Komplex
Man gibt 17,48 g (87,3 mMol) Kupfer(II)acetathydrat unter Rühren zu einer Lösung von 40 g (89,5 mMol) Sisomicin in 3,12 1 95%igem wässrigem Methanol. Man rührt 5 Minuten und gibt dann zu dem hierbei gebildeten Kupfer(II)-salz-Komplex tropfenweise über eine Zeit von 3 Minuten
II,65 ml (91,9 mMol) Äthyltrifluorthiolacetat. Man rührt eine weitere Stunde und gibt dann weitere 1,6 ml (12,45 mMol) Äthyltrifluorthiolacetat zu. Diese Reaktionslösung, die 6'-N-Trifluoracetylsisomicin enthält, wird als solche bei dem in Beispiel 6B beschriebenen Versuch verwendet.
B. l,3,2'-Tri-N-acetylsisomicin
Man kühlt das bei dem in Beispiel 6A beschriebenen Versuch hergestellte Reaktionsgemisch im Eiswasserbad und gibt tropfenweise 28 g (280 mMol) Essigsäureanhydrid mit einer Geschwindigkeit von 25 Tropfen/Minute zu. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und lässt dann Schwefelwasserstoff 10 Minuten durch die Lösung perlen. Man filtriert das hierbei ausgefällte Kupfer(II)sulfid durch eine Schicht des Filterhilfsmittels «Celite» ab. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, löst den erhaltenen Rückstand in 1 1 konzentriertem Ammoniumhydroxyd und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt die Lösung unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an 4,5 kg Kieselgel (74-250 ja.), wobei man mit einem aus Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxyd bestehenden Lösungsmittelsystem (30:10:1) eluiert. Man vereinigt die gleichen Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), engt die vereinigten Fraktionen unter vermindertem Druck ein und gefriertrocknet den erhaltenen Rückstand, wobei man 1,3,2'-Tri-N-acetylsisomicin erhält. [a]o + 191,5° (c, 0,3 in Wasser): PMR (ppm) (D2O): 5 1,31 (C-CHj); 1,92, 1,94, 1,96 (N-Acetyle); 2,82 (N-CHb); 5,15 (H-l", Ji'V = 3,5 Hz); 5,55 (H-l', Ji',2' = 2,5 Hz); Massenspektrum: (M+-) 573, ferner m/e 443,425,415,397; 275,257,247, 229; 434,416, 406,388; 169, 160.
Beispiel 7
6'-N-Hydrocarbonyloxycarbonylaminoglykoside A. 6'-N-Benzyloxycarbonylgentamicin B über den Kupfer-(I Dchlorid-Komplex
Man gibt 0,34 g (2 mMol) Kupfer(II)chloriddihydrat unter Rühren zu einer Lösung von 0,964 g (2 mMol) Gentamicin B in 3 ml Wasser und 30 ml Dimethylsulfoxyd. Man rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann zu dem hierbei in situ gebildeten Kupfer(II)salz-Komplex tropfenweise eine Lösung von 1,105 g (4 mMol) N-Benzyloxycarbonyloxy-phthalimid in 5 ml Dimethylsulfoxyd. Man überwacht den Fortschritt der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines aus Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxyd (2:1:0,35) bestehenden Lösungsmittelsystems. Wenn die Reaktion vollendet ist, erkennbar durch Dünnschichtchromatographie (etwa 3 Stunden), gibt man 10 ml Wasser zum Reaktionsgemisch und lässt Schwefelwasserstoff durch die Lösung perlen. Man filtriert das hierbei ausgefällte Kupfer-(Il)sulfid durch eine Schicht des Filterhilfsmittels «Celite» ab und wäscht den Rückstand mit Methanol. Man rührt das mit dem zum Waschen verwendete Methanol vereinigte Filtrat mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IRA 40IS» (OHe). Man filtriert das Harz ab und wäscht mit Methanol. Man dampft das Filtrat, das mit dem zum Waschen verwendeten Methanol vereinigt worden ist, unter vermindertem
Druck ein, wobei man Benzol als Colösungsmittel verwendet, bis das gesamte Wasser entfernt ist. Man giesst die erhaltene eingeengte Reaktionslösung unter Rühren in eine grosse Menge Methylenchlorid. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab und wäscht sie mit Äther, wobei man 6'-N-Benzyl-oxycarbonylgentamicin B in einer Ausbeute von 100% erhält. PMR (ppm) (D2O): 5 1,26 (4"-C-CH3); 2,65 (3"-N-CH3); 5,13 und 7,43 (O-CHa-CeHs).
B. Bei dem in Beispiel 7 A beschriebenen Versuch verwendet man verschiedene als antibakterielle Mittel wirksame Amino-glykoside mit einem primären Carbinamin in C-5'-Stellung, wobei man die entsprechenden 6'-N-Benzyloxycarbonylami-noglykoside erhält, beispielsweise Sisomicin, Gentamicin C|a, Gentamicin A, Antibiotikum JI-20A, Antibiotikum 66-40B, Antibiotikum 66-40D, die 5-Epi-, 5-Epi-azido-5-desoxy- und 5-Epi-amino-5-desoxy-Analoga der vorstehenden Verbindungen, Antibiotikum Mu-1, Antibiotikum Mu-2, Antibiotikum Mu-4, Antibiotikum Mu-5, Tobramycin, Kanamycin A, Kanamycin B, Antibiotikum BBK-8, Antibiotikum XK-88-3 und Antibiotikum XK-88-5.
C. Wenn bei den in Beispiel 7 A und 7B beschriebenen Versuchen an Stelle von N-Benzyloxycarbonyloxyphthalimid äquivalente Mengen anderer Phthalimid-Reagentien, z.B. N-t-Butoxycarbonyloxyphthalimid oder N-(2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyloxy)phthalimid, verwendet werden, werden die entsprechenden 6'-N-Hydrocarbonyloxycarbonylaminoglyko-side, z.B. die entsprechenden 6'-N-t-Butoxycarbonylamino-glykosid- und 6'-N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-aminogly-kosidderivate, erhalten.
D. 6'-N-t-Butoxycarbonylgentamicin B über den Kupfer(II)-acetat-Komplex
Man gibt 24 g (120 mMol) Kupfer(II)acetathydrat unter Rühren zu einer Lösung von 19,28 g (40 mMol) Gentamicin B in 1 1 Dimethylsulfoxyd. Man rührt weitere 20 Minuten und gibt zu dem hierbei in situ gebildeten Kupfer(II)salz-Komplex eine Lösung von 16 g (61 mMol) N-t-Butoxycar-bonyloxyphthalimid in 200 ml Dimethylsulfoxyd über eine Zeit von 20 Minuten. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und lässt dann Schwefelwasserstoff durch die Lösung perlen, wobei Kupfer(II)sülfid ausgefällt wird. Man entfernt die Feststoffe durch Filtration durch eine Schicht des Filterhilfsmittels «Celite» und wäscht den Rückstand mit 200 ml Wasser. Man rührt das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat eine Stunde mit 200 ml des Ionenaustauscherharzes «Amberlite IRA-401S» (OH0). Man filtriert das Harz ab, wäscht mit Wasser und engt das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat unter vermindertem Druck unter Verwendung von Benzol ein, das mit Wasser als azeotropes Gemisch übergeht. Man löst den erhaltenen Rückstand in Methanol und giesst die Methanollösung unter Rühren in überschüssigen Äther. Man filtriert und trocknet die gebildete Fällung, die aus 6'-N-t-Butoxycarbonylgentamicin B besteht, an der Luft. Ausbeute 23 g (100% der Theorie). [a]o + 124° (c, 1 in Methanol).
PMR (ppm) (D2O): 8 1,21 (4"-C-CH3); 1,42 (t-Butyl); 2,55 (3"-N-CHs); 5,06 (H-l", Ji",2" = 4,0 Hz); 5,21 (H-l', Ji',2' = 3,0 Hz). Analyse: Berechnet für C24H46N40i2-C02-H20: C 46-57; H 7,51 ; N 8,68%. Gefunden: C 46,80; H 7,82; N 8,54%.
Beispiel 8
3,6'-Di-N-Hydrocarbonyloxycarbonylaminoglykoside A. 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylgentamicin B über ein Gemisch von Kupfer(II)acetat- und Nickel(II)acetat-Kom-plexe
Man gibt 8 g (40 mMol) Kupfer(II)acetathydrat und 9,92 g
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
o5
13
639 979
(40 mMol) Nickel(II)acetattetrahydrat unter Rühren zu einer Lösung von 9,64 g (20 mMol) Gentamicin B in 400 ml Dimethylsulfoxyd. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann zu dem hierbei gebildeten Kupfer(II)nickel(II)-salz-Komplex 14 g (47,2 mMol) N-Benzyloxycarbonyloxypht-halimid in 70 ml Dimethylsulfoxyd tropfenweise über eine Zeit von 10 Minuten. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, giesst das Reaktionsgemisch dann in 41 Äther und schüttelt 1 Minute. Man lässt das Öl absitzen und dekantiert den überstehenden Äther ab. Man wiederholt diese Behandlung noch zweimal unter Verwendung von 1500 ml bzw. 1000 ml Diäthyläther. Man löst den hierbei erhaltenen gummiartigen Rückstand in 400 ml Methanol und 40 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd und lässt Schwefelwasserstoff durch die Lösung perlen, trennt die hierbei gebildete Fällung aus Kupfer(II)sulfid und Nickelsulfid durch Filtration durch eine Lage des Filterhilfsmittels «Celite» ab. Man wäscht den Rückstand mit Methanol und rührt dann das mit dem zum Waschen verwendeten Methanol vereinigte Filtrat mit 400 ml des Ionenaustauscherharzes «Amberlite IRA-401S» (OH0) zur Entfernung des N-Hydroxyphthalimids. Man filtriert die Lösung, wäscht das Harz mit Methanol, dampft das mit dem zum Waschen verwendeten Methanol vereinigte Filtrat ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an 900 g Kieselgel, wobei man mit einem Gemisch von Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxyd (30:10:1) eluiert. Man vereinigt die gleichen Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), und dampft die vereinigten Fraktionen unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, der das 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylgentamicin B enthält. Ausbeute 10,86 g (75% der Theorie). [a]o + 105,3° (c, 4,07 in Wasser). Analyse: Berechnet für C3sHsoOi4N4-C022H20: C 52,04; H 6,55; N 6,74%. Gefunden: C 51,94; H 6,33; N 6,83%.
B. 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylgentamicin B über den Kobalt(II)acetat-Komplex
Man löst 4,82 g (10 mMol) Gentamicin B in 195 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Wasser. Man gibt 2 ml Triäthylamin zu und rührt. Man gibt 7,08 g (28,5 mMol) Kobalt(II)acetattetra-hydrat zu und rührt weitere 30 Minuten. Dann gibt man zu dem hierbei gebildeten Gentamicin B-Kobalt(II)acetat-Komplex tropfenweise eine Lösung von 6,5 g (20 mMol) N-(Ben-zyloxycarbonyloxy)phthalimid in 20 ml Dimethylsulfoxyd, rührt 3 Stunden, giesst dann in Äther und isoliert in der in Beispiel 8A beschriebenen Weise. Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Auflösen in einer geringen Methanolmenge und Zugabe von Äthylacetat und anschliessend von Diäthyläther im Überschuss. Man trennt die gebildete Fällung durch Filtration ab und trocknet an der Luft, wobei man reines 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylgentamicin B in einer Ausbeute von 90% der Theorie erhält.
C. 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylgentamicin B über den Cadmium(II)acetat- Komplex
Man löst 4,82 g (10 mMol) Gentamicin B in 195 ml Dimethylsulfoxyd und gibt 7,98 g (30 mMol) Cadmium(II)acetat-dihydrat zu. Man rührt 30 Minuten und gibt dann zu dem hierbei gebildeten Gentamicin B-Cadmium(II)acetat-Kom-plex eine Lösung von 6,5 g (20 mMol) N-(Benzyloxycarbonyl-oxy)phthalimid in 20 ml Dimethylsulfoxyd. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und isoliert und reinigt dann auf die in Beispiel 8A beschriebene Weise, wobei man 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylgentamicin B erhält.
D. 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylkanamycin A über den Nickel(II)acetat-Komplex
Man gibt 24,8 g (10 mMol) Nickel(II)acetattetrahydrat unter Rühren zu einer Lösung von 9,7 g (20 mMol) Kanamycin A in 400 ml Dimethylsulfoxyd. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann zu dem hierbei gebildeten Nickel(II)salz-Komplex 13,0 bis 15,6 g (44 bis 52 mMol) N-N-Benzyloxycarbonyloxyphthalimid in 70 ml Dimethylsulfoxyd über eine Zeit von 10 Minuten. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, giesst das Reaktionsgemisch dann in 2500 ml Äther und schüttelt 1 Minute. Man lässt das Öl sich absetzen und dekantiert den überstehenden Dimethylsul-foxydäther. Man wiederholt diese Behandlung noch zweimal unter Verwendung von 1500 ml bzw. 1000 ml Äther. Man löst den erhaltenen gummiartigen Rückstand in 1000 ml Methanol und 50 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd. Man lässt Schwefelwasserstoff durch die Lösung perlen und filtriert das hierbei ausgefällte Nickel(II)sulfid durch eine Lage des Filterhilfsmittels «Celite» ab und wäscht den Rückstand mit Methanol. Man rührt das mit dem zum Waschen verwendeten Methanol vereinigte Filtrat mit 300 g des Ionenaustauscherharzes «Amberlite IRA-401S» (OH0), filtriert das Harz ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man verreibt den hierbei erhaltenen gummiartigen Rückstand mit einem 50:50-Gemisch von Acetonitril und Äther und filtriert den hierbei gebildeten weissen kristallinen Feststoff ab, wobei man 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylkanamycin A in einer Ausbeute von 12,5 g (83,5% der Theorie) erhält. [a]o + 78° (c, 4,84 in 50%igem wässrigem Methanol). Analyse: berechnet für C34H480isN4-H20: C 56,2; H 6,75; N 6,94. Gefunden: C 51,2; H 6,26; N 6,85%.
E. Man behandelt die nachstehend genannten Aminoglyko-side mit einem Gemisch von Kupfer(II)acetathydrat und Nik-kel(II)acetattetahydrat bzw. mit Kobalt(II)acetattetrahydrat bzw. mit Cadmium(II)acetatdihydrat auf die in den Beispielen 8A bis 8D beschriebene Weise:
1. Gentamicin Bi,
2. Gentamicin Aj,
3. 6'-N-Methylkanamycin A.
Man isoliert und reinigt die hierbei erhaltenen Produkte und erhält:
1. 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylgentamicin Bi,
2. 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylgentamicin A3,
3. 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-methylkanamycin A.
F. Herstellung von 3,6'-Di-N-t-butoxycarbonylgentamicin B aus 6'-t-Butoxycarbonylgentamicin B über den Kupfer(II)-acetat-Komplex
Zu einer Lösung von 10 g (17,1 mMol) 6'-N-t-Butoxycar-bonylgentamicin B in 300 ml Dimethylsulfoxyd gibt man 6,9 g (34,5 mMol) Kupfer(II)acetatmonohydrat und rührt 20 Minuten. Dem hierbei in situ gebildeten Kupfer(II)salz-Komplex gibt man tropfenweise eine Lösung von 4,5 g (17,1 mMol) N-t-Butoxycarbonyloxyphthalimid in 20 ml Dimethylsulfoxyd zu und rührt weitere 2 Stunden. Dann gibt man weitere 2,4 g N-t-Butoxycarbonyloxyphthalimid zu und rührt das Reaktionsgemisch weitere 10 Stunden. Man giesst das Reaktionsgemisch unter Rühren in 1,5 1 Äther, lässt die hierbei gebildete Fällung bzw. das Öl absitzen und dekantiert die überstehende Flüssigkeit vorsichtig. Man wäscht den Rückstand zweimal mit je 300 ml Äther, löst ihn in 100 ml Äthanol und lässt Schwefelwasserstoff durch die Lösung perlen, wobei das Kupfer(II)sulfid vollständig ausgefällt wird. Man filtriert die Feststoffe durch eine Lage des Filterhilfsmittels «Celite» ab und wäscht mit Methanol. Man rührt die methanolische Lösung mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IRA-401S» (OHe) in einer Menge, die gerade genügt, um den pH-Wert auf etwa 9 einzustellen, und entfernt das N-Hydro-xyphthalimid. Man entfernt das Harz durch Filtration, wäscht mit Methanol und engt das mit der Waschflüssigkeit verei-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
o5
639 979
14
nigte Filtrat auf ein Volumen von etwa 50 ml ein, das das gewünschte Produkt enthält, das ohne weitere Reinigung als Ausgangsverbindung bei den in den Beispielen 15 und 16B beschriebenen Versuchen verwendet werden kann. Zur Isolierung der Verbindung kristallisiert man durch Verreiben des Rückstandes nach dem Eindampfen mit Äther, wobei man 3,6'-Di-N-t-butoxycarbonylgentamicin B in einer Ausbeute von 90% der Theorie erhält. Als Alternative reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel (Verhältnis der Verbindung zu Kieselgel 1:40) unter Verwendung von Chloroform Methanol:Ammoniumhydroxyd (2:1:0,35) als Lösungsmittelgemisch zum Entwickeln. Man giesst gleiche Fraktionen, die 3,6'-Di-N-t-butoxycarbonylgentamicin B enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), engt ein und gefriertrocknet, wobei man 3,6'-Di-N-t-butoxycarbonylgentamicin B erhält.
[a]o + 113,3° (c, 0,39 in Wasser); PMR (ppm) (D2O): 8 1,17 (4"-C-CHj); 1,38 (t-Butyl); 2,5 (3"-N-CHj); 2,54 (H-3",J2", 3" = 10 Hz); 4,02 (H-5" eq, Js" ax,eq = 12 Hz); 5,04 (H-l", Ji",a" = 3,5 Hz); 5,23 (H-l', Ji',2' = 3,0 Hz). Analyse: Berechnet für C29Hs70i5N4-H20: C 49,63; H 8,19; N 7,98%. Gefunden: C 49,83; H 7,81 ; N 7,68%.
G. 3,6'-Di-N-t-butoxycarbonylgentamicin B aus Gentamicin B über den Kupfer(II)acetat-Komplex
Man gibt 5,0 g (25 mMol) Kupfer(II)acetatmonohydrat unter Rühren zu einer Lösung von 4,82 g (10 mMol) Gentamicin B in 250 ml Dimethylsulfoxyd. Man rührt 30 Minuten und gibt dann zu dem hierbei in situ gebildeten Kupfer(II)salz-Komplex tropfenweise eine Lösung von 10,5 g (40 mMol) N-t-Butoxycarboobnyloxyphthalimid in 20 ml Dimethylsulfoxyd. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann weitere 1,5 g (5,7 mMol) N-t-Butoxycarbonyloxyphtha-limid zu. Man rührt 16 Stunden und gibt dann weitere 0,35 g (1,33 mMol) N-t-Butoxycarbonyloxyphthalimid zu. Man rührt weitere 6 Stunden und giesst dann das Reaktionsgemisch unter Rühren in 1,5 1 Äther. Man rührt 30 Minuten, lässt das Reaktionsgemisch stehen, dekantiert die überstehende Lösung, gibt erneut 500 ml Äther zum Rückstand, lässt stehen und dekantiert die überstehende Lösung. Man löst den erhaltenen Rückstand in 100 ml Methanol und lässt Schwefelwasserstoff 15 Minuten durchperlen. Man filtriert das feste Kupfer(II)sulfid durch eine Lage des Filterhilfsmittels «Celite» ab und wäscht den Rückstand mit Methanol. Man behandelt die Methanollösung mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IRA-401S» (OH®) und stellt hierdurch den pH-Wert der Lösung auf etwa 8,5 bis 9,0 ein, filtriert die Feststoffe ab und wäscht sie mit Methanol. Man dampft die Lösung bis nahezu zur Tockene ein und gefriertrocknet zur Entfernung des Wassers. Man kristallisiert das 3,6'-Di-N-t-butoxycarbonylgentamicin B durch Verreiben mit Äther. Das rohe Konzentrat kann auch als Ausgangsmaterial bei den in den Beispielen 15 und 16B beschriebenen Versuchen verwendet werden.
Beispiel 9
Andere 3,2',6'-Tri-N-acylaminoglykoside A. 3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C2 über ein Gemisch des Kupfer(II)acetat-Komplexes und Nickel(II)ace-tat-Komplexes
Man gibt 0,6 g (3 mMol) Kupfer(II)acetathydrat und 0,743 g (3 mMol) Nickel(II)acetattetrahydrat unter Rühren zu einer Lösung von 0,925 g (2 mMol) Gentamicin C2 in 40 ml Dimethylsulfoxyd. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann zu dem hierbei gebildeten Gemisch von Kupfer(II)- und Nickelsalz-Komplex 1,8 g (6,5 mMol) N-Benzyloxycarbonyloxyphthalimid in 7 ml Dimethylsulfoxyd über eine Zeit von 10 Minuten. Man rührt eine weitere
Stunde und giesst dann das Reaktionsgemisch unter Rühren in 400 ml Äther. Man dekantiert den überstehenden Äther und wiederholt diese Behandlung mit 200 ml bzw. 100 ml Äther. Man löst den erhaltenen gummiartigen Rückstand in 100 ml Methanol und 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd und lässt dann Schwefelwasserstoff durch die Lösung perlen. Man entfernt das hierbei ausgefällte Kupfer(II)sulfid und Nickel(II)sulfid durch Filtration durch eine Lage des Filterhilfsmittels «Celite», wäscht die Fällung mit Methanol und rührt dann das mit dem zum Waschen verwendeten Methanol vereinigte Filtrat mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IRA-401S» (OH0). Man filtriert das Harz ab und wäscht mit Methanol. Man dampft das mit dem zum Waschen verwendeten Methanol vereinigte Filtrat unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen gummiartigen Rückstand an 50 g Kieselgel, wobei man mit einem Gemisch von Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxyd (30:10:1) eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), und dampft die vereinigten Eluate zu einem Rückstand ein, der aus 3,2',6'-Tri-N-benzylo-xycarbonylgentamicin C2 besteht. Ausbeute 1,4 g (81% der Theorie). Massenspektrum: m/e 484,411,325, 160.
B. Auf die in Beispiel 9A beschriebene Weise behandelt man Gentamicin Ci mit Kupfer(II)acetathydrat und Nickel(II)acetattetrahydrat in Dimethylsulfoxyd, behandelt den hierbei gebildeten Salzkomplex mit N-Benzyloxycarbo-nyloxyphthalimid und dann mit Schwefelwasserstoff und isoliert und reinigt das gebildete Produkt, wobei man 3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin Ci in einer Ausbeute von 1,3 g (72,5% der Theorie) erhält. Massenspektrum: m/e 749,615, 484,466, 456, 425, 407, 325, 307,297, 291, 160.
C. Gemischte 3,2',6'-Tri-N-acylaminoglykoside und Umwandlung in 3,6'-Di-N-acylaminoglykosid
1.6'-N-Acetyl-2'-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-sisomicin über den Kupfer(II)acetat-Komplex
Auf die in Beispiel 4A beschriebene Weise behandelt man 6'-N-Acetylsisomicin mit etwa 7 Äquivalenten Kupfer(II)-acetathydrat in Methanol und gibt dann zu dem hierbei gebildeten Kupfer(II)salz-Komplex portionsweise etwa 1 Äquivalent N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)succinimid. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde, behandelt mit Ammoniumhydroxyd und isoliert und reinigt das hierbei gebildete Produkt auf die in Beispiel 4A beschriebene Weise, wobei man 2'-N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-6'-N-acetylsisomicin erhält.
2. 3,6'-Di-N-acetyl-2'-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-siso-micin über den Kupfer(II)acetat-Komplex
Man gibt 24 g (120 mMol) Kupfer(II)acetathydrat unter Rühren zu einer Lösung von 26,5 g (40 mMol) 2'-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-6'-N-acetylsisomicin in 11 Dimethylsulfoxyd. Man rührt weitere 20 Minuten und gibt dann zu dem hierbei gebildeten Kupfer(II)salz-Komplex tropfenweise mit einer Geschwindigkeit von etwa 25 Tropfen/Minute 40 ml einer 1-molaren Lösung von Essigsäureanhydrid in Tetrahydrofuran (40 mMol). Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten und giesst dann in 8 1 Äther. Man schüttelt gut und stellt beiseite. Man dekantiert die Ätherschicht und wäscht den Rückstand noch zweimal mit je 11 Äther. Man löst den Rückstand in 800 ml Methanol und lässt Schwefelwasserstoff 15 Minuten durchperlen. Man rührt das Gemisch weitere 30 Minuten, filtriert die Lösung dann durch eine Lage des Filterhilfsmittels «Celite» und wäscht das als Rückstand verbleibende Kupfer(II)sulfid mit Wasser. Man engt das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat ein und chromatogra-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
o5
15
639 979
phiert den erhaltenen Rückstand an Kieselgel, wobei man mit Chloroform :Methanol : Ammoniumhydroxyd (30:10:1)
eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), und dampft die vereinigten Fraktionen unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der aus 3,6'-Di-N-acetyl-2'-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)sisomicin besteht.
3. 3,6'-Di-N-acetylsisomicin
Man gibt 3,9 molare Äquivalente Zinkpulver zu einer Lösung von 3,6'-Di-N-acetyl-2'-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbo-nyl)sisomicin in 10% Essigsäure enthaltendem Methanol. Man erhitzt die Lösung 2 Stunden am Rückflusskühler, wobei man die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform :Methanol: Ammoniumhydroxyd (30:10:1) als Lösungsmittelsystem überwacht. Wenn die Reaktion beendet ist (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), filtriert man die Lösung, gibt zum Filtrat Natriumcarbonat, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Chloroform:Methanol:Ammoniumhydroxyd (30:10:1) eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), dampft die vereinigten Fraktionen unter vermindertem Druck ein und gefriertrocknet das erhaltene wässrige Gemisch zu einem Rückstand, der aus 3,6'-Di-N-acetylsiso-micin besteht.
Beispiel 10
l,3,2',3"-Tetra-N-acetylsisomicin über den Kupfer(II)-acetat-Komplex
A. 6'-N-Trifluoracetylsisomicin über den Kupfer(II)-acetat-Komplex
Man löst 39,1 g (87,5 mMol) Sisomicin in 2950 ml Methanol und 200 ml Wasser. Unter Rühren gibt man 8,92 g (44,7 mMol) Kupfer(II)acetathydrat zu. Man rührt 15 Minuten und gibt dann in einer Zeit von 3 Minuten 11,55 ml (14,2 g, 90 mMol) Äthyltrifluorthiolacetat und anschliessend weitere 1,3 ml (1,6 g, 10 mMol) Äthyltrifluorthiolacetat zu. Man dampft das Methanol unter vermindertem Druck ab, gibt dann Wasser zu, bis das Volumen des Reaktionsgemisches 300 ml beträgt, leitet Schwefelwasserstoff durch die Reaktionslösung und filtriert das hierbei ausgefällte Kupfer(II)sul-fid durch eine Lage des Filterhilfsmittels «Celite» ab, wobei man eine 6'-N-Trifluoracetylsisomicin enthaltende Lösung erhält, die als solche für den in Beispiel 10B beschriebenen Versuch verwendet wird.
B. l,3,2',3"-Tetra-N-acetyl-6'-N-trifluoracetyIsisomicin
Zu der gemäss Beispiel 10A erhaltenen Lösung gibt man 300 ml Methanol, gibt dann 109 ml (1,16 Mol, 13,2 Äquivalente) Essigsäureanhydrid zu, stellt den pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Triäthylamin auf 8,5 ein und gibt zuletzt 10 ml Essigsäureanhydrid zu. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der aus l,3,2',3"-Tetra-N-acetyl-6'-N-trifluoracetylsisomicin besteht.
C. l,3,2',3"-Tetra-N-acetylsisomicin
Man löst das gemäss Beispiel 10B hergestellte 1,3,2',3"-Tetra-N-acetyl-6'-N-trifluoracetylsisomicin in 500 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem Druck ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Wasser und rührt die Lösung mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IRA-401S» (OHe). Man filtriert das Harz ab, wäscht mit Methanol, dampft das mit dem Methanol vereinigte Filtrat unter vermindertem Druck ab und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelsäule von 1,7 kg (7,5 x 165 cm), wobei man mit der unteren Phase eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform :Methanol:Ammoniumhydroxyd (28%) (2:1:1) eluiert. Man vereinigt die gleichen Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), und dampft die vereinigten Eluate auf einen Rückstand ein, der aus l,3,2',3"-Tetra-N-acetylsiso-micin besteht.
Ausbeute 29,9 g (55% der Theorie). [a]o + 207,4° (c, 0,3 in Wasser), PMR (ppm) (D2O: Ô 1,07,1,17 (4"-C-CH3); 1,95, 1,98,2,03 (N-Acetyle); 3,13, 3,00 (3"-N-CH3); 5,29 (H-l", Ji",2" = 4,0 Hz); 5,64 (H-l', Ji',2' = 2,5 Hz); Massenspektrum: (M+ ) m/e 615 ferner m/e 598; 592; 550; 443, 425, 415, 397; 453,411 ; 275, 257, 247,229; 202; 169. Analyse: Berechnet für C27H45O11N5*1,5 H2O: C 50,43; H 7,52; N 10,89. Gefunden: C 50,61 ; H 7,36; N 10,79.
Beispiel 11
Isolierung von Aminocyclitol-Aminoglykosid-Übergangsme-tallkomplexen
A. Isolierung von Gentamicin B-Dikupfer(II)acetat-Komplex
Man gibt 0,4 g (2 mMol) Kupfer(II)acetathydrat zu einer Lösung von 0,482 g (1 mMpl) Gentamicin B in 25 ml Methanol, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und trocknet den erhaltenen Rückstand bei 60 °C unter vermindertem Druck, wobei man das gewünschte Produkt als tiefblauen Feststoff (im Gegensatz i|um grünen Kupfer(II)acetatdihy-drat) in einer Ausbeute von 0,8 g erhält.
CS0'6,42, 8,72, 13,90 mui.
B. Isolierung von Gentamicin B-Dikobalt(II)acetat-Komplex
1. Man löst 0,482 g (1 mMol) Gentamicin B in 20 ml Dimethylsulfoxyd und gibt 0,598 g (2 mMol) Kobalt(II)-acetattetrahydrat zu. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und giesst dann in 30 ml Äther. Man dekantiert die Ätherschicht und verreibt den Rückstand mit 20 ml frischem Äther. Man wiederholt diese Behandlung und verreibt dann mit Äthyläther. Man isoliert den erhaltenen Feststoff durch Filtration, wäscht mit Äthyläther und trocknet, wobei man den Gentamicin B-Dikobalt(II)acetat-Komplex als lavendel-farbenen Feststoff (im Gegensatz zum rosafarbenen Kobalt-(Il)acetattetrahydrat) in einer Ausbeute von 0,8 g erhält.
Ä0' 5,88, 6,36, 10,59, 12,42,12,92, 13,90 \l.
2. Man löst den in der oben beschriebenen Weise isolierten Gentamicin B-Dikobalt(II)acetat-Komplex in Dimethylsulfoxyd und behandelt mit N-(Benzyloxycarbonyloxy)succi-nimid in der in Beispiel 8B beschriebenen Weise, worauf man in der beschriebenen Weise isoliert und reinigt und 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonyl)-gentamicin B erhält.
C. Auf die in Beispiel 11A und IIB beschriebene Weise behandelt man Gentamicin B mit Nickel(II)acetattetrahydrat und mit Cadmium(II)acetatdihydrat und isoliert und reinigt die hierbei gebildeten Komplexe, wobei man den Gentamicin B-Dinickel(II)acetat-Komplex und Gentamicin B-Dicad-mium(II)acetat-Komplex erhält.
In der gleichen Weise können jeweils die bei den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Versuchen in situ gebildeten Aminocyclitolaminoglykosid-Übergangsmetall-komplexe isoliert werden.
Beispiel 12
Umsetzung von 1,3-Di-de-N-amidinodihydrostreptomycin
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
o5
639 979
16
mit N-Benzyloxycarbonyloxyphthalimid mit und ohne Kup-fer(II)acetat-Komplex
A. 1,3-Di-de-N-amidinodihydrostreptomycin
Man gibt eine Lösung von 25 g (17,1 mMol) Dihydro-streptomycinsulfat in 100 ml Wasser zu einer Lösung von 54 g Bariumhydroxyd in 600 ml Wasser. Man filtriert das hierbei gebildete Bariumsulfat ab und hält das Filtrat 62 Stunden bei der Rückflusstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre. Zum gekühlten Reaktionsgemisch gibt man tropfenweise 4n-Schwefelsäure, bis das Reaktionsgemisch pH 7 erreicht. Man filtriert das hierbei gebildete Bariumsulfat ab, gibt das Ionenaustauscherharz «Amberlite IRA-401S» (OH0) zum Filtrat und erhitzt das Gemisch, bis das Filtrat pH 10 erreicht. Man destilliert das Wasser ab und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an 600 g Kieselgel, wobei man mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform/Methanol/28% Ammoniumhydroxyd (3:4:2) eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen, die 1,3-Di-de-N-amidinodihydrostreptomycin enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie) und dampft die vereinigten Eluate zu einem Rückstand aus 1,3-Di-de-N-amidinodihydrostreptomycin ein (Ausbeute 10,9g).
B. Herstellung von 2"-N-Benzyloxycarbonyl-l,3-di-de-N-amidinodihydrostreptomycin durch Umsetzung von 1,3-Di-de-N-amidinodihydrostreptomycin über den Kupfer(II)-acetat-Komplex mit N-Benzyloxycarbonyloxyphthalimid
Zu einer Lösung von 5 g (10 mMol) 1,3-Di-de-N-amidino-dihydrostreptomycin in 200 ml Dimethylsulfoxyd gibt man 2 g (10 mMol) Kupfer(II)acetatmonohydrat und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dem hierbei gebildeten Kupfer(II)-salz-Komplex gibt man tropfenweise unter ständigem Rühren des Reaktionsgemisches 5,5 g N-Benzyloxycarbonyloxy-phthalimid in 20 ml Dimethylsulfoxyd zu. Man rührt weitere 2 Stunden und giesst dann das Reaktionsgemisch in 21 Di-äthyläther. Man dekantiert den überstehenden Äther und wiederholt die vorstehend beschriebene Behandlung unter Verwendung von 1 1 bzw. 500 ml Diäthyläther. Man löst den hierbei erhaltenen gummiartigen Rückstand in einem Lösungsmittelgemisch aus 150 ml Methanol und 10 ml 28%igem Ammoniumhydroxyd. Man lässt Schwefelwasserstoff durch die Lösung perlen und trennt das hierbei ausgefällte Kupfer(II)-sulfid durch Filtration durch eine Lage des Filterhilfsmittels «Celite» ab, dampft das Filtrat ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an 400 g Kieselgel, wobei man mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform, Methanol und 28%igem Ammoniumhydroxyd (2:1:0,35) eluiert. Man vereinigt die gleichen Eluate, die die gewünschte Verbindung enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), und engt die vereinigten Eluate zu einem Rückstand ein, der aus 2"-N-Benzyloxycarbonyl-1,3-di-de-N-amidinodihydrostrep-tomycin besteht. Ausbeute 6 g (98% der Theorie). [a]p — 96,5° (c, 0,5 in Wasser). PMR (ppm) (D2O): 5 1,21 (d 4'-C-CH3, J = 6Hz); 3,04 (s, 2"-N-CH3); 5,13 (s, CsHsCHa OCONH); 7,41 (s, CGH5CH2OCONH); Analyse: Berechnet für C2tH430i4N3-H20; C 49,76; H 6,96; N 6,45. Gefunden: C 49,69; H 6,78; N 6,27. CD: [9]f\5Cu = + 7,320.
C. Herstellung von l-N-Benzyloxycarbonyl-l,3-di-de-N-amidinodihydrostreptomycin durch Umsetzung von 1,3-Di-de-N-amidinodihydrostreptomycin mit N-Benzyloxycar-bonyloxyphthalimid ohne Kupfer(II)acetat-Komplex
Zu einer Lösung von 1 g (2,0 mMol) 1,3-Di-de-N-amidi-nodihydrostreptomycin in 40 ml N,N-Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 0,8 g (2,7 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-oxyphthalimid in 4 ml N,N-Dimethylformamid. Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde und gibt dann 10 ml Wasser und das Ionenaustauscherharz «Amberlite IRA-401S»
(OH0) zu, bis der pH-Wert des Reaktionsgemisches 8,5 erreicht. Man filtriert das Harz ab, entfernt die Lösungsmittel durch Destillation und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an 100 g Kieselgel, wobei man mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform, Methanol und 28%igem Ammoniumhydroxyd (2:1:0,35) eluiert. Man fängt gleiche Eluate auf, die l-N-Benzyloxycarbonyl-l,3-di-de-N-amidino-dihydrostreptomycin enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), und dampft die vereinigten Eluate zu einem Rückstand aus l-N-Benzyloxycarbonyl-l,3-di-de-N-amidinodihydrostreptomycin ein. Ausbeute 0,417 g (33% der Theorie).
[afe6 - 93,6° (c, 0,55% in Wasser). PMR (ppm) (D2O): 61,22 (d, 4'-C-CHs, J = 6 Hz); 2,42 (s, 2"-N-CH3); 5,12 (s, C6H5CH2OCONH); 7,40 (s, C6H5CH2OCONH); Analyse: Berechnet für Cit^OmNb-HzO; C 49,76; H 6,96; N 6,45. Gefunden: C 49,41 ; H 6,55; N 6,21. CD: [0]&2Cu = + 11,100.
Beispiel 13
Umwandlung von 3,2',6'-Tri-N-acetylsisomicin in 1-N-Äthyl-sisomicin
A. 3,2',6'-Tri-N-acetyl-l-N-äthylsisomicin
Man gibt 0,ln-Salzsäure unter Rühren zu einer Lösung von 1,146 g (2 mMol) 3,2',6'-Tri-N-acetylsisomicin in 20 ml Wasser, bis der pH-Wert der Lösung 2,7 erreicht. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 3 °C und gibt 2,2 ml einer 1-molaren Lösung von Acetaldehyd in Tetrahydrofuran (2,2 mMol) und dann tropfenweise eine Lösung von 0,16 g (2,6 mMol) Natriumcyanborhydrid in 2 ml Wasser zu. Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde, wobei man die Temperatur unter 5°C und den pH-Wert durch Zusatz von 0,ln-Salz-säure bei etwa 2,7 hält, und gibt dann 0,44 ml einer 1-molaren Lösung von Acetaldehyd in Tetrahydrofuran (0,44 mMol) und anschliessend eine Lösung von 35 mg (0,56 mMol) Natriumcyanborhydrid in einigen Tropfen Wasser zu, wobei man den pH-Wert durch Zusatz von 0,ln-Salzsäure bei 2,7 hält. Man rührt das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde und wiederholt zweimal die vorstehend genannte Zugabe von 0,22 ml Acetaldehydlösung und 10 mg Natriumcyanborhydrid. Man rührt weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur und bringt die Lösung dann auf pH 9, indem man sie mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IRA-401S» in der Hydroxydform rührt. Man filtriert das Harz ab, wäscht mit Wasser und engt das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an 100 g Kieselgel (74 bis 250 p.), wobei man mit Chloroform:Methanol:Ammoniumhydroxyd (30:10:0,2) eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie) an Kieselgel oder unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems, wie vorstehend beschrieben, jedoch im Mengenverhältnis von 30:10:1 und engt die vereinigten Eluate, die das Hauptprodukt enthalten, unter vermindertem Druck ein und gefriertrocknet das erhaltene wässrige Gemisch zu einem Rückstand aus 3,2',6'-Tri-N-acetyl-l-N-äthylsisomicin. Ausbeute 0,84 g. (70% der Theorie). [a]o + 165° (c, 0,8 in Wasser); PMR (ppm) (D2O): S 1,05 (CH2CH3, J = 7,0Hz); 1,17 (4"-C-CH3); 1,84, 1,9, 1,91 (N-Acetyle); 2,52 (3"-N-CH3); 4,80 (H-4'); 4,92 (H-l", Ji",2" = 4,0 Hz); 5,4 (H-l', Ji',2' = 2,5 Hz); Massenspektrum: (M+ ) m/e 601, (M + 1) + m/e 602; ferner m/e 402, 392, 374, 160; 471,453,443,425; 211; und 261. Analyse: Berechnet für: C27H47N5Oio- 1,5H20: C, 51,58; H 8,02; N 11,14%. Gefunden: C 51,47, H 8,89, N 10,91%.
B. 1-N-Äthylsisomicin
Man gibt 0,1 g 3,2',6'-Tri-N-acetyl-l-N-äthylsisomicin zu 10 ml ln-Natriumhydroxyd und erhitzt die Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre auf die Rückflusstemperatur, bis
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
o5
17
639 979
die Analyse eines aliquoten Teils durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform, Methanol und Ammoniumhydroxyd (2:1:0,35) als Entwicklersystem anzeigt, dass die De-N-acety-lierung im wesentlichen vollendet ist (etwa 48 Stunden). Man kühlt die Reaktionslösung, stellt das Volumen durch Zugabe von Wasser auf etwa 50 ml ein und rührt mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IRC-50» in der Protonenform (das mit Wasser gewaschen worden ist), bis der pH-Wert etwa 5,5 erreicht. Man filtriert das Harz ab, wäscht mit Wasser und rührt das Harz etwa 30 Minuten mit 100 ml 7%igem wässri-gem Ammoniumhydroxyd, dekantiert die überstehende Lösung und wiederholt diese Massnahmen zweimal unter Verwendung von je 50 ml 7%igem wässrigem Ammoniumhydroxyd, worauf man das Harz abfiltriert. Man vereinigt das Ammoniumhydroxydfiltrat und die dekantierten Lösungen, engt unter vermindertem Druck ein und extrahiert den erhaltenen Rückstand mit Methanol. Man vereinigt die Methanolextrakte und engt unter vermindertem Druck ein, löst den erhaltenen Rückstand in einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform, Methanol und Ammoniumhydroxyd (2:1:0,35) und leitet die Lösung durch eine Aluminiumoxydsäule (8 g, 0,8 x 30 cm), wobei man mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch aus Chloroform, Methanol und Ammoniumhydroxyd eluiert. Man vereinigt die gleichen Eluate (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie) und dampft die vereinigten Eluate, die 1-N-Äthylsisomicin enthalten, ein und gefriertrocknet das erhaltene wässrige Gemisch zu einem Rückstand aus 1-N-Äthylsisomicin (71 mg, Ausbeute 90%).
C. Umwandlung von Sisomicin in 1-N-Äthylsisomicin ohne Reinigung der Zwischenprodukte 1.3,2',6'-Tri-N-acetylsisomicin
Man gibt 3 g (15 mMol) Kupfer(II)acetathydrat unter Rühren zu einer Lösung von 0,447 g (1 mMol) Sisomicin in 5,33 ml Wasser und 18 ml Dimethylformamid. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann tropfenweise mit einer Geschwindigkeit von etwa einem Tropfen alle 3 Sekunden 3,1 ml einer 1-molaren Lösung von Essigsäureanhydrid in Dimethylformamid (3,1 mMol) zu. Man rührt weitere 30 Minuten, gibt dann 10 ml Wasser zu und lässt Schwefelwasserstoff durch die Lösung perlen. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten, filtriert das ausgefällte Kupfer(II)sulfid durch eine Lage des Filterhilfsmittels «Celite» ab, wäscht das als Rückstand erhaltene Kupfer(II)sulfid mit Wasser und stellt das vereinigte Filtrat durch Rühren mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IRA-401S» in der Hydroxydform auf pH 9 ein. Man filtriert das Harz ab, wäscht mit Wasser und engt das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat auf einen Rückstand aus 3,2',6'-Tri-N-acetyIsisomicin ein.
2. 3,2',6'-Tri-N-acetyl-l-N-äthylsisomicin
Man löst das gemäss Beispiel 13C (1) erhaltene Produkt in 10 ml Wasser und stellt die Lösung mit 0,ln-Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2,7 ein. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf etwa 3°C und gibt 0,73 ml einer 1-molaren Lösung von Acetaldehyd in Tetrahydrofuran (0,73 mMol) und dann tropfenweise eine Lösung von 0,55 g Natriumcyanborhydrid in 0,7 ml Wasser zu. Man rührt eine Stunde, wobei man den pH-Wert der Lösung durch Zusatz von 0,ln-Salzsäure bei etwa 2,7 hält, und gibt dann 0,15 ml einer 1-molaren Lösung von Acetaldehyd in Tetrahydrofuran (0,15 mMol) und anschliessend eine Lösung von 12 mg Natriumcyanborhydrid in einigen Wassertropfen zu, wobei man den pH-Wert wieder bei 2,7 hält. Man wiederholt diese Behandlung zweimal unter Verwendung von je 0,7 ml einer 1-molaren Lösung von Acetaldehyd in Tetrahydrofuran und 3 mg Cyanborhydrid. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und stellt dann den pH-Wert der Lösung mit ln-Natriumhydroxyd auf etwa 9 ein. Man engt die Lösung unter vermindertem Druck auf einen Rückstand aus 3,2',6'-Tri-N-acetyl-l-N-äthylsisomicin ein.
3. 1-N-Äthylsisomicin
Man löst das gemäss Beispiel 13C (2) hergestellte 3,2',6'-Tri-N-acetyl-l-N-äthylsisomicin in 60 ml ln-Natriumhydroxyd und erhitzt 48 Stunden am Rückflusskühler unter einer Stickstoffatmosphäre. Man kühlt und stellt das Reaktionsgemisch durch Zugabe des Ionenaustauscherharzes «Amberlite IRC-50» in der Protonenform auf etwa 5,5 ein. Man filtriert das Harz ab und wäscht mit Wasser. Man rührt das Harz 30 Minuten mit 100 ml 7%iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung, dekantiert die Lösung und wiederholt diese Behandlung zweimal unter Verwendung von je 100 ml 7%igem Ammoniumhydroxyd und filtriert dann. Man vereinigt das Ammoniumhydroxydfiltrat mit den dekantierten Flüssigkeiten, dampft unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelsäule (25 g), wobei man mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform, Methanol und Ammoniumhydroxyd (2:1:0,34)
eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen, bestimmt durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems, und engt die vereinigten Eluate, die 1-N-Äthylsisomicin enthalten, unter vermindertem Druck ein und gefriertrocknet das erhaltene wässrige Gemisch zu einem Rückstand aus 1-N-Äthylsisomicin. Ausbeute 0,233 g (49% der Theorie).
Beispiel 14
Umwandlung von 3,2',6'-Tri-N-acetylaminoglykosiden in 1 -N-Äthylaminoglykoside
A. 3,2',6'-Tri-N-acetyl-l-N-äthylverdamicin
Man löst 880 mg (1,5 mMol) 3,2',6'-Tri-N-acetylverdami-cin in 15 ml Wasser und stellt die Lösung mit 0,ln-Salzsäure (etwa 28 ml) auf pH 2,7 ein. Man kühlt in einem Eisbad auf 8 bis 10°C und gibt dann unter Rühren wässriges Acetaldehyd (4,1 ml, 0,37-molares Acetaldehyd) in 2 Äquivalenten Wasser zu. Man rührt 5 Minuten bei 8°C, gibt dann tropfenweise eine Lösung von 182 mg (3 mMol, 2 Äquivalente) Natriumcyanborhydrid in 2,5 ml Wasser zu und stellt die Lösung mit 0,ln-Salzsäure auf pH 2,7 ein. Man hält den pH-Wert durch Zusatz von 0,ln-Salzsäure weiterhin bei etwa 2,7, bis die Reaktion beendet ist, bestimmt durch Dünnschichtchromatographie. Man lässt das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gefriertrocknet das Reaktionsgemisch und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an 90 g Kieselgel in einer Säule von 1,5 x 126 cm, wobei man mit Chloroform :Methanol: Ammoniumhydroxyd (28%) (30:10:1) eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen, die 3,2',6'-Tri-N-acetyl-l-N-äthylverdamicin enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie). Man dampft die vereinigten Eluate unter vermindertem Druck auf einen Rückstand aus 3,2',6'-Tri-N-acetyl-l-N-äthylverdamicin ein. Ausbeute 550mg (0,84 mMol, 56% der Theorie). Massenspektrum: m/e 485, 467,457, 439, 420, 402, 392, 374, 261, 243, 233, 215, 183.
B. 1-N-Äthylverdamicin
Man behandelt 200 mg (0,304 mMol) 3,2',6'-Tri-N-acetyl-1-N-äthylverdamicin mit 20 ml ln-Natriumhydroxyd bei der Rückflusstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre und isoliert und reinigt das gebildete Produkt auf die in Beispiel 13B beschriebene Weise, wobei man 1-N-Äthylverdamicin in einer Ausbeute von 88 mg (59% der Theorie) erhält.
Beispiel 15
Umwandlung von 3,6'-Di-N-substituierten Aminoglykosiden
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
b5
639 979
18
in die entsprechenden 3,6'-Di-N-unsubst.-l-N-alkylamino-glykoside
Umwandlung von 3,6'-Di-N-t-butoxycarbonylgentamicin B in 1-N-Äthylgentamicin B
Zu einer gerührten Lösung von 1,36 g 3,6'-Di-N-t-butoxy-carbonylgentamicin B in 15 ml Wasser gibt man 2 ml einer 1-molaren Lösung von Acetaldehyd in Tetrahydrofuran. Man stellt die Lösung mit 0,ln-Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 4,9 ein, gibt 0,2 g Natriumcyanborhydrid zu und stellt den pH-Wert periodisch auf etwa 4,9 ein. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann die Lösung zur Trok-kene ein, gibt 10 ml Trifluoressigsäure zum erhaltenen Rückstand und lässt 5 Minuten stehen. Man giesst die Reaktionslösung in Äther, isoliert die hierbei gebildete Fällung durch Filtration und wäscht mit Äther. Man chromatographiert die Fällung an 100 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform :Methanol:Ammoniumhydroxyd (3:4:2) als Lösungsmittelgemisch. Man vereinigt gleiche Fraktionen, die 1-N-Äthyl-gentamicin B enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), dampft unter vermindertem Druck ein, löst den erhaltenen Rückstand in Wasser und gefriertrocknet. Ausbeute 40% der Theorie. [a]o + 126,2° (c, 1 in Wasser); PMR (ppm) (D2O): S 5,55 (H-l', Ji',2' = 3,0 Hz); 5,05 (H-l", JiV = 4 Hz); 2,9 (3"-N-CH3); 1,05-1,5 (2 C-CH3); Massenspektrum: [M + 1]+ 511 ; ferner m/e 380,352,334; 378,350,332; 219,191,173. Analyse: Berechnet für C2iH420ioN4-2C023H20; C 42,33; H 7,41 ; N 8,58%. Gefunden: C 42,37; H 7,43; N 8,81%.
Beispiel 16
Umwandlung von 3,6'-Di-N-t-butoxycarbonylgentamicin B in 1 -N-(y-Amino-a-hydroxybutyryl)gentamicin B A. l-N-(S-y-Amino-a-hydroxybutyryl)gentamicin B
1. Zu einer Lösung von 68,2 g (0,1 mMol) 3,6'-Di-N-t-butoxycarbonylgentamicin B (gereinigtes Produkt von Beispiel 8F) in 1 ml Wasser gibt man 1 ml Methanol und dann tropfenweise unter Rühren 0,25 ml einer Lösung von N-(S-y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryloxy)succinimid (0,1 mMol) in Dimethylformamid (0,4-molare Lösung). Man rührt eine Stunde und gibt dann weitere 0,125 ml N-(S-y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryloxy)succinimid zu. Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur, engt dann unter vermindertem Druck ein und löst den erhaltenen Rückstand in 4 ml Methanol und 16 ml Wasser. Man gibt 0,05 g 5%ige Palladiumkohle als Katalysator zu und hydriert über Nacht bei 4 Atm. Man filtriert die Feststoffe durch eine Lage des Filterhilfsmittels «Celite» ab, wäscht das Filterhilfsmittel mit Wasser und engt die vereingi-ten Filtrate und Waschflüssigkeiten auf einen kleinen Rückstand ein und gefriertrocknet. Man löst den erhatlenen Rückstand in 0,5 ml Trifluoressigsäure und lässt 3 Minuten stehen. Man giesst die Lösung in überschüssigen Äther, filtriert die Fällung ab, wäscht mit Äther und trocknet, wobei man 1-N-(S-y-Amino-a-hydroxybutyryl)gentamicin B als Trifluora-cetatsalz erhält. Man gewinnt die freie Base durch Auflösen dieses Salzes in Wasser und Rühren der Lösung mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IRA-401S» (OHe). Man filtriert und gefriertrocknet das Filtrat, wobei man l-N-(S-y-Amino-a-hydroxybutyryl)gentamicin B in einer Ausbeute von 49,7 mg (83% der Theorie) erhält.
2. Aus rohem 3,6'-Di-N-t-butoxycarbonylgentamicin B
Zu 50 ml der gemäss Beispiel 8F erhaltenen Lösung von 3,6'-Di-N-t-butoxycarbonylgentamicin B gibt man 50 ml Methanol. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren 10 ml einer 1-molaren Lösung von l-N-(S-y-Benzyl-oxycarbonylamino-a-hydroxybutyryloxy)succinimid in Dimethylformamid. Man rührt eine Stunde und überwacht die
Reaktion durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform :Methanol:Ammoniumhydroxyd (2:1:0,35). Man gibt weitere 5 ml der 1-molaren Lösung von l-N-(S-y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryloxy)suc-cinimid zu und rührt das Reaktionsgemisch 10 Stunden. Man engt die Lösung unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an 300 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform :Methanol:Ammoniumhydroxyd (30:10:0,5) als Elutionslösungsmittel. Man vereinigt die gleichen Fraktionen, die das 1 -N-(S-y-Benzyloxycar-bonylamino-a-hydroxybutyryl)-3,6'-di-N-t-butoxycarbonyl-gentamicin B enthalten, und dampft zu einem Rückstand ein. Man löst den Rückstand in 50 ml Wasser und 18 ml Methanol und hydriert 10 Stunden in Gegenwart von 600 mg 5%iger Palladiumkohle bei 4 Atm. Man filtriert den Katalysator durch eine Lage des Filterhilfsmittels «Celite» ab und wäscht den Rückstand mit Wasser. Man vereinigt das Filtrat und die Waschflüssigkeiten und dampft zur Entfernung des Methanols unter vermindertem Druck ein. Man wäscht die erhaltene wässrige Schicht dreimal mit Chloroform (25 ml) und engt die wässrige Lösung unter vermindertem Druck ein und trocknet den erhaltenen Rückstand unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd. Man löst den erhaltenen Rückstand in der Mindestmenge Trifluoressigsäure und lässt die Lösung 3 Minuten stehen. Man gibt Äther zu und filtriert die gebildete Fällung ab. Man wäscht die Fällung mit Äther und trocknet, löst den Feststoff in 30 ml Wasser und stellt die Lösung durch Rühren mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IRA-401S» (OH0) auf einen pH-Wert von etwa 8,5 ein. Man filtriert den Feststoff ab, wäscht mit Wasser, vereinigt das Filtrat und die Waschflüssigkeiten und gefriertrocknet, wobei man l-N-(S-y-Amino-a-hydroxybutyryl)gen-tamicin B erhält.
Als Alternative stellt man die vorstehend genannte wässrige Lösung mit Schwefelsäure auf einen pH-Wert von etwa 4,5 ein und gefriertrocknet, wobei man das Sulfat von 1-N-(S-y-Amino-a-hydroxybutyryl)gentamicin B erhält. PMR (ppm) (D2O): 8 1,3 (4"-C-CH3); 2,9 (3"-N-CH3), 4,28 (H-2'", J = 9Hz und 4 Hz); 5,16 (H-l", h",i" = 3,5 Hz); 6,12 (H-l', Ji',2' = 3,0 Hz).
B. l-N-(R-y-Amino-cc-hydroxybutyryI)gentamicin B
1. Zu einer Lösung von 3,41 g (5 mMol) 3,6'-Di-N-t-butoxycarbonylgentamicin B in 25 ml Methanol und 25 ml Wasser gibt man unter Rühren eine Lösung von 1,8 g
(5 mMol) N-(R-y-N-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybu-tyryloxy)succinimid in 10 ml Dimethylformamid. Man rührt das Raaktionsgemisch 6 Stunden, engt unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an 300 g Kieselgel (74 bis 250 u) unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform, Methanol und Ammoniumhydroxyd (30:10:0,25). Man vereinigt die gleichen Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), engt unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den Rückstand erneut an der gleichen Säule unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems. Man vereinigt die gleichen erneut chromatographierten Fraktionen und dampft unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus l-N-(R-y-N-Benzylo-xycarbonylamino-cc-hydroxybutyryloxy)-3,6'-di-N-t-butoxy-carbonylgentamicin B ein.
2. Man löst das Produkt von Beispiel 16B (1) in 20 ml 50%igem wässrigem Methanol und hydriert 24 Std. über 0,2 g 5%iger Palladiumkohle als Katalysator bei Raumtemperatur und 4 Atm. Man filtriert den Katalysator durch eine Lage des Filterhilfsmittels «Celite» ab, wäscht mit Wasser und dampft die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck ein. Man löst den Rückstand in 25 ml Trifluoressigsäure und lässt 3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
o5
19
639 979
Minuten stehen. Man gibt Äther zu und isoliert die hierbei gebildete Fällung, die das Trifluoressigsäure-Additionssalz von l-N-(R-y-Amino-a-hydroxybutyryl)gentamicin B enthält, wäscht mit Äther und trocknet. Man löst die trockene Fällung in 10 ml Wasser und rührt mit einer genügenden Menge des Ionenaustauscherharzes «Amberlite IRA-401S» (OH®), um den pH-Wert auf 9,5 einzustellen. Man filtriert das Harz ab, wäscht mit Wasser und gefriertrocknet die vereinigten Filtrate zu einem Rückstand aus reinem l-N-(R-y-Amino-a-hydroxy-butyryl)gentamicin B. Ausbeute 0,6 g. [afe6 + 118,1° (c, 1 in Wasser). PMR (ppm) (D2O): 5 1,23 (4"-C-CH3); 2,66 (3"-N-CHî); 4,2 (H-2'", J = 5 Hz und 3 Hz); 5,03 (H-l", J = 4Hz); 5,4 (H-l', J = 3,5 Hz). Analyse: Berechnet für C23H45O12N5• 3CO2• 4H2O; C 39,64; H 6,78; N 8,89%. Gefunden: C 39,88; H 6,58; N 9,28%.
Beispiel 17
Umwandlung von 3,6'-Di-N-t-butoxycarbonylgentamicin B in 1 -N-(S-ß-Amino-a-hydroxypropionyl)gentamicin B
A. 1 -N-(S-ß-N-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropio-nyl)-3,6'-di-N-t-butoxycarbonylgentamicin B
Zu einer Lösung von 11,28 g (16,4 mMol) 3,6'-Di-N-t-butoxycarbonylgentamicin B in 100 ml Methanol und 100 ml Wasser gibt man unter Rühren eine Lösung von 10 g (30 mMol) N-(S-ß-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropio-nyloxy)succinimid in 40 ml N,N-Dimethylformamid über eine Zeit von 15 Minuten. Nach 2 Stunden dampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 50 °C ab. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an 500 g Kieselgel unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxyd (30:10:0,5), wobei man 13,22 g des gewünschten Produkts erhält.
B. l-N-(S-ß-Amino-a-hydroxypropionyl)gentamicin B
Man hydriert das Produkt von Beispiel 17 A 24 Stunden bei 4 Atm. und Raumtemperatur in einem Gemisch von 730 ml Wasser 240 ml Methanol in Gegenwart von 0,7 g 5%iger Palladiumkohle als Katalysator. Man filtriert den Katalysator durch eine Lage des Filterhilfsmittels «Celite» ab und wäscht mit Wasser. Man engt die vereinigten Filtrate ein und trocknet den Rückstand sorgfältig. Man löst das Produkt in 80 ml Trifluoressigsäure und stellt die Lösung 3 Minuten beiseite. Man giesst die Lösung in überschüssigen Äther (21) und fällt hierdurch das Trifluoressigsäuresalz von reinem 1-N-(S-ß-Amino-a-hydroxypropionyl)gentamicin B aus. Man filtriert ab, wäscht mit Äther und trocknet. Man behandelt das Produkt mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IRA-401S» (OH0) in Wasser bis zu pH 9, filtriert die Lösung, wäscht das Harz und gefriertrocknet die vereinigte Lösung, wobei man das gewünschte Produkt erhält. [a]o + 112,5° (c, 0,4 in Wasser, PMR (ppm) (D2O): S 1,15 (4"-C-CH3), 1,36 (H-2ax, J1,2 = J2,3 = Jiax,ieq = 12,5 Hz), 1,90 (H-2eq), 2,45 (3"-N-CH3), 4,06 (H-5"eq, Js"eq,ax = 13,0 Hz), 4,13 (H-2'",
= ~ 4,0 und 7,0 Hz); 5,05 (H-l", h",i" = 4,0 Hz), 5,32 (H-l', Ji',2' = 3,0 Hz). Ausbeute nahezu quantitativ.
C. Man wiederholt die in den Beispielen 17A und 17B beschriebenen Versuche unter Verwendung von N-(S-ô-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxyvaleryloxy)succinimid an Stelle der in Beispiel 17A genannten Succinimidverbindung und erhält l-N-(S-5-Amino-a-hydroxyvaleryl)gentamicin B.
Beispiel 18
Umwandlung von 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylaminoglyko-siden in l-N-(S-y-Amino-a-hydroxybutyryl)aminoglykoside A. Herstellung von l-N-(S-y-Amino-a-hydroxybutyryl)-kanamycin A
1. Zu einer Lösung von 1,54 g (2 mMol) 3,6'-Di-N-benzyl-oxycarbonylkanamycin A in 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 1,163 g (3 mMol) N-(S-y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydro-xybutyryloxy)succinimid in 2 ml N,N-Dimethylformamid. Man rührt 2 Stunden, engt dann unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den hierbei erhaltenen sirupartigen Rückstand an 150 g Kieselgel, wobei man mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxyd (2:1:0,35) eluiert. Man vereinigt die gleichen Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), und dampft die vereinigten Eluate unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus l-N-(S-y-Benzyloxycarbonylamino--a-hydroxybutyryl)-3,6'-di-N-benzyloxycarbonylkanamycin A ein. Ausbeute 1,3 g.
2. Man hydriert das gemäss Beispiel 18A (1) erhaltene Produkt 3 Stunden in 20 ml wässrigem Methanol (1:1) in Gegenwart von 0,10 g 5%iger Palladiumkohle. Man filtriert den Katalysator ab und dampft das erhaltene Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, der aus l-N-(S-y-Amino-a-hydroxybutyryl)kanamycin A besteht. Die Ausbeute ist quantitativ.
B. Bei dem in Beispiel 18A beschriebenen Versuch verwendet man N-(S-ß-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropionyl-oxy)succinimid an Stelle von N-(S-y-Benzyloxycarbonylami-no-a-hydroxybutyryloxy)succinimid, wobei man 1-N-(S-ß-Amino-a-hydroxypropionyl)kanamycin A in einer Gesamtausbeute von mehr als 50% der Theorie erhält.
Beispiel 19
Umwandlung von 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylgentamicin B in l-N-(S-ß-Amino-a-hydroxypropionyl)gentamicin B und in 1 -N-(R-ß-Aminò-a-hydroxypropionyl)gentamicin B
A. l-N-(S-ß-Amino-a-hydroxypropionyl)gentamicin B
Zu einer Lösung von 3,75 g (5 mMol) 3,6'-Di-N-benzyl-oxycarbonylgentamicin B in 25 ml Methanol und 25 ml Wasser gibt man unter Rühren eine Lösung von 2,18 g (6,5 mMol) N-(S-ß-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropionyloxy)-succinimid in 12 ml Dimethylformamid. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden, engt unter vermindertem Druck ein und löst den erhaltenen Rückstand in 75 ml Wasser und 75 ml Methanol. Man hydriert 24 Stunden in Gegenwart von 5 g 5%iger Palladiumkohle bei 4 Atm. Man filtriert den Katalysator durch eine Läge des Filterhilfsmittels «Celite» ab und wäscht mit Wasser. Man engt das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an 200 g des Ionenaustauscherharzes «Dowex-1 x 2» (37 bis 74 u) in der Hydroxydform, wobei man mit Wasser eluiert. Man vereinigt die gleichen Fraktionen, die l-N-(S-ß-Amino-a-hydroxypropionyl)gentamicin B enthalten, bestimmt durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform:Methanol:Am-moniumhydroxyd (3:4:2) als Lösungsmittelsystem. Man engt auf ein kleines Volumen ein, verdünnt mit Wasser und gefriertrocknet, wobei man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 1,7 g (60% der Theorie) erhält.
B. l-N-(R-ß-Amino-a-hydroxypropionyl)gentamicin B
Auf die in Beispiel 19 A beschriebene Weise behandelt man 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylgentamicin B mit 1-N-(R-ß-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropionyIoxy)succini-mid und isoliert und reinigt das erhaltene Produkt in der beschriebenen Weise, wobei man das gewünschte Produkt erhält.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
OD
3*3$ 64W79
20
C. Umwandlung von 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylgentamicin B in l-N-(S-ß-Amino-a-hydroxypropionyl)gentamicin B und l-N-(R-ß-Amino-a-hydroxypropionyl)gentamicin B unter Verwendung von racemischer ß-N-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropionsäure
1. Zu einer Lösung von 1 g (1,33 mMol) 3,6'-Di-N-benzyl-oxycarbonylgentamicin B in 5 ml Methanol und 5 ml Wasser gibt man unter Rühren eine Lösung von 0,674 g (0,2 mMol) racemischem N-(ß-BenzyIoxcycarbonylamino-a-hydroxypro-pionyloxy)succinimid in 2 ml Dimethylsulfoxyd. Man rührt 2 Stunden und dampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an 100 g Kieselgel (149-250 jx), wobei man mit einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Ammoniumhydroxyd (30:10:1) eluiert. Man überwacht die Fraktionen durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform:Methanol:Ammoniumhydroxyd (2:1:0,35) als Lösungsmittelsystem. Man vereinigt die gleichen Fraktionen, die l-N-(S-ß-Benzyloxycarbonylamino-cc-hydroxypropionyl)-3,6'-di-N-benzyloxycarbonylgentamicin B enthalten, dampft unter vermindertem Druck ein, gibt Wasser zum erhaltenen Rückstand und entfernt das Wasser durch Gefriertrocknen. Ausbeute 0,42 g (65% der Theorie). In der gleichen Weise vereinigt man die gleichen Fraktionen, die 1-N-(R-ß-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropionyl)-gentamicin B enthalten, dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, gibt Wasser zu und gefriertrocknet. Ausbeute 0,36 g (55,8% der Theorie).
2. Man hydriert jede der beiden Fraktionen getrennt 24 Stunden in 5 ml Methanol und 5 ml Wasser in Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle bei 4 Atm. In jedem Fall filtriert man den Katalysator durch das Filterhilfsmittel «Celite» ab,
wäscht mit Wasser und dampft die vereinigten Filtrate zum Rückstand ein. Man gibt Wasser zum Rückstand und gefriertrocknet, wobei man reines l-N-(S-ß-Amino-a-hydroxypro-pionyl)gentamicin B und l-N-(R-ß-Amino-a-hydroxypropio-5 nyl)gentamicin B in nahezu quantitativen Ausbeuten erhält.
Beispiel 20
Umwandlung von 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylgentamicin B in l-N-(S-y-Amino-a-hydroxybutyryl)gentamicin B und io l-N-(R-y-Amino-a-hydroxybutyryl)gentamicin B unter Verwendung von racemischer N-y-Benzyloxycarbonyl-a-hydro-xybuttersäure
Auf die in Beispiel 19C beschriebene Weise behandelt man 3,6'-Di-N-benzyIoxycarbonylgentamicin B in wässrigem 15 Methanol mit einer Lösung von racemischem N-y-Benzyloxy-carbonylamino-a-hydroxybutyryloxy)succinimid in Dimethylformamid, dampft dann das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus l-N-(R,S-y-Ben-zyloxycarbonylamino-cc-hydroxybutyryl)-3,6'-di-N-benzyl-20 oxycarbonylgentamicin B ein. Man chromatographiert an Kieselgel auf die in Beispiel 19C beschriebene Weise und vereinigt die gleichen Fraktionen (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie) und dampft jede der vereinigten Fraktionen unter vermindertem Druck zu einem Rückstand 25 aus l-N-(S-y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl)--3,6'-di-N-benzyloxycarbonylgentamicin B bzw. l-N-(R-y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl)-3,6'-di-N-ben-zyloxycarbonylgentamicin B ein. Man hydriert jede der beiden Fraktionen in Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle auf 30 die in Beispiel 19C (2) beschriebene Weise, wobei man die beiden gewünschten Produkte erhält.
G
Claims (20)
- 639 9792PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur selektiven Blockierung von Aminogrup-pen durch Acylgruppen Y in Polyaminen, worin zumindest eine der Aminogruppen eine zugängliche, benachbarte Hydroxylgruppe aufweist und worin zumindest eine der Aminogruppen keine zugängliche, benachbarte Hydroxylgruppe hat bzw. zu einer solchen sterisch weniger zugänglich ist, dadurch gekennzeichnet, dass man das Polyamin in einem aprotischen oder protischen, inerten organischen Lösungsmittel mit einem Salz eines divalenten Kations der Übergangsmetalle Kupfer, Nickel, Kobalt oder Kadmium oder von Gemischen dieser Übergangsmetalle umsetzt; dass man den so entstandenen Polyamin-Komplex zwischen dem Übergangsmetallsalz und zumindest einem Gruppenpaar bestehend aus der Aminogruppe und der dazu zugänglichen, benachbarten Hydroxylgruppe mit etwa so vielen Moläquivalenten, wie der Anzahl der durch Y zu substituierenden Aminogruppen entspricht, eines die Acylgruppen Y enthaltenden Amino-Blockierungsmittel umsetzt; und dass man den so erhaltenen Polyamin-Komplex, der nun Acylgruppen Y an den nicht komplexierten Aminogruppen aufweist, zur Entfernung des Kations mit einem Fällungsmittel für Übergangsmetall-Kationen oder mit Ammoniumhydroxid umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion des Komplexes mit dem Amino-Blockie-rungsmittel in situ erfolgt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Übergangsmetallsalz ein Salz von Kupfer (II), Nickel (II) und/oder Kobalt (II), vorzugsweise ein entsprechendes Acetat, verwendet.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Polyamin-Ausgangsstoff ein 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitol mit Hydroxylgruppen, die zu jeder Aminogruppe ausser jenen in den Stellungen 3 und 6' oder in den Stellungen 2' und 3 oder in den Stellungen 3,2' und 6' zugänglich und benachbart sind, verwendet, welches man mit pro Moläquivalent im allgemeinen mindestens zwei, insbesondere bei Verwendung von Nickelsalzen jedoch manchmal auch weniger, Moläquivalenten des Übergangsmetallsalzes umsetzt, wobei im Falle eines protischen Lösungsmittels und/oder der Gegenwart von Wasser vorzugsweise ein Überschuss des Übergangsmetallsalzes angewendet wird; dass man den so entstandenen Polyamin-Komplex mit etwa so vielen Moläquivalenten, wie der Anzahl der durch Y zu substituierenden Stellungen 3 und 6' bzw. 2' und 3 bzw. 2' und 6' bzw. 3,2' und 6' entspricht, des Amino-Blockierungsmittels umsetzt; und dass man den so erhaltenen entsprechend Y-substituierten Polyamin-Komplex mittels des Fällungsmittels für Übergangsmetall-Kationen oder des Ammoniumhydroxids zum entsprechenden 3,6'-Di-,2',3-Di,-2',6'-Di- bzw. 3,2',6'-Tri-N-Y-4,6-di-0-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol umsetzt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitol eines der folgenden verwendet: Gentamicin B, Gentamicin Bi, Gentamicin A3, Kanamycin A oder 6'-N-Methylkanamycin A; dass man etwa zwei Moläquivalente des Amino-Blockie-rungsmittels einsetzt; und so das entsprechende 3,6'-Di-N-Y-4,6-di-0-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol erhält.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitol eines der folgenden verwendet: Kanamycin C, Antibiotikum G-418, Gentamicin A, Ai oder X2; dass man etwa zwei Moläquivalente des Amino-Blockierungsmittels einsetzt; und so das entsprechende 3,2'-Di-N-Y-4,6-Di-0-(aminogIycosyl)-1,3-diaminocyclitol erhält.
- 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als 4,6-Di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitol eines der folgenden: Sisomicin, Verdamicin, Tobramycin, Gentamicin Ci, Gentamicin Cu, Gentamicin C2, Gentamicin C2a, Gentamicin C2b, Antibiotikum 66-40B, Antibiotikum 66-40D, Antibiotikum JI-20A, Antibiotikum JI-20B, Antibiotikum G-52 oder deren 5-Epi- und 5-Epi-azido-5-deoxy-Analogen; oder eines der folgenden verwendet: Kanamycin B, 3',4'-Dideoxykanamycin B, Nebramycin Faktor 4, Nebramycin Faktor 5', 3',4'-Dideoxy-3',4'-dehydrokanamycin B, 3',4'-Dideoxy-6'-N-methylkanamycin B, 5-Deoxysisomicin; dass man etwa zwei Moläquivalente des Amino-Blockierungsmit-tels einsetzt; und so das entsprechende 2',6'-Di-N-Y-4,6-di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol erhält.
- 8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitol eines der folgenden: Sisomicin, Verdamicin, Tobramycin, Gentamicin Ci, Gentamicin Cla, Gentamicin C2 Gentamicin C2a, Gentamicin C2b, Antibiotikum 66-40B, Antibiotikum 66-40D, Antibiotikum JI-20A, Antibiotikum JI-20B, Antibiotikum G-52, eines der 5-Epi- und 5-Epi-azido-5-deoxy-Analo-gen davon; oder eines der folgenden verwendet: Kanamycin B, 3',4'-Dideoxykanamycin B, Nebramycin Faktor 4, Nebramycin Faktor 5', 3',4'-Dideoxy-3',4'-dehydrokanamycin B, 3',4'-Dideoxy-6'-N-methylkanamycin B und 5-Deoxysisomi-cin; dass man etwa drei Moläquivalente des Amino-Blockie-rungsmittels einsetzt; und so das entsprechende 3,2',6'-Tri-N-Y-4,6-di-0-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol erhält.
- 9. Verfahren zur Herstellung von 1 -N-CHiX-substituier-ten, in den Stellungen 3,2' und 6' nicht durch Y substituierten 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitolen und von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, worin X ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Mono- oder Di-N-alkylaminoalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Toluylgruppe bedeutet, wobei die aliphatischen Gruppen bis zu sieben Kohlenstoffatome enthalten und, falls sie durch Amino und Hydroxy substituiert sind, diese Substituenten an verschiedenen Kohlenstoffatomen tragen und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eines der nach dem Verfahren des Anspruches 4 erhaltenen 3,6'-Di-, 2',3-Di-, 2',6'-Di- und 3,2',6'-Tri-N-Y-4,6-di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitole in der 1-N-Stellung durch eine Gruppe -CH2X substituiert; dass man danach alle vorhandenen Aminoschutzgruppen entfernt; und dass man das dabei gebildete 1-N-substituierte, in den Stellungen 3, 2' und 6' nicht durch Y substituierte 4,6-Di-O-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitol als solches oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes isoliert.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren des Anspruches 5 erhaltenes 3,6'-di-N-Y-substituiertes Gentamicin B, Gentamicin Bi, Gentamicin A3, Kanamycin A oder 6'-N-Methylkanamycin A zur Herstellung eines entsprechenden I-N-CH2X- substituierten, in den Stellungen 3 und 6' nicht durch Y substituierten Derivats oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet.
- 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren des Anspruches 6 erhaltenes 3,2'-di-N-Y-substituiertes Kanamycin C, Antibiotikum G-418, Gentamicin A, Ai oder X2 zur Herstellung eines entsprechenden l-N-CHîX-substituierten, in den Stellungen 3 und 2' nicht durch Y substituierten Derivats oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet.
- 12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren des Anspruches 7 oder 8 erhaltenes 2',6'-di- bzw. 3,2',6'-tri-N-Y-substituiertes Sisomicin, Verdamicin, Tobramicin, Gentamicin Ci, Gentamicin CIa, Gentamicin C2, Gentamicin C2a, Gentamicin C2b, Antibioti-51015202530354045505560653639 979kum 66-40B, Antibiotikum 66-40D, Antibiotikum JI-20A, Antibiotikum JI-20B, Antibiotikum G-52, ein 5-Epi- oder 5-Epi-azido-5-deoxy-Analoges einer der genannten 2',6'-di-bzw. 3,2',6'-tri-N-Y-substituierten Antibiotika oder ein 2',6'-di- bzw. 3,2',6'-tri-N-Y-substituiertes Kanamycin B, 3'4'-Dideoxykanamycin 3, Nebramycin Faktor 4, Nebramycin Faktor 5', 3',4'-Dideoxy-3',4'-dehydrokanamycin B, 3',4'-Dideoxy-6'-N-methylkanamycin B oder 5-Deoxysisomicin zur Herstellung eines entsprechenden l-N-CH2X-substituier-ten, in den Stellungen 3,2' und 6' nicht durch Y substituierten Derivats oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet.
- 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12,dadurch gekennzeichnet, dass die Einführung des 1-N-Substi-tuenten -CH2X durch Reaktion eines Säureadditionssalzes des verwendeten 3,6'-Di-, 2',3'-Di-, 2',6'-Di- oder 3,2',6'-Tri-N-Y-4,6-di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitols mit etwa einem Äquivalent eines Wasserstoff-Donor-Reduktions-mittels aus der Gruppe Dialkylaminoboran, Tetraalkylammo-niumcyanborhydrid, Alkalimetallcyanborhydrid und Alkalimetallborhydrid und mit zumindest einem Äquivalent eines Aldehydes der Formel XCHO in einem inerten Lösungsmittel erfolgt.
- 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung entsprechender 1-N-Äthylderivate ein durch Einsetzung von Essigsäureanhydrid als Amino-Blockierungsmittel erhaltenes 3,6'-Di-, 2',3-Di-, 2',6'-Di- oder 3,2',6'-Tri-N-acetyl-4,6-di-0-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol verwendet; als Aldehyd den Acetaldehyd und als Reduktionsmittel das Natriumcyanborhydrid einsetzt; und dass man die Acetylschutzgruppen durch Behandlung mit einer Base entfernt.
- 15. Verfahren zur Herstellung von 1-N-CO-X-substituier-ten, in den Stellungen 3,2' und 6' nicht durch Y substituierten 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitolen und von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, worin X ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Mono- oder Di-N-alkylaminoalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Toluylgruppe bedeutet, wobei die aliphatischen Gruppen bis zu sieben Kohlenstoffatome enthalten und, falls sie durch Amino und Hydroxy substituiert sind, diese Substituenten an verschiedenen Kohlenstoffatomen tragen und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eines der nach dem Verfahren des Anspruches 4 erhaltenen 3,6'-Di-,2ß-Di, 2',6'-Di- und 3,2',6'-Tri-N-Y-4,6-di-0-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitole in der 1-N-Stellung durch eine Gruppe -CO-X substituiert; dass man danach alle vorhandenen Aminoschutzgruppen entfernt; und dass man das dabei gebildete 1-N-substituierte, in den Stellungen 3,2' und 6' nicht durch Y substituierte 4,6-Di-O-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitol als solches oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes isoliert.
- 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren des Anspruches 5 erhaltenes 3,6'-di-N-Y-substituiertes Gentamicin B, Gentamicin Bi, Gentamicin A3, Kanamycin A oder 6'-N-Methylkanamycin A zur Herstellung eines entsprechenden 1-N-CO-X-substituier-ten, in den Stellungen 3 und 6' nicht durch Y substituierten Derivats oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet.
- 17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren des Anspruches 6 erhaltenes 3,2'-di-N-Y-substituiertes Kanamycin C, Antibiotikum G-418, Gentamicin A, Ai oder X2 zur Herstellung eines entsprechenden 1-N-CO-X-substituierten, in den Stellungen 3 und 2' nicht durch Y substituierten Derivats oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet.
- 18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren des Anspruches 7 oder 8 erhaltenes 2',6'-di- bzw. 3,2',6'-tri-N-Y-substituiertes Sisomicin, Verdamicin, Tobramicin, Gentamicin Ci, Gentamicin Cia, Gentamicin C2, Gentamicin C2a, Gentamicin C2b, Antibiotikum 66-40B, Antibiotikum 66-40D, Antibiotikum JI-20A, Antibiotikum JI-20B, Antibiotikum G-52, ein 5-Epi- oder 5-Epiazido-5-deoxy-Analoges einer der genannten 2',6'-di- bzw. 3,2',6'-tri-N-Y-substituierten Antibiotika oder ein 2',6'-di-bzw. 3,2',6'-tri-N-Y-substituiertes Kanamycin B, 3'4'-Dideo-xykanamycin 3, Nebramycin Faktor 4, Nebramycin Faktor 5', 3',4-Dideoxy-3',4'-dehydrokanamycin B, 3',4'-Dideoxy-6'-N-methylkanamycin B oder 5-Deoxysisomicin zur Herstellung eines entsprechenden 1-N-CO-X-substituierten, in den Stellungen 3,2' und 6' nicht durch Y substituierten Derivats oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet.
- 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Einführung des 1-N-Substi-tuenten -CO-X durch Reaktion des verwendeten 3,6'-Di-, 2',3-Di-, 2',6'-Di- oder 3,2',6'-Tri-N-Y'-4,6-di-0-(aminoglyco-syl)-l,3-diaminocyclitols, worin Y' eine solche Schutzgruppe Y darstellt, durch deren Entfernung der 1-N-Substjtuent -CO-X nicht verändert wird, mit einer Säure der Formel HO-CO-X in Gegenwart eines Karbodiimides oder mit einem reaktiven Derivat dieser Säure erfolgt, wobei etwaige primäre oder sekundäre Aminogruppen geschützt sind.
- 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von l-N-(S-ß-Amino-a-hydroxy-propionyl)gentamicin B und l-N-(R-ß-Amino-a-hydroxypro-pionyl)gentamicin B oder von l-N-(S-y-Amino-a-hydroxybu-tyryOgentamicin B und l-N-(R-Y-Amino-a-hydroxybutyryl)-gentamicin B ein durch Einsatz von Gentamicin B als Ami-nocyclitolaminoglycosid und von tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl als Acyl-Schutzgruppe Y' erhaltenes 3,6'-Di-N-Y'-Gentamicin B verwendet und dieses durch Reaktion mit N-(S,R-ß-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropiony-loxy)succinimid bzw. N-(S,R-y-Benzyloxycarbonyl-amino-a-hydroxybutyryloxy)succinimid, anschliessende Auftrennung des so entstandenen l-N-(S,R-ß-Benzyloxycarbonyl-amino-a-hydroxypropionyl)-3,6'-di-N-Y'-gentamicins B bzw. l-N-(S,R-y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl)-3,6'di-N-Y'-gentamicins B in seine Stereoisomeren und darauffolgende Entfernung der Schutzgruppen in die gewünschten Produkte überführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/697,297 US4136254A (en) | 1976-06-17 | 1976-06-17 | Process of selectively blocking amino functions in aminoglycosides using transition metal salts and intermediates used thereby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH639979A5 true CH639979A5 (de) | 1983-12-15 |
Family
ID=24800569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH723277A CH639979A5 (de) | 1976-06-17 | 1977-06-13 | Verfahren zur selektiven blockierung von aminogruppen. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4136254A (de) |
| JP (5) | JPS52153944A (de) |
| AR (1) | AR216648A1 (de) |
| BE (1) | BE855704A (de) |
| CA (1) | CA1265130A (de) |
| CH (1) | CH639979A5 (de) |
| DE (3) | DE2726712A1 (de) |
| DK (1) | DK165451C (de) |
| ES (1) | ES459791A1 (de) |
| FR (2) | FR2374331A1 (de) |
| GB (1) | GB1575982A (de) |
| HK (1) | HK484A (de) |
| HU (1) | HU182050B (de) |
| IE (1) | IE45734B1 (de) |
| IL (1) | IL52318A (de) |
| MY (1) | MY8500081A (de) |
| NL (1) | NL177014C (de) |
| SE (2) | SE447481B (de) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE48972B1 (en) * | 1978-11-11 | 1985-06-26 | Microbial Chem Res Found | The production of a selectively protected n-acylated derivative of an aminoglycosidic antibiotic |
| US4226980A (en) * | 1978-12-07 | 1980-10-07 | Abbott Laboratories | Novel derivatives of fortimicin B and process for preparing same |
| US4424345A (en) | 1980-09-22 | 1984-01-03 | Eli Lilly And Company | 1-N-Acylated and 1-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides and process |
| US4424344A (en) | 1980-09-22 | 1984-01-03 | Eli Lilly And Company | 2-N-Acylated and 2-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides and process |
| EP0054514A1 (de) * | 1980-12-16 | 1982-06-23 | Ciba-Geigy Ag | Neue antibiotisch wirksame Aminopapulacandin-Derivate |
| JPS6253997A (ja) * | 1985-09-03 | 1987-03-09 | Kowa Co | 新規なアミノ配糖体及びこれを含有する製剤 |
| JPS6281784A (ja) * | 1985-10-04 | 1987-04-15 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 半導体レ−ザの発光強度監視方法および半導体レ−ザ装置 |
| IT1200774B (it) * | 1985-10-10 | 1989-01-27 | Pierrel Spa | Procedimento di sentisi dell'amikacina |
| IT1225484B (it) * | 1987-11-27 | 1990-11-14 | Pierrel Spa | Procedimento di sintesi dell'amikacina |
| US5442047A (en) * | 1991-12-04 | 1995-08-15 | Schering Corporation | Process for preparing isepamicin |
| EP0478707A1 (de) * | 1989-06-21 | 1992-04-08 | Schering Corporation | Verbessertes verfahren zur herstellung von isepamicin |
| IT1237490B (it) * | 1989-09-22 | 1993-06-07 | Chementecno S R L Monza Milano | Procedimento per la sintesi della 1 n (s delta ammino alfa idrossibutirril)kamanycin a basato sul trattamento della 1 n (s delta benzilossicarbonilammino alfa idrossibutirril) 3,6' di n benzilossicarbonilkanamycin a con acido formico |
| CN1040177C (zh) * | 1993-04-23 | 1998-10-14 | 江苏省微生物研究所 | 一种含1-N-乙基庆大霉素C1a或其盐的药用制剂及制备方法 |
| KR100467506B1 (ko) * | 2002-10-01 | 2005-01-24 | 경동제약 주식회사 | 이세파마이신의 제조방법 |
| US7794713B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-09-14 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases |
| US20090074720A1 (en) * | 2005-10-28 | 2009-03-19 | Sabbadini Roger A | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
| US20080213274A1 (en) * | 2005-10-28 | 2008-09-04 | Sabbadini Roger A | Compositions and methods for the treatment and prevention of fibrotic, inflammatory, and neovascularization conditions of the eye |
| US7862812B2 (en) * | 2006-05-31 | 2011-01-04 | Lpath, Inc. | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
| EA017824B1 (ru) | 2007-11-21 | 2013-03-29 | Эйкеоджен, Инк. | Антибактериальные аналоги аминогликозида |
| AU2009299118B2 (en) | 2008-10-03 | 2015-12-17 | Glycan Biosciences Llc | Anionic conjugates of glycosylated bacterial metabolite |
| WO2010132765A2 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| WO2010132768A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial derivatives of sisomicin |
| WO2010132759A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial derivatives of dibekacin |
| WO2010132757A2 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| WO2010132760A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial derivatives of tobramycin |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3388141A (en) * | 1965-10-05 | 1968-06-11 | Thiokol Chemical Corp | Di-schiff bases of hydroxyl substituted diamines and beta-diketones, derivatives, and metal chelates thereof |
| FR2015139A1 (de) * | 1968-08-06 | 1970-04-24 | Sanyo Chemical Cy Ltd | |
| DE2061537A1 (de) * | 1969-12-30 | 1971-07-08 | Snam Progetti S.P.A., Mailand (Italien) | Verfahren zur Herstellung von Kobalt(III>Komplexen |
| US3682995A (en) * | 1970-05-04 | 1972-08-08 | Minnesota Mining & Mfg | Copper chelate |
| JPS5220991B2 (de) * | 1972-08-23 | 1977-06-07 | ||
| US4001208A (en) * | 1972-10-06 | 1977-01-04 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyo Kai | 1-N-[(S)-α-hydroxy-ω-aminoacyl] |
| GB1441202A (en) * | 1973-05-15 | 1976-06-30 | Microbial Chem Res Found | 1-n-isoserylkanamycins and the production thereof |
| US3878193A (en) * | 1973-06-26 | 1975-04-15 | Schering Corp | Process for the preparation of garamine derivatives |
| US3872080A (en) * | 1973-06-26 | 1975-03-18 | Schering Corp | Process for the preparation of garamine and intermediates produced thereby |
| JPS5512039B2 (de) * | 1974-03-22 | 1980-03-29 | ||
| JPS573679B2 (de) * | 1974-03-07 | 1982-01-22 | ||
| AR207582A1 (es) * | 1974-03-19 | 1976-10-15 | Scherico Ltd | Procedimiento para preparar derivados de diaminociclitole |
| JPS5564598A (en) * | 1978-11-11 | 1980-05-15 | Microbial Chem Res Found | Preparation of aminoglycoside antibiotic having selectively protected amino group |
-
1976
- 1976-06-17 US US05/697,297 patent/US4136254A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-06-13 CH CH723277A patent/CH639979A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-14 DE DE19772726712 patent/DE2726712A1/de active Granted
- 1977-06-14 AR AR268043A patent/AR216648A1/es active
- 1977-06-14 DE DE2759974A patent/DE2759974C2/de not_active Expired
- 1977-06-14 DE DE2760317A patent/DE2760317C2/de not_active Expired
- 1977-06-14 IL IL52318A patent/IL52318A/xx unknown
- 1977-06-14 FR FR7718225A patent/FR2374331A1/fr active Granted
- 1977-06-14 GB GB24812/77A patent/GB1575982A/en not_active Expired
- 1977-06-14 IE IE1219/77A patent/IE45734B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-14 DK DK263277A patent/DK165451C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-14 SE SE7706872A patent/SE447481B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-15 NL NLAANVRAGE7706596,A patent/NL177014C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-15 ES ES459791A patent/ES459791A1/es not_active Expired
- 1977-06-15 BE BE178456A patent/BE855704A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-15 JP JP7094677A patent/JPS52153944A/ja active Granted
- 1977-06-15 CA CA000280577A patent/CA1265130A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-16 HU HU77SCHE610A patent/HU182050B/hu unknown
-
1978
- 1978-03-31 FR FR7809709A patent/FR2395277A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-09-29 JP JP12632179A patent/JPS5569519A/ja active Granted
- 1979-09-29 JP JP12632279A patent/JPS5569598A/ja active Granted
- 1979-09-29 JP JP54126323A patent/JPS5822160B2/ja not_active Expired
-
1984
- 1984-01-05 HK HK4/84A patent/HK484A/xx unknown
- 1984-10-31 JP JP23002584A patent/JPS6127997A/ja active Granted
-
1985
- 1985-12-30 MY MY81/85A patent/MY8500081A/xx unknown
-
1986
- 1986-03-07 SE SE8601074A patent/SE469131B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2726712C2 (de) | ||
| DE2945010C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von durch Schutzgruppen N-acylierten Aminoglycosiden | |
| DE2350169B2 (de) | 11.12.72 Japan 123482-72 23.01.73 Japan 9146-73 1-N- [(S)-2-Hydroxy-4-amino-butyryl] -neamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel | |
| EP0032591B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von gereinigten Aminoglycosid-Antibiotika | |
| DE2432644A1 (de) | Derivate von desoxystreptamin enthaltenden aminoglykosid-antibiotikumderivaten und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2855148A1 (de) | 3-de-0-methyl-2'-n-acyl- und -alkylfortimicine a und b | |
| DE2427096A1 (de) | 2-deoxystreptamin-aminoglycoside und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE69322750T2 (de) | Dibekacin und Arbekacin Derivate wirksam gegen resistente Bakterien, und ihre Herstellung | |
| DE2350203B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-N- [(S) -2-Hydroxy-4-amino- butyryl] -neamin, -3', 4'-didesoxyneamin,-ribostamycin oder -3',4' -didesoxyribostamycin | |
| CH621558A5 (en) | Process for the preparation of kanamycin derivatives with antibacterial activity | |
| DE2515630C2 (de) | 4-0-(6-Amino-6-desoxy-alpha-D-glucopyranosyl)-5-0[3-0(2,6-diamino-2,6-didesoxy-ß-L-idophyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl]-2-desoxy-streptamin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| DE2724597A1 (de) | Verfahren zur herstellung von kanamycin c und dessen desoxyderivaten, die so hergestellten derivate und mittel, die diese derivate enthalten | |
| DE2533985C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxyneamin, kanamycin B, ribostamycin, -6'-N-methylkanamycin B und paromamin | |
| DE2612287A1 (de) | Aminoglykosid-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen | |
| DE2618009A1 (de) | 1-n-(alpha-hydroxy-omega-aminoacyl)-derivate des 3'-deoxykanamycins a und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2756057C2 (de) | ||
| DE2825289A1 (de) | 1-n-(omega-aminoalkansulfonyl)-derivate von aminoglycosidischen antibiotika und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE3112124A1 (de) | Neue derivate der istamycin a und b und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE3227178C2 (de) | 2'-Modifizierte Kanamycine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
| DE2855066A1 (de) | 2'-n-acyl- und -alkyl-6'-n-alkyl- und -6',6'-di-n-alkyl-derivate von fortimicin a und b | |
| DE2436694A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-n(s)-alpha-hydroxy-omega-aminoacyl)-derivaten von 3',4'-dideoxyneamin oder 3', 4'-dideoxyribostamycin | |
| DE69124700T2 (de) | 4-0-(aminoglycosyl)-oder 4,6-di-0-(aminoglycosyl)-2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptaminderivat und seine herstellung | |
| DE2512587C3 (de) | 1 -N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-6' -N-alkylkanamycine A, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2747946A1 (de) | Derivate von 4,6-di-o-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitolen | |
| DE2742950C2 (de) | 4-N-Alkyl-Fortimicin B-Derivate, deren Salze und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: TECHNOBIOTIC LTD. |
|
| PL | Patent ceased |